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Spiegazione della medicina funzionale
Categorie: Medicina funzionale

Perché la tiroide è così incline alle malattie autoimmuni?

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Tiroide e malattie autoimmuni:

Parole Chiave:

  • Malattia tiroidea autoimmune
  • fumo
  • I fattori ambientali
  • Fattori endogeni
  • Ipotesi di acceleratore
  • Assunzione di selenio
  • Assunzione di iodio

Astratto

La ghiandola tiroidea svolge un ruolo importante nel corpo umano; produce gli ormoni necessari per adeguati livelli di energia e una vita attiva. Questi ormoni hanno un impatto critico sullo sviluppo iniziale del cervello e sulla crescita somatica. Allo stesso tempo, la tiroide è molto vulnerabile alle malattie autoimmuni della tiroide (AITD). Si presentano a causa dell'interazione complessa di fattori genetici, ambientali ed endogeni e la combinazione specifica è necessaria per iniziare l'autoimmunità tiroidea. Quando la cellula tiroidea diventa l'obiettivo dell'autoimmunità, interagisce con il sistema immunitario e sembra influenzare la progressione della malattia. Può produrre diversi fattori di crescita, molecole di adesione e una vasta gamma di citochine. Fattori ambientali preventivi, tra cui un'elevata assunzione di iodio, carenza di selenio e inquinanti come il fumo di tabacco, così come le malattie infettive e alcuni farmaci, sono stati implicati nello sviluppo di AITD in individui geneticamente predisposti. La suscettibilità della tiroide agli AITD può derivare dalla complessità della sintesi ormonale, dalle peculiari esigenze dell'oligestione e dalle capacità specifiche del sistema di difesa della cellula tiroidea. Una migliore comprensione di questa interazione potrebbe dare nuovo percorsi di trattamento, alcuni dei quali potrebbero essere semplici come identificare la necessità di evitare il fumo o controllare l'assunzione di alcuni nutrienti.

Introduzione

La ghiandola tiroidea è importante nel corpo umano a causa della sua capacità di produrre ormoni necessari per livelli di energia adeguati e una vita attiva. Queste molecole hanno effetti pleiotropici, giocano ruoli critici nello sviluppo precoce del cervello, nella crescita somatica, nella maturazione ossea e nella sintesi dell'mRNA di più di proteine ​​100 che regolano costantemente ogni funzione del corpo.

Allo stesso tempo, la tiroide è altamente vulnerabile alle malattie autoimmuni. L'incidenza della tiroidite autoimmune cronica (CAT) e della malattia di Graves (GD) è aumentata drammaticamente negli ultimi decenni, colpendo fino al 5% della popolazione generale. Nei bambini, CAT è la causa più comune di ipotiroidismo acquisito in aree di gozzo non endemico.

Gli studi iniziali sull'associazione tra nutrizione precoce fetale e patogenesi delle malattie autoimmuni della tiroide (AITD) hanno dato luogo a dati controversi. In studi gemelli, Phillips et al. [1] ha scoperto che tra i gemelli monozigoti il ​​gemello più piccolo aveva livelli più alti di anticorpi della tiroide perossidasi (TPO). Tuttavia, questi dati non erano confermato in un altro studio gemello in cui è stata analizzata una coorte più ampia [2]. L '"ipotesi dell'acceleratore" e l'influenza della rapida crescita infantile dovuta a cibi densi di energia e squilibri di adipochina non sono stati studiati negli AITD dell'infanzia. Sia nel tipo 1 che nel tipo 2, l'ipotesi dell'acceleratore propone un'influenza critica dell'obesità come fattore esogeno che contribuisce alla malattia; anche in una popolazione di bambini con diabete tipo 1, il più grasso presentato con la malattia il più presto (evidenza di vera accelerazione) [3]. Per quanto riguarda gli AITD, altri acceleratori oltre all'obesità includono il basso tenore di selenio (Se) e un'elevata assunzione di iodio. I bambini obesi sono iperleptinemici e la leptina, con le sue numerose funzioni inclusa la promozione delle risposte immunitarie cellulo-mediate, è un buon candidato per contribuire alla patogenesi delle malattie autoimmuni. È stato riscontrato che i bambini obesi hanno un aumento delle cellule T helper interferone (IFN) -secreting e alterata struttura tiroidea e stato ormonale [4-8].

L'autoimmunità è generalmente considerata solo una causa di malattia; tuttavia, i repertori di cellule T umane comprendono naturalmente linfociti autoimmuni. Le cellule T autoimmuni possono aiutare a guarire i tessuti danneggiati, indicando che l'autoimmunità naturale può anche contribuire alla salute e favorire l'auto-manutenzione [9]. Il sistema immunitario prende le sue decisioni e agisce integrando più signali in un dialogo continuo con i tessuti. È probabile che il tessuto stesso fornisca segnali che attivano il tipo di infiammazione necessario per l'auto-manutenzione dei tessuti e la riparazione [9, 10].

I disturbi autoimmuni derivano da una complessa interazione di fattori genetici, ambientali ed endogeni (figura 1), e una combinazione di questi fattori è necessaria per iniziare l'autoimmunità tiroidea [11, 12]. I recenti progressi negli studi su tutto il genoma hanno reso possibile identificare efficacemente geni associati a malattie complesse. Utilizzando sia l'approccio del gene candidato che gli studi di linkaggio dell'intero genoma, sono stati identificati e confermati i geni di suscettibilità 6 AITD; il primo gruppo comprende i prodotti genici immunomodulatori HLA-DR, CD40, il fattore associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) e la tirosina fosfatasi 22 (PTPN22), e il secondo gruppo comprende i prodotti genici tiroidei specifici tireoglobulina (Tg) e recettore dell'ormone stimolante la tiroide (TSHR). I fattori genetici predominano, calcolando approssimativamente il 80% della probabilità di sviluppare AITD, mentre almeno il 20% è dovuto a fattori ambientali (figura 1). Negli ultimi anni sono state pubblicate numerose recensioni eccellenti sul background genetico degli AITD [13, 14].

Una maggiore frequenza di AITD è riportata nella sindrome di Turner (TS) e in altri disordini cromosomici non condilitativi come le sindromi Down e Klinefelter. La teoria secondo cui l'autoimmunità materna può portare alla sopravvivenza preferenziale di un feto con aneuploidia cromosomica è attraente ma rimane non provata [15]. La più frequente malattia autoimmune in TS sembra essere CAT, con un'incidenza di autoanticorpi tiroidei di 30- 50% rilevata. L'ipotiroidismo di origine autoimmune è così comune in TS che quasi tutte le altre donne TS svilupperanno probabilmente l'ipotiroidismo, e aumenta con l'età [16, 17].

Sappiamo di più sui dettagli minori degli AITD, ma la domanda principale rimane senza risposta: perché la tiroide è così incline alle malattie autoimmuni? Questa revisione cerca di enfatizzare il ruolo delle cellule tiroidee di per se negli AITD e di focalizzare l'attenzione su fattori esogeni prevenibili.

Specificità delle cellule tiroidee

La cellula tiroidea produce una varietà di fattori immunologicamente attivi (tabella 1) e ha requisiti nutrizionali complessi per la sintesi e la funzione ormonale (tabella 2), che influenzano entrambi la suscettibilità agli AITD. Quindi, la cellula tiroidea non è solo la vittima innocente di un sistema immunitario incontrollato e disordinato. È sempre più evidente che le cellule bersaglio interagiscono con il sistema immunitario, spesso in modi che sembrano difensivi e protettivi, eppure possono andare in tilt e esacerbare l'autoimmunità in particolari circostanze [11].

Nella maggior parte delle malattie autoimmuni umane, gli eventi che provocano l'autoimmunità rimangono elusivi. Ancora più importante, non è chiaro se l'autoimmunità derivi principalmente da un difetto immunitario, sia secondaria alle alterazioni dell'organo bersaglio, o entrambe. La tiroide mostra un aumento dell'assorbimento di iodio e dell'ossidazione prima dell'infiltrazione linfocitica concomitante con la diminuzione della proliferazione delle cellule epiteliali della tiroide in vitro. La modifica della funzione tiroidea influenza lo sviluppo dell'autoimmunità tiroidea [18]. La cellula tiroidea, a differenza di altre cellule epiteliali nel sistema endocrino, è unica perché rilascia prodotti ormonali sulla sua superficie basale invece della sua superficie apicale, consentendo così il traffico di preziosi iodio due volte attraverso la cellula.

Le cellule tiroidee sono in grado di produrre diversi fattori (tabella 1), tra cui IGF I, IGF II e EGF, che possono stimolare l'angiogenesi. L'emivita di queste molecole è breve e inducono solo effetti locali (non sistemici). Le cellule follicolari tiroidee stimolate secernono diversi fattori di crescita [19]. L'espressione della molecola di adesione intercellulare 1 (ICAM-1) e l'antigene-3 associato alla funzione dei linfociti (LFA-3) da parte delle cellule tiroidee è potenziata da IFN-, fattore di necrosi tumorale (TNF) e interleuchina (IL) -1. Le cellule tiroidee esprimono CD44, che agisce come recettore hominguronan, media la rotazione dei leucociti (il primo passo nella ricerca tissutale) e può (come ICAM-1) indurre l'attivazione dei linfociti in determinate circostanze. È noto che le cellule tiroidee producono molte citochine (specialmente dopo la stimolazione con IL-1), tra cui IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13 e IL-15 [11]. I linfociti attivati ​​possono produrre TSH, che potrebbe avere una varietà di implicazioni [20].

La tolleranza a basse dosi può essere facilmente infranta e la tiroide non è ben tollerata dal sistema immunitario. Gli antigeni automatici negli AITD, come in altre malattie autoimmuni endocrine, includono recettori di membrana specifici del tessuto, enzimi e ormoni secreti. Le risposte autoimmuni cellulari e anticorpali miste sono probabilmente patogene in una certa misura. Gli autoanticorpi anti-Tg circolanti si trovano anche in GD e CAT, così come gli autoanticorpi contro la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4). Il TSHR umano (h) è il principale bersaglio antigenico nell'ipertiroidismo autoimmune [21]. Sembra improbabile che l'autoanticorpo TPO abbia molta importanza patogenica poiché ha un accesso limitato al TPO in vivo a causa della sua posizione all'interno della cellula. Inoltre, gli autoanticorpi anti-TPO non inibiscono l'attività dell'enzima. Pertanto, il loro valore clinico è principalmente quello di documentare l'autoimmunità tiroidea. Tuttavia, il TPO può agire come un antigene nascosto poiché non è adiacente al sistema vascolare.

Nell'uomo, l'eccesso di ormone tiroideo determina l'attenuazione dell'attività delle cellule natural killer (NK), che in teoria potrebbe portare alla continuazione di una malattia autoimmune. Dopo il ritorno a uno stato eutiroideo e la conseguente normalizzazione dell'attività NK, si verificherà una reversione al controllo della reazione immunitaria anormale con perpetuazione di GD. Inoltre, un anti-idiotipo potrebbe funzionare come un agonista per l'antigene originale. Pertanto, un anticorpo di un anticorpo (anti-idiotipo) a TSH potrebbe legarsi al TSHR e stimolare la tiroide [22]. Un'ipotesi più probabile è che gli anticorpi anti-idiotipici vengano prodotti raramente a un livello rilevabile. Hodkinson et al. [23] ha recentemente trovato un'associazione positiva tra la concentrazione dell'ormone tiroideo e le cellule T NK-like negli anziani. Questa relazione non è stata studiata in pazienti giovani.

Presentazione dell'antigene da parte della cellula tiroidea

Bottazzo et al. [24] ha inizialmente suggerito che la presentazione dell'antigene da parte delle cellule tiroidee che esprimono HLA-DR può essere un aspetto critico della malattia autoimmune della tiroide. È diventato subito evidente che l'unico stimolo in grado di indurre l'espressione di MHC di classe II su cellule tiroidee era la citochina delle cellule T IFN-. Le cellule normali rispondono esattamente come le cellule tiroidee di AITD all'IFN-, e nei modelli animali di AITD l'espressione di classe II sulle cellule tiroidee è sempre seguita dalla comparsa di linfociti nella ghiandola. Oltre a indurre l'espressione MHC di classe II, l'IFN- aumenta l'espressione di MHC di classe I sulle cellule tiroidee, consentendo così il potenziale per il riconoscimento delle cellule tiroidee da parte di cellule citotossiche CD8 + T [11].

È possibile che la presentazione diretta dell'antigene da parte della cellula tiroidea stessa possa verificarsi in individui che ereditano cellule T reattive alla tiroide; tale circostanza aggirerebbe efficacemente il meccanismo classico di elaborazione dei macrofagi. La cellula tiroidea che esprime l'antigene HLA-DR può essere efficace quanto il macrofago nel presentare antigeni tiroidei specifici al sistema immunitario [25], ma la cellula tiroidea non è in grado di fornire i segnali costimolatori che le cellule presentanti l'antigene professionale (APC) fare [11]. Qualsiasi stimolo che causa un aumento dell'espressione DR sui tireociti, come l'IFN- prodotto dalle cellule T in risposta all'infezione, combinato con una maggiore stimolazione del TSH può consentire ai tireociti di funzionare come APC. Sebbene le cellule tiroidee possano svolgere questa funzione in modo insoddisfacente, sono numerose e localizzate in un'area, consentendo quindi una maggiore produzione dei già bassi livelli di anticorpi normalmente esistenti (12).

Fattori ambientali

Un certo numero di fattori ambientali sono stati implicati nello sviluppo di AITD in individui geneticamente predisposti, tra cui un'elevata assunzione di iodio, carenza di Se, sostanze inquinanti come fumo di tabacco, malattie infettive, alcuni farmaci e stress fisico ed emotivo [26-30]. Qui, ci concentriamo su questi trigger prevenibili. La suscettibilità individuale suggerisce che, oltre alla genetica, alcuni fattori endogeni sono anche importanti per lo sviluppo degli AITD, come i germogli di crescita nell'infanzia, la pubertà, la gravidanza, la menopausa, l'invecchiamento e il genere (figura 1, 2).

Iodio

Lo iodio alimentare svolge un ruolo importante nell'espressione degli AITD. Studi epidemiologici hanno suggerito che gli AITD sono più comuni nelle aree di sufficienza dello iodio rispetto alle aree di carenza di iodio e che aumenti generali degli AITD si verificano parallelamente all'aumento di iodio nella dieta. CAT è meno comune nei paesi con una bassa assunzione di iodio [27].

La tiroide richiede la giusta quantità di iodio. O troppo o troppo poco causa problemi. Troppo poco l'io porta in gioco tutti i meccanismi immunitari adattativi della tiroide, ma nonostante queste risposte possono ancora insorgere disturbi da carenza di iodio. Troppo iodio colpisce anche la tiroide. I meccanismi protettivi comprendono la diminuzione dell'intrappolamento dello ioduro da parte della tiroide e la diminuzione dell'organizzazione dello ioduro. Nella tiroidite sperimentale sono stati trovati diversi tipi di epitopi di Tg, compresi alcuni contenenti iodio e / o ormoni nonché alcuni epitopi conformazionali. L'aumento sperimentale della iodurazione della Tg rende la proteina più antigenica [28, 31]. In modo ottimale, l'assunzione di iodio di una popolazione dovrebbe essere mantenuta entro un intervallo relativamente stretto che previene i disturbi da iodio, ma non più elevati [29].

Il meccanismo d'azione dello iodio nel contribuire all'autoimmunità tiroidea non è chiaro. Lo iodio può stimolare i linfociti B per aumentare la produzione di immunoglobuline e quindi indurre AITD aumentando l'attività dei linfociti che sono stati innescati da antigeni tiroide-specifici [30]. Lo iodio può migliorare le capacità antigene-presentanti dei macrofagi, con conseguente aumento dell'attività dei macrofagi e aumento della stimolazione dei linfociti. Inoltre, un'elevata assunzione di iodio aumenta il contenuto di iodio della molecola Tg, che può aumentare la sua immunogenicità [31]. Infine, lo iodio può provocare cellule follicolari tiroidee a diventare APC e quindi potenziare gli AITD trasformando geneticamente predistirociti normali posti in tirociti presentanti l'antigene.

Tabella 2 mostra diversi minerali e oligoelementi essenziali per il normale metabolismo degli ormoni tiroidei. Il ruolo di questi elementi negli AITD dell'infanzia non è stato ben studiato.

Selenio

Il secondo fattore che è stato fortemente implicato nello sviluppo della tiroidite autoimmune è l'oligoelemento Se. Se è un costituente delle selenoproteine ​​(SeP), in cui è incorporato come selenocisteina. Le azioni pertinenti di Se e SeP includono effetti antiossidanti, funzionamento appropriato del sistema immunitario, effetti antivirali, influenza sulla fertilità e un effetto benefico sull'umore [32]. Si ritiene che la carenza di Se sia coinvolta nella patogenesi della tiroidite autoimmune allungando la durata e esacerbando la gravità della malattia; questi effetti possono verificarsi tramite una ridotta attività della perossidasi di glutatione SeP, che porta ad un aumento della produzione di perossido di idrogeno. Un'altra importante classe di SeP è la iodotironina selenodeiodonasi D1 e D2, che sono responsabili della produzione di T3 biologicamente attivo tramite 5 -deiodinazione nei tessuti extratiroidali [33, 34].

Le carenze combinate di Se e iodio portano a cretinismo mixedematoso. Un'adeguata nutrizione Se supporta la sintesi e il metabolismo dell'ormone tiroideo efficiente e protegge la ghiandola tiroide dai danni causati dall'eccessiva esposizione allo iodio. Nelle regioni con gravi carenze combinate di iodio e Se, è obbligatorio normalizzare la fornitura di Se prima dell'inizio dell'integrazione di iodio per prevenire l'ipotiroidismo [35].

Nella celiachia, l'incapacità di assorbire Se può modulare l'espressione genica di SeP e promuovere il danno della mucosa intestinale, e questa carenza potrebbe inoltre predisporre a complicazioni come AITD [34, 36].

Derumeaux et al. [37] ha scoperto un'associazione inversa tra lo stato di Se e il volume della tiroide e l'eco-struttura negli adulti francesi e ha concluso che Se può proteggere contro gli AITD. Duntas et al. [38] ha trovato effetti benefici nel trattamento di pazienti con tiroidite autoimmune con selenometionina per 6 mesi a causa della sua capacità di ridurre gli anticorpi anti-TPO. Nel gruppo trattato con LT4 in combinazione con Se, questi effetti erano molto evidenti nei primi mesi 3 e sono stati ulteriormente sostenuti dopo i mesi di trattamento con 6. Una sorprendente maggioranza dei pazienti ha riportato un miglioramento dell'umore e del benessere.

Inquinanti ambientali

Varie tossine e inquinanti ambientali sono stati implicati nell'induzione degli AITD.

I polifenili polialogenati sono composti comunemente usati con un'ampia varietà di applicazioni industriali. I bifenili polibromurati sono ritardanti di fiamma e i policlorobifenili (PCB) sono usati come lubrificanti, adesivi, inchiostri e plastificanti. Si sa che i PCB si accumulano in laghi e fiumi e successivamente nel tessuto adiposo di pesci e umani [27]. Questi composti potrebbero innescare gli AITD interferendo con il trasporto di ioduro e inducendo stress ossidativo. Vi sono prove che l'esposizione per PCB peri- parale riduce i livelli di ormone tiroideo nei cuccioli di ratto. Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini da aree altamente esposte al PCB, la concentrazione di PCB nei campioni di sangue è risultata correlata negativamente con i livelli di ormoni tiroidei circolanti [39, 40]. Le popolazioni con esposizione a lungo termine a PCB hanno una maggiore prevalenza di anticorpi anti-TPO, che è probabilmente correlata agli effetti immunomodulatori dei PCB. Gli inquinanti delle emissioni delle automobili e dell'industria pesante, nonché l'inquinamento da carbone e i fungicidi agricoli sono anche implicati nello sviluppo di AITD [26, 27].

Il fumo è associato ad un aumentato rischio di sviluppare GD e con un tasso di remissione ridotto dopo il trattamento con thionamide. Ancora più sorprendente è l'effetto del fumo sull'orbitopatia di Graves, che tende ad essere più grave nei fumatori [32, 41]. Il fumo potrebbe contribuire alla patogenesi della GD alterando la struttura del recettore della tireotropina, rendendolo più immunogenico e portando alla produzione di anticorpi stimolanti il ​​recettore della tireotropina che reagiscono fortemente con il tessuto retroorbitale [41]. Il fumo induce l'attivazione policlonale delle cellule B e T e aumenta la presentazione degli antigeni da parte delle cellule danneggiate. L'ipossia può avere un ruolo nell'orbitopatia di Graves perché i fibroblasti retrobulbari mostrano un significativo aumento della proliferazione e della produzione di glicosaminoglicano quando coltivati ​​in condizioni ipossiche [42, 43]. Gli effetti del fumo dei genitori sulla funzione tiroidea nei feti o nei bambini 1 di anni [44] forniscono ulteriori informazioni sull'interrelazione tra il fumo e la disfunzione tiroidea. L'ultimo studio ha rilevato che i bambini le cui madri e padri fumavano avevano concentrazioni sieriche di toma e tiocianato più alte di quelle dei bambini i cui genitori non fumavano. Il quadro clinico osservato negli adolescenti esposti al fumo passivo potrebbe essere dovuto alla stimolazione diretta dell'attività nervosa simpatica da parte della nicotina in aggiunta all'aumento indotto dal fumo nella secrezione dell'ormone tiroideo [45].

L'associazione di fumare con CAT è meno ben definita. Sebbene sia stata riportata una relazione con ipotiroidismo autoimmune o tiroidite postpartum, questa scoperta non è stata supportata dalla meta-analisi dei documenti pubblicati [32, 45].

infezioni

In alcuni individui, l'autoimmunità è il prezzo che deve essere pagato per l'eradicazione di un agente infettivo. Le infezioni sono state implicate nella patogenesi di diverse malattie autoimmuni, endocrine e non endocrine. Infezioni virali o batteriche potrebbero rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di AITD. I virus sono stati a lungo sospettati di agenti eziologici in molte malattie autoimmuni, tra cui AITD; inoltre, una causa virale di AITD, che ha infettato la tiroide o le cellule immunitarie, è stata dimostrata in un modello aviario. Sebbene i virus possano essere probabilmente agenti eziologici negli AITD umani, questa possibilità rimane non dimostrata [25, 27, 30].

È stata osservata un'aumentata frequenza di anticorpi del virus dell'influenza B in un gruppo di pazienti con tireotossicosi. Inoltre, particelle tiroidei sono state trovate nelle tiroidi dei polli con tiroidite autoimmune, con particelle simili rilevate nelle tiroidi degli umani. L'evidenza sierologica delle precedenti malattie da stafilococco e streptococco è stata descritta in alcuni pazienti con AITD [27].

Alcune delle prove più evidenti che collegano gli agenti infettivi all'induzione degli AITD è stata l'associazione dell'infezione da Yersinia enterocolitica con malattia della tiroide. Questo coccobacillo gram-negativo causa comunemente diarrea e una varietà di anomalie che suggeriscono malattie autoimmuni, tra cui artralgie, artrite, eritema nodoso, cardite, glomerulonefrite e irite. Weiss et al. [46] ha dimostrato che Y. enterocolitica aveva un sito di legame saturabile, specifico per l'ormone, per il TSH dei mammiferi che assomigliava al recettore del TSH nella tiroide umana.

Una risposta immunitaria contro un antigene virale che condivide l'omologia con il TSHR può essere l'evento induttivo che alla fine porta all'autoimmunità dei TSHR [21]. È stata trovata un'associazione significativa tra epatite C e AITDs. È stato dimostrato che i titoli anticorpali anti-TPO aumentano alla fine del trattamento con IFN- in pazienti con virus dell'epatite C, e questi pazienti erano più suscettibili agli AITD rispetto ai pazienti affetti da epatite B. Questi pazienti devono essere sottoposti a screening per la tiroidite autoimmune prima e dopo il trattamento con IFN [47, 48].

L'infezione potrebbe indurre una risposta autoimmune da parte di vari meccanismi, come il mimetismo molecolare, poliattivazione di cellule T clonali da superantigeni microbici e aumento dell'espressione tiroidea di antigeni leucocitari umani [49]. L'infiammazione indotta da infezioni virali o da sostanze inquinanti può modificare le vie di segnalazione cellulare e influenzare l'attività delle cellule T e i profili di secrezione delle citochine [26].

farmaci

Diversi farmaci sono stati implicati nella patogenesi degli AITD. L'amiodarone è un farmaco contenente iodio con diversi effetti sulla funzione tiroidea. I titoli sierici degli anticorpi anti-TPO sono elevati in circa la metà dei pazienti che sviluppano l'ipotiroidismo indotto da amiodarone. È stato anche dimostrato che l'amiodarone influisce sulla funzione delle cellule T [27]. Gli anticorpi tiroidei sono scomparsi dalla circolazione 6 mesi dopo la sospensione di amiodarone [32].

Il litio, un gozzo proteico psicofarmaco e ben noto, ha dimostrato di inibire il rilascio di ormoni tiroidei. Gli anticorpi antitiroide si riscontrano più frequentemente in pazienti psichiatrici sottoposti a terapia con litio che in pazienti psichiatrici analoghi trattati con altri farmaci. L'aumento indotto dal litio delle concentrazioni sieriche di TSH potrebbe migliorare l'espressione autoantigena sulla superficie dei tireociti, esacerbando in tal modo le risposte autoimmuni [32, 50].

Altri agenti coinvolti nell'autoimmunità tiroidea sono IL-2 (fenomeni autoimmuni tiroidei con o senza ipotiroidismo), IFN- (disfunzione tiroidea, ipotiroidismo e presenza di autoanticorpi tiroidei), terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART, possibile insorgenza di fenomeni autoimmuni tiroidei e disfunzione ) e Campath-1H, un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come target l'antigene CD52 su linfociti e monociti usato dopo il trapianto (occorrenza di GD) [32].

Stress

Sebbene numerose segnalazioni aneddotiche abbiano associato l'insorgenza di AITD, e in particolare di GD, con eventi stressanti, è stato difficile ottenere prove obiettive. Sia lo stress psicologico, come il lutto, sia lo stress fisico, come un trauma o una malattia grave, sono stati implicati [27].

I meccanismi immunitari neuroendocrini responsabili degli effetti putativi dello stress all'inizio e del decorso della GD sono scarsamente definiti, ma potrebbero includere l'attivazione dell'asse HPA (sebbene ciò dovrebbe causare immunosoppressione) e il passaggio da una risposta immunitaria Th1 (mediata dalle cellule) a una risposta immunitaria Th2 (umorale) [32, 51].

Inoltre, le heat shock protein (HSP), che sono ben note proteine ​​dello stress, potrebbero condividere epitopi con il TSHR. Heufelder et al. [52] ha scoperto che alti livelli di espressione di HSP-72 negli AITD possono riflettere uno stato di stress cellulare cronico, ma questo risultato potrebbe anche indicare una funzione immunomodulatoria di HSP-72 negli AITD. Le HSP sono proteine ​​ubiquitarie e altamente conservate che vengono espresse in risposta a un'ampia varietà di insulti fisiologici e ambientali. Permettono alle cellule di sopravvivere in condizioni altrimenti letali. Le HSP sono state postulate come antigeni critici sia nelle malattie autoimmuni sia nei modelli sperimentali di autoimmunità [53, 54].

Migliorare lo stress con l'uso prolungato di bromazepam ha dimostrato di aumentare il tasso di remissione dell'iper-tiroidismo dopo un decorso di thionamide [55]. La relazione tra stress e CAT è meno evidente. I pazienti di Graves potrebbero essere stressati a causa dell'ipertiroidismo e non dell'ipertiroide a causa dello stress, mentre i pazienti affetti da CAT non sono stressati perché sono eutiroide o ipotiroide [32]. Qualunque sia il meccanismo d'azione, lo stress può causare scompenso in un individuo geneticamente predisposto e portare all'induzione o esacerbazione di un AITD.

Gravidanza e dopo il parto

Gli AIT tendono ad essere più frequenti nelle donne. La ragione di questa differenza legata al genere non è chiara e non è spiegata dal cromosoma X aggiuntivo nelle femmine [42]. La possibilità che i geni responsabili delle risposte immunitarie si trovino sul cromosoma X è stata considerata ma non confermata. Gli steroidi sessuali possono modificare le risposte immunitarie agendo direttamente sulle cellule immunitarie. Gli estrogeni sono noti stimolatori della secrezione di TSH, che potrebbe migliorare l'espressione di HLA-DR. La parità di per sé non sembra avere un ruolo significativo [32, 56].

L'accumulo di cellule fetali nella ghiandola tiroidea materna durante la gravidanza (tiroidite indolore post-partum) può indurre la tiroidite autoimmune [57]. La gravidanza è accompagnata da una soppressione del sistema immunitario con uno spostamento dell'equilibrio Th1 / Th2 verso l'immunità Th2, un processo finalizzato alla protezione del feto. Un possibile collegamento tra la gravidanza e la comparsa post-partum di AITD potrebbe essere rappresentato dal microchimerismo fetale. Le cellule fetali passano nella circolazione materna e possono persistere nel sangue materno. Il microchimerismo di presunta origine fetale è stato dimostrato in campioni di tessuto tiroideo di donne con precedenti gravidanze, in particolare in quelli con AITD. La persistenza di attivato Le cellule fetali intratiroidee possono influenzare l'autoimmunità tiroidea in donne geneticamente suscettibili modulando o addirittura dando inizio a risposte immunitarie materne in una reazione di trapianto contro l'ospite al termine della soppressione immunitaria correlata alla gravidanza. Tuttavia, non è possibile escludere che le cellule fetali intratiroidee siano solo innocenti e non partecipino a scatenare o esacerbare le risposte autoimmuni alla tiroide [32, 54, 58]. Le madri che hanno dato alla luce figli hanno cellule positive al cromosoma tiroideo Y più frequentemente se sono affette da CAT o GD rispetto a se hanno adenomi tiroidei [59].

La presenza di elevati anticorpi anti-TPO in circa 10% delle donne in gravidanza è associata ad un aumentato rischio di aborto spontaneo, disfunzione gestazionale della tiroide e tiroidite postpartum [48]. Il trasferimento materno-fetale di anticorpi TSHR con attività policlonale e un'emivita diversa può portare a una disfunzione transitoria della tiroide perinatale, opposta a quella materna [60].

Conclusione

Un corpo in rapida crescita di prove sull'interazione tra fattori genetici, ambientali ed endogeni ha ampliato la nostra conoscenza della complessa eziopatogenesi degli AITD. I disordini tiroidei autoimmuni sono esempi di malattie comuni in cui i fattori immunogenetici giocano un ruolo importante.

La stessa cellula tiroidea sembra svolgere un ruolo importante nella progressione della malattia interagendo con il sistema immunitario. La complessità della sintesi ormonale, i requisiti unici dell'oligestione e le capacità specifiche del sistema di difesa delle cellule tiroide probabilmente rendono la tiroide incline agli AITD. L'insulto iniziale alla ghiandola tiroidea umana che attiva l'insorgenza di AITD rimane sconosciuto e sembra essere fortemente individuale. Comprendere di più sull'interazione tra i geni e l'ambiente potrebbe produrre percorsi completamente nuovi, alcuni dei quali potrebbero essere semplici come identificare la necessità di evitare il fumo o controllare l'assunzione di particolari nutrienti. La prova di molti agenti causali è, tuttavia, scarsa, e sono sicuramente necessari ulteriori dati. Riteniamo che sia particolarmente importante attirare l'attenzione su questo problema nei pazienti pediatrici. Le lezioni apprese dalle domande enigmatiche sollevate negli studi dell'AITD potrebbero chiarire la patogenesi di altre malattie autoimmuni organo-specifiche.

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