Meccanismi strutturali e funzionali dei meccanocettori

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Siamo stati tutti educati da bambini che ci sono i sensi 5: vista, gusto, suono, odore e tatto. I quattro sensi iniziali utilizzano organi chiari e distinti, come gli occhi, le papille gustative, le orecchie e il naso, ma come fa il corpo a percepire il tocco esattamente? Il tatto è vissuto su tutto il corpo, sia all'interno che all'esterno. Non esiste un organo distinto responsabile del tocco sensibile. Piuttosto, ci sono piccoli recettori o terminazioni nervose attorno a tutto il corpo che percepiscono il contatto dove si verifica e invia segnali al cervello con informazioni sul tipo di tocco che si è verificato. Come un germoglio del gusto sulla lingua rileva il sapore, i meccanorecettori sono ghiandole all'interno della pelle e su altri organi che rilevano sensazioni tattili. Sono conosciuti come meccanorecettori perché sono progettati per rilevare sensazioni meccaniche o differenze di pressione.

Ruolo dei meccanocettori

Una persona comprende di aver provato una sensazione quando l'organo responsabile della scoperta di quel senso specifico invia un messaggio al cervello, che è l'organo principale che elabora e organizza tutte le informazioni. I messaggi vengono inviati da tutte le aree del corpo al cervello attraverso i fili indicati come neuroni. Ci sono migliaia di piccoli neuroni che si diramano verso tutte le aree del corpo umano, e sulle terminazioni di molti di questi neuroni sono i meccanorecettori. Per dimostrare cosa succede quando tocchi un oggetto, useremo un esempio.

Immagina una zanzara atterra sul tuo braccio. Il ceppo di questo insetto, così leggero, stimola i meccanocettori in quella particolare area del braccio. Quei meccanorecettori mandano un messaggio lungo il neurone a cui sono collegati. Il neurone si connette fino al cervello, che riceve il messaggio che qualcosa sta toccando il tuo corpo nella posizione esatta dello specifico meccanorecettore che ha inviato il messaggio. Il cervello agirà con questo consiglio. Forse dirà agli occhi di guardare la regione del braccio che ha rilevato la firma. E quando gli occhi dicono al cervello che c'è una zanzara sul braccio, il cervello potrebbe dire alla mano di spostarla rapidamente. Ecco come funzionano i meccanocettori. Lo scopo di questo articolo è dimostrare e discutere in dettaglio l'organizzazione funzionale e i determinanti molecolari dei meccanocettori.

Senso tattile: organizzazione funzionale e determinanti molecolari dei recettori meccanosensibili

Astratto

I meccanocettori cutanei sono localizzati nei vari strati della pelle dove rilevano un'ampia gamma di stimoli meccanici, tra cui pennello leggero, stiramento, vibrazione e pressione nociva. Questa varietà di stimoli è accompagnata da una vasta gamma di meccanorecettori specializzati che rispondono alla deformazione cutanea in un modo specifico e trasmettono questi stimoli a strutture cerebrali più elevate. Gli studi sui meccanocettori e sulle terminazioni nervose sensoriali geneticamente tracciabili stanno iniziando a scoprire i meccanismi della sensazione tattile. Il lavoro in questo campo ha fornito ai ricercatori una comprensione più approfondita dell'organizzazione del circuito alla base della percezione del tatto. Nuovi canali ionici sono emersi come candidati per le molecole di trasduzione e le proprietà delle correnti a controllo meccanico migliorano la nostra comprensione dei meccanismi di adattamento agli stimoli tattili. Questa recensione mette in evidenza i progressi compiuti nella caratterizzazione delle proprietà funzionali dei meccanocettori in cellule pelose e glabre e canali ionici che rilevano input meccanici e modellano l'adattamento meccanocettori.

parole chiave: meccanorecettore, canale meccanosensitivo, dolore, pelle, sistema somatosensoriale, tatto

Introduzione

Il tocco è la rilevazione di stimoli meccanici che colpiscono la pelle, inclusi stimoli meccanici innocui e nocivi. È un senso essenziale per la sopravvivenza e lo sviluppo di mammiferi e umani. Il contatto di oggetti solidi e fluidi con la pelle fornisce le informazioni necessarie al sistema nervoso centrale che consente l'esplorazione e il riconoscimento dell'ambiente e avvia la locomozione o il movimento pianificato della mano. Il tocco è anche molto importante per l'apprendistato, i contatti sociali e la sessualità. Il senso del tatto è il senso meno vulnerabile, sebbene possa essere distorto (iperestesia, ipoestesia) in molte condizioni patologiche.1-3

Le risposte al tocco implicano una codifica molto precisa delle informazioni meccaniche. I meccanocettori cutanei sono localizzati nei vari strati della pelle dove rilevano un'ampia gamma di stimoli meccanici, tra cui pennello leggero, stiramento, vibrazione, deflessione dei capelli e pressione nociva. Questa varietà di stimoli è accompagnata da una vasta gamma di meccanorecettori specializzati che rispondono alla deformazione cutanea in un modo specifico e trasmettono questi stimoli a strutture cerebrali più elevate. I neuroni somatosensoriali della pelle si dividono in due gruppi: meccanorecettori a bassa soglia (LTMR) che reagiscono alla pressione benigna e ai meccanocettori ad alta soglia (HTMR) che rispondono alla stimolazione meccanica dannosa. I corpi cellulari LTMR e HTMR risiedono nei gangli delle radici dorsali (DRG) e nei gangli sensoriali craniali (gangli trigeminali). Le fibre nervose associate a LTMR e HTMR sono classificate come fibre Aβ-, Aδ- o C in base alle loro velocità di conduzione del potenziale d'azione. Le fibre C sono non mielinizzate e hanno la velocità di conduzione più lenta (~ 2 m / s), mentre le fibre Aδ e Aβ sono mielinizzate in modo leggero e pesante, presentando velocità di conduzione intermedie (~ 12 m / s) e rapide (~ 20 m / s), rispettivamente. Le LTMR sono anche classificate come risposte lentamente o adattanti rapidamente (SA e RA-LTMR) in base alla loro velocità di adattamento allo stimolo meccanico sostenuto. Sono inoltre distinti dagli organi terminali cutanei che innervano e dai loro stimoli preferiti.

La capacità dei meccanocettori di rilevare i segnali meccanici si basa sulla presenza di canali ionici a trasduttore di velocità che trasformano rapidamente le forze meccaniche in segnali elettrici e depolarizzano il campo ricettivo. Questa depolarizzazione locale, chiamata potenziale recettore, può generare potenziali d'azione che si propagano verso il sistema nervoso centrale. Tuttavia, le proprietà delle molecole che mediano la meccanotrasduzione e l'adattamento alle forze meccaniche rimangono poco chiare.

In questa recensione, forniamo una panoramica delle proprietà dei meccanici dei mammiferi in contatto innocuo e nocivo nella pelle pelosa e glabra. Consideriamo anche le recenti conoscenze sulle proprietà delle correnti a controllo meccanico nel tentativo di spiegare il meccanismo di adattamento dei meccanorecettori. Infine, esaminiamo i recenti progressi compiuti nell'identificazione dei canali ionici e delle proteine ​​associate responsabili della generazione di correnti meccanoide.

Tocco innocente

LTMR associati ai follicoli piliferi

I follicoli piliferi rappresentano i mini-organi che producono l'albero dei capelli che rilevano un tocco leggero. Le fibre associate ai follicoli piliferi rispondono al movimento dei capelli e alla loro direzione facendo scoppiare treni di potenziali d'azione all'inizio e alla rimozione dello stimolo. Stanno adattando rapidamente i recettori.

Gatto e coniglio Nel mantello di gatto e coniglio, i follicoli piliferi possono essere suddivisi in tre tipi di follicolo pilifero, i capelli Down, i capelli Guard e i Tylotrichs. I peli di Down (underhair, lana, vellus) 4 sono i peli più numerosi, i più corti e più fini del mantello. Sono ondulati, incolori ed emersi in gruppi di due o quattro peli da un orifizio comune nella pelle. I peli della Guardia (monotrichs, orecchi, tophair) 4 sono leggermente ricurvi, pigmentati o non pigmentati, ed escono singolarmente dalla bocca dei loro follicoli. I tylotrich sono i meno numerosi, i capelli più lunghi e più spessi. 5,6 Sono pigmentati o non pigmentati, a volte entrambi ed escono singolarmente da un follicolo circondato da un cappio di vasi sanguigni capillari. Le fibre sensoriali che alimentano un follicolo pilifero si trovano sotto la ghiandola sebacea e sono attribuite alle fibre Aβ o Aδ-LTMR.7

In stretta aderenza al fusto dei capelli, appena sotto il livello della ghiandola sebacea si trova l'anello delle terminazioni pilo-Ruffini lanceolate. Queste terminazioni nervose sensoriali sono posizionate in un percorso a spirale attorno al fusto del capello all'interno del tessuto connettivo che forma il follicolo pilifero. All'interno del follicolo pilifero ci sono anche terminazioni nervose libere, alcune delle quali formano meccanocettori. Frequentemente, i corpuscoli tattili (vedi pelle glabra) circondano la regione del collo del follicolo tylotrich.

Proprietà delle terminazioni nervose mielinizzate in gatto e coniglio pelle pelosa sono state esplorate intensamente nel periodo 1930-1970 (recensione in Hamann, 1995) .8 Sorprendentemente, Brown e Iggo, studiando unità 772 con mieliniche delle fibre nervose afferenti nei nervi safena da gatto e coniglio, sono classificati risposte in tre tipi di recettori corrispondenti ai movimenti di peli Giù (tipo D recettori), capelli Guard (tipo G recettori) e capelli Tylotrich (recettore tipo T) .9 Tutte le risposte fibre nervose afferenti sono state riunite nel recettore Rapidamente Adattato di tipo I (RA I) per opposizione al recettore Paciniano di nome RA II. I meccanocettori RA I rilevano la velocità dello stimolo meccanico e hanno un bordo tagliente. Non rilevano variazioni termiche. Burgess et al. ha anche descritto un recettore di campo che si adatta rapidamente e risponde in modo ottimale all'accarezzamento della pelle o al movimento di diversi peli, che è stato attribuito alla stimolazione delle terminazioni pilo-Ruffini. Nessuna risposta del follicolo pilifero è stata attribuita all'attività della fibra C.10

Topi. Nella dorsale pelle pelosa di topi, sono stati descritti tre principali tipi di follicoli piliferi. Zigzag (circa 72%), punteruolo / auchene (circa 23%) e la guardia o tylotrich (circa 5%) 11-14 Zigzag e punteruolo / i follicoli piliferi auchenne producono i fusti dei capelli più sottili e più corti e sono associati a una ghiandola sebacea. I peli di guardia o tylotrich sono i più lunghi tra i tipi di follicoli piliferi. Sono caratterizzati da un bulbo pilifero di grandi dimensioni associato a due ghiandole sebacee. I peli di guardia e pelo / auchene sono disposti in uno schema iterativo, regolarmente distanziato, mentre i peli a zigzag popolano densamente le aree della pelle che circondano i due tipi di follicolo pilifero più grandi [Fig. 1 (A1, A2 e A3)].

Immagine 1. Organizzazione e proiezioni di meccanocettori cutanei. Nella pelle pelosa, il pennello leggero e il tatto sono rilevati principalmente dall'innervazione intorno ai follicoli piliferi: awl / auchenne (A1), zigzag (A2) e guardia (A3). I peli del gufo / auchene sono triplicati innervati dalle terminazioni lanceolate C-LTMR (A4), Aδ-LTMR e Aβ che si adattano rapidamente-LTMR (A6). I follicoli piliferi a zigzag sono gli steli dei capelli più corti e sono innervati dalle terminazioni lanceolate C-LTMR (A4) e Aδ -LTMR (A5). I follicoli piliferi di guardia più lunghi sono innervati dalle terminazioni lanceolate longitudinali LTMR ad adattamento rapido (A6) e sono associati ad Aβ che si adatta lentamente-LTMR di terminali touch dome (A7). Le proiezioni centrali di tutti queste fibre terminano in lamine distinte, ma parzialmente sovrapposti del midollo spinale corno dorsale (C-LTMR in lamina II, Aδ-LTMR in lamina III e Ap-LTMR in lamina IV e V). Le proiezioni di LTMR che innervano i follicoli piliferi stessi o adiacenti sono allineate per formare una colonna stretta nel corno dorsale del midollo spinale (B1 in grigio). Solo nella pelle pelosa, una sottopopolazione di terminazione libera delle fibre C innerva l'epidermide e risponde al tocco piacevole (A8). Queste fibre C-touch non rispondono a un tocco nocivo e il loro percorso non è ancora noto (B2). Nella pelle glabra, il tocco innocuo è mediato da quattro tipi di LTMR. Il complesso neurite cellulare delle cellule di Merkel si trova nello strato basale dell'epidermide (C1). Questo meccanorecettore consiste in una disposizione tra molte cellule di Merkel e un terminale nervoso ingrandito da una singola fibra di Aβ. Le cellule di Merkel mostrano processi simili a dita che contattano i cheratinociti (C2). Il finale Ruffini è localizzato nel derma. Si tratta di sottili terminazioni sensoriali incapsulate a forma di sigaro collegate alla fibra Aβ (C3). Il corpuscolo di Meissner collegato alla terminazione del nervo Aβ si trova nelle papille dermiche. Questo meccanismo meccanico incapsulato è costituito da cellule di supporto impacchettate disposte come lamelle orizzontali circondate da tessuto connettivo (C4). Il corpuscolo paciniano è il più profondo meccanorecettore. Una singola terminazione nervosa non mielinica di tipo Aβ termina al centro di questo grande corpuscolo ovoide fatto di lamelle concentriche. Le proiezioni di queste fibre Aβ-LTMR nel midollo spinale sono divise in due rami. Il ramo centrale principale (B3) sale nel midollo spinale dorsale ipsilaterale formatura fascicoli cuneato o gracili (B5) su livello midollo dove i afferenti primari effettuano il primo sinapsi (B6). I neuroni secondari producono una decussazione sensoriale (B7) per formare un tratto sul lemnisco mediale che ascende attraverso il tronco cerebrale al mesencefalo, in particolare nel talamo. La branca secondaria di LTMR termina nel corno dorsale nella lamina II, IV, V e interferisce con la trasmissione del dolore (B4). Il contatto nocivo è rilevato dalla terminazione nervosa libera nell'epidermide di entrambi i peli (A9) e della pelle glabra (C7). Questi meccanorecettori sono la fine di Aδ-HTMR e C-HTMR in stretto contatto con i cheratinociti vicini (C6). Aδ-hTMR termina nella lamina I e V; Il C-HTMR termina nella lamina I e II (B8). A livello del corno dorsale del midollo spinale, gli HTMR primari afferenti formano sinapsi con neuroni secondari che attraversano la linea mediana e si arrampicano verso la struttura cerebrale superiore nel fascio anterolaterale (B9, B10). LTMR, meccanorecettore a bassa soglia; HTMR, mechanoreceptor ad alta soglia.

Recentemente, Ginty e collaboratori hanno utilizzato una combinazione di etichettatura della genetica molecolare e approcci retrograda tracing somatotopiche per visualizzare l'organizzazione di terminazioni degli assoni periferici e centrali dei LTMRs in mice.15 loro risultati supportano un modello in cui singole caratteristiche di un complesso stimolo tattili Estratto dai tre tipi di follicolo pilifero e trasmesso attraverso le attività di combinazioni uniche di fibre Aβ-, Aδ- e C- al corno dorsale.

Hanno dimostrato che l'etichettatura genetica dei neuroni di tirosina idrossilasi positiva (TH +) DRG caratterizza una popolazione di neuroni sensoriali nonpeptidergici di piccolo diametro e consente la visualizzazione delle terminazioni periferiche C-LTMR nella pelle. Sorprendentemente, i rami assonali dei singoli C-LTMR sono stati trovati per arborizzare e formare terminazioni lanceolate longitudinali che sono intimamente associate con lo zigzag (80% delle terminazioni) e awl / auchene (20% delle terminazioni), ma non i follicoli piliferi tylotrich [Fig. 1 (A4)]. Le terminazioni lanceolate longitudinali sono state a lungo pensate per appartenere esclusivamente agli Aβ-LTMR e quindi è stato inaspettato che le terminazioni di C-LTMR formassero terminazioni lanceolate longitudinali.15 Questi C-LTMR hanno un adattamento intermedio rispetto al lento e rapido adattamento mielinizzato meccanocettori [Fig. 2 (C1)].

Immagine 2. Recettori tattili nei mammiferi: i recettori tattili cutanei si differenziano in un tocco innocuo supportato da più recettori con bassa soglia meccanica (LTMR) nella pelle glabro e pelosa e il tatto nocivo supportato da un alto recettore di soglia meccanico (HTMR). Costituiscono le terminazioni nervose che terminano principalmente nell'epidermide. (A) Pelle glabra. A1: i corpuscoli di Meissner rilevano il movimento della pelle e lo scivolamento dell'oggetto nella mano. Sono importanti per la consegna di oggetti e destrezza. I recettori si adattano rapidamente allo stimolo, sono collegati alle fibre Aβ e scarsamente alle fibre C e hanno un ampio campo recettore. A2: i corpuscoli di Ruffini rilevano l'allungamento della pelle e sono importanti per rilevare la posizione delle dita e il passaggio dell'oggetto. Il recettore si adatta lentamente allo stimolo e mantiene l'attività purché sia ​​applicato lo stimolo. I recettori sono collegati alle fibre di Aβ e hanno un ampio campo ricettivo. A3: i corpuscoli paciniani sono più profondi nel derma e rilevano le vibrazioni. I recettori sono collegati alle fibre di Aβ; si adattano rapidamente allo stimolo e hanno il più grande campo recettivo. (B) Tutta la pelle. B1: i complessi di cellule di Merkel sono presenti sia nella pelle glabra che intorno ai capelli. Sono densamente espressi nella mano e sono importanti per la percezione della tessitura e la migliore discriminazione tra due punti. Sono responsabili della precisione delle dita. I recettori sono collegati alle fibre di Aβ; si adattano lentamente allo stimolo e hanno un breve campo recettivo. B2: HTMR a contatto nocivo con adattamento molto lento allo stimolo, cioè attivo fintanto che viene applicato lo stimolo nocicettivo. Sono formati dalla terminazione nervosa libera delle fibre Aδ e C associate ai cheratinociti. (C) pelle pelosa. C1: i follicoli piliferi sono associati ai diversi tipi di capelli. Nei topi I peli di guardia sono quelli più lunghi e scarsamente espressi, quelli di awl / auchenne sono di media grandezza e quelli a zigzag sono i peli più piccoli e quelli più densamente espressi. Sono collegati alle fibre Aβ ma anche alle fibre Aδ e C-LTMRs per capelli awl / auchenne e zizag. Rilevano il movimento dei capelli compreso il tocco piacevole durante la carezza. Si adattano rapidamente o con uno stimolo cinetico intermedio. C2: le terminazioni nervose C-touch corrispondono a un sottotipo di terminus di fibre C con finale libero caratterizzato da una bassa soglia meccanica. Si suppone che codifichino per la piacevole sensazione indotta dalla carezza. Si adattano moderatamente allo stimolo e hanno un breve campo recettivo. I canali ionici putativi meccanosensibili (MS) espressi nei diversi recettori tattili sono indicati di conseguenza ai dati preliminari e riassumono l'ipotesi presente in fase di valutazione.

Una seconda importante popolazione identificata riguarda le terminazioni Aδ-LTMR in Awl / Auchenne e follicoli a zigzag da confrontare con il follicolo pilifero Down ampiamente studiato in gatto e coniglio. Ginty e collaboratori hanno dimostrato che TrkB è espresso ad alti livelli in un sottogruppo di neuroni DRG di medio diametro. Le registrazioni intracellulari che utilizzano la preparazione del nervo cutaneo ex vivo delle fibre marcate hanno rivelato che presentano le proprietà fisiologiche delle fibre precedentemente studiate in gatto e coniglio: sensibilità meccanica squisita (soglia Von Frey <0.07 mN), risposta rapida adattativa agli stimoli suprathreshold, conduzione intermedia velocità (5.8 ± 0.9 m / s) e striature del soma non fluttuanti strette.15 Questi LTMR Aδ formano terminazioni lanceolate longitudinali associate a praticamente tutti i follicoli piliferi a zigzag e awl / auchene del tronco [Fig. 1 (A5)].

Infine, hanno dimostrato che le terminazioni periferiche di LTMR Aβ ad adattamento rapido formano terminazioni lanceolate longitudinali associate a follicoli piliferi guardiani (o tylotrich) e ariedi / auchene [Fig. 1 (A6)]. 15 Inoltre, i peli della Guardia sono anche associati a un complesso di cellule di Merkel che formano una cupola tattile collegata all'Aβ che si adatta lentamente all'LTMR [Fig. 1 (A7)].

In sintesi, praticamente tutti i follicoli piliferi a zigzag sono innervati dalle terminazioni lanceolate C-LTMR e Aδ-LTMR; i peli di awl / auchene sono triplicati da Aβ-LTMR e C-LTMR terminazioni lanceolate ad adattamento rapido-LTMR, Aδ-LTMR e C-LTMR; I follicoli piliferi della guardia sono innervati dalle terminazioni lanceolate longitudinali LTMR che si adattano rapidamente e interagiscono con l'Aβ che si adatta lentamente-LTMR delle terminazioni touch dome. Pertanto, ogni follicolo pilifero del topo riceve combinazioni uniche e invarianti di terminazioni LTMR corrispondenti a organi endoscopici meccanosensoriali neurofisiologicamente distinti. Considerando la disposizione iterativa di questi tre tipi di capelli, Ginty e collaboratori propongono che la pelle pelosa consista nella ripetizione iterativa dell'unità periferica contenente, (1) uno o due peli di guardia situati in posizione centrale (2) ~ 20 che circondano i peli awl / auchenne e (3 ) ~ 80 peli a zigzag intervallati [Fig. 2 (C1)].

Proiezione del midollo spinale. Le proiezioni centrali di Aβ-adaptive-LTMRs, Aδ-LTMRs e C-LTMRs terminano in lamine distinte, ma parzialmente sovrapposte (II, III, IV) del corno dorsale del midollo spinale. Inoltre, i terminali centrali degli LTMR che innervano follicoli piliferi uguali o adiacenti all'interno di un'unità LTMR periferica sono allineati per formare una colonna LTMR stretta nel corno dorsale del midollo spinale [Fig. 1 (B1)]. Pertanto, sembra probabile che un cuneo o una colonna di terminazioni afferenti sensoriali primarie organizzate somatotopicamente nel corno dorsale rappresenti l'allineamento delle proiezioni centrali di Aβ-, Aδ- e C-LTMR che innervano la stessa unità periferica e rilevano stimoli meccanici che agiscono sullo stesso piccolo gruppo di follicoli piliferi. Basandosi sul numero di guardie, peli di awl / auchene e zigzag del tronco e degli arti e dei numeri di ogni sottotipo LTMR, Ginty e collaboratori stimano che il corno dorsale del mouse contenga le colonne 2,000-4,000 LTMR, che corrisponde al numero approssimativo di periferiche Unità LTMR.15

Inoltre, gli assoni dei sottotipi LTMR sono strettamente associati l'uno all'altro, con proiezioni intrecciate e terminazioni lanceolate interdigitate che innervano lo stesso follicolo pilifero. Inoltre, poiché i tre tipi di follicolo pilifero presentano diverse forme, dimensioni e composizioni cellulari, è probabile che abbiano proprietà di regolazione deflessione o vibrazione distinte. Questi risultati sono coerenti con le classiche misurazioni neurofisiologiche nel gatto e nel coniglio che indicano che gli Aβ RA-LTMR e gli Aδ-LTMR possono essere attivati ​​differenzialmente mediante deflessione di tipi distinti di follicolo pilifero.16,17

In conclusione, il tatto nella pelle pelosa è la combinazione di: (1) i numeri relativi, le distribuzioni spaziali uniche e le proprietà morfologiche e deflesse distinte dei tre tipi di follicoli piliferi; (2) le combinazioni uniche di terminazioni del sottotipo LTMR associate a ciascuno dei tre tipi di follicolo pilifero; e (3) sensibilità distinte, velocità di conduzione, pattern del treno di picco e proprietà di adattamento delle quattro principali classi di LTMR associati al follicolo pilifero che consentono al sistema meccanosensoriale della pelle pelosa di estrarre e trasmettere al SNC le complesse combinazioni di qualità che definiscono un toccare.

LTMR Free-Nerve Endings

Generalmente, le terminazioni libere delle fibre C nella pelle sono HTMR, ma una sottopopolazione di fibre C non risponde al tatto nocivo. Questo sottogruppo di afferenti tattili a fibra C (CT) rappresenta un tipo distinto di unità meccanorecettive non mielinizzate a bassa soglia esistenti nella pelle pelosa ma non glabra di esseri umani e mammiferi [Fig. 1 (A8)]. Gli 18,19 CT sono generalmente associati alla percezione di una piacevole stimolazione tattile nel contatto corporeo.20,21

Gli afferenti CT rispondono alle forze di indentazione nel range 0.3-2.5 mN e sono quindi sensibili alla deformazione cutanea come molti degli afferenti Aβ.19 Le caratteristiche di adattamento delle afferenze CT sono quindi intermedie rispetto ai meccanorecettori mielinici ad adattamento lento e rapido. I campi recettivi delle afferenti CT umane hanno una forma approssimativamente rotonda o ovale. Il campo comprende da uno a nove piccoli punti reattivi distribuiti su un'area fino a 35 mm2.22 I recettori dell'omologo del topo sono organizzati secondo uno schema di macchie discontinue che coprono circa 50-60% dell'area nella pelle pelosa [Fig. 2 (C2)]. 23

L'evidenza di pazienti privi di afferenze tattili mielinizzate indica che la segnalazione nelle fibre CT attiva la corteccia insulare. Poiché questo sistema è povero nella codifica degli aspetti discriminanti del tatto, ma è adatto alla codifica del tocco lento e gentile, le fibre CT nella pelle pelosa possono far parte di un sistema per elaborare aspetti piacevoli e socialmente rilevanti del tatto. L'attivazione della fibra X24 CT può anche ha un ruolo nell'inibizione del dolore e recentemente è stato proposto che l'infiammazione o il trauma possano cambiare la sensazione trasmessa dalle LTMR in fibra C dal piacevole tocco al dolore. 25,26

Quale percorso CT-afferenti viaggia non è ancora noto [Fig. 1 (B2)], ma sono stati documentati input tattili a bassa soglia per le cellule di proiezione spinotalamiche, 27 ha prestato credibilità a segnalazioni di deficit sottili e controlaterali di rilevamento del contatto in pazienti umani a seguito della distruzione di questi percorsi dopo le procedure di cordotomia.28

LTMR in Glabrous Skin

Complessi neurite cellula di Merkel e cupola tattile. La Merkel (1875) è stata la prima a fornire una descrizione istologica dei cluster di cellule epidermiche con grandi nuclei lobulati, in contatto con presunte fibre nervose afferenti. Assunse che sottomettevano il senso del tatto chiamandoli Tastzellen (cellule tattili). Nell'uomo, i complessi neurolitici delle cellule di Merkel sono arricchiti in aree tattili della pelle, si trovano nello strato basale dell'epidermide nelle dita, nelle labbra e nei genitali. Esistono anche nella pelle pelosa a densità inferiore. Il complesso neurite cellulare della Merkel è costituito da una cellula di Merkel in stretta aderenza a un terminale nervoso ingrandito da una singola fibra mielinica di Ap (Fig. 1 (C1)] (recensione su Halata e collaboratori) .29 Sul lato epidermico la cellula di Merkel mostra processi simili a dita che si estendono tra cheratinociti vicini [Fig. 1 (C2)]. Le cellule di merkel sono cellule epidermiche derivate da cheratinociti.30,31 Il termine di "touch dome" è stato introdotto per denominare la grande concentrazione di complessi di cellule di Merkel nella pelle pelosa delle zampe anteriori del gatto. Una cupola tattile poteva avere fino a 150 cellule Merkel innervate da una singola fibra Aβ e negli esseri umani oltre alle fibre Aβ erano presenti anche fibre Aδ e C.32-34

La stimolazione dei complessi neurite-cellula Merkel si traduce in risposte di tipo I (SA I) ad adattamento lento, che hanno origine da campi recettivi puntuali con bordi netti. Non c'è scarico spontaneo. Questi complessi rispondono alla profondità della rientranza della pelle e hanno la più alta risoluzione spaziale (0.5 mm) dei meccanocettori cutanei. Trasmettono una precisa immagine spaziale degli stimoli tattili e si propongono di essere responsabili della discriminazione di forma e tessitura [Fig. 2 (B1)]. I topi privi di cellule Merkel non riescono a rilevare superfici ruvide con i piedi mentre lo fanno usando i loro baffi. 35

Se la cellula di Merkel, il neurone sensoriale o entrambi sono siti di meccanotrasduzione è ancora oggetto di dibattito. Nei ratti, la distruzione fototossica delle cellule di Merkel abolisce la risposta di SA I. 36 Nei topi con cellule Merkel geneticamente soppresse, la risposta SA I registrata nella preparazione ex vivo della pelle / nervo è completamente scomparsa, dimostrando che le cellule Merkel sono necessarie per la corretta codifica di Merkel risposte recettoriali.37 Tuttavia, la stimolazione meccanica di cellule di Merkel isolate in coltura mediante pressione motorizzata non genera correnti a gating meccanicamente.38,39 I cheratinociti possono svolgere un ruolo importante nel normale funzionamento del complesso neurite cellulare delle cellule di Merkel. I processi simili alle dita delle cellule di Merkel possono muoversi con la deformazione della pelle e il movimento delle cellule dell'epidermide, e questo potrebbe essere il primo passo della trasduzione meccanica. Chiaramente, le condizioni richieste per studiare la sensibilità alla meccano delle cellule Merkel devono ancora essere stabilite.

Finali Ruffini. Le terminazioni Ruffini sono sottili terminazioni sensoriali incapsulate a forma di sigaro collegate alle terminazioni nervose dell'Aβ. Le terminazioni Ruffini sono piccoli cilindri di tessuto connettivo disposti lungo fili di collagene dermico che vengono forniti da una a tre fibre nervose mielinizzate di 4-6 μm di diametro. Fino a tre cilindri di diverso orientamento nel derma possono fondersi per formare un recettore [Fig. 1 (C3)]. Strutturalmente, le terminazioni Ruffini sono simili agli organi tendinei del Golgi. Essi sono ampiamente espressi nel derma e sono stati identificati come i meccanocettori cutanei di tipo II (SA II) che si adattano lentamente. Sullo sfondo dell'attività nervosa spontanea, una scarica regolare che si adatta lentamente viene stimolata dalla stimolazione meccanica perpendicolare a bassa forza mantenuta o più efficacemente dall'allungamento cutaneo. La risposta SA II proviene da ampi campi recettivi con bordi oscuri. I recettori Ruffini contribuiscono alla percezione della direzione del movimento dell'oggetto attraverso il modello di stiramento cutaneo [Fig. 2 (A2)].

Nei topi, le risposte SA I e SA II possono essere separate elettrofisiologicamente nella preparazione della pelle nervosa ex-vivo. 40 Nandasena e collaboratori hanno segnalato l'immunolocalizzazione di acquaporina 1 (AQP1) nelle terminazioni Ruffini parodontali degli incisivi di ratto suggerendo che AQP1 è coinvolto in il mantenimento dell'equilibrio osmotico dentale necessario per la meccanotrasduzione.41 Anche le terminazioni parodontali Ruffini esprimevano il canale ionico meccanosensibile putativo ASIC3.42

Corpuscoli Meissner. I corpuscoli di Meissner sono localizzati nelle papille dermiche della pelle glabra, principalmente nelle palme delle mani e nelle piante dei piedi, ma anche nelle labbra, nella lingua, nel viso, nei capezzoli e nei genitali. Anatomicamente, consistono in una terminazione nervosa incapsulata, essendo la capsula fatta di cellule appiattite appiattite disposte come lamelle orizzontali incorporate nel tessuto connettivo. Esiste un singolo afferente Aβ di fibre nervose collegato per corpuscolo [Fig. 1 (C4)]. Qualsiasi deformazione fisica del corpuscolo innesca una scarica di potenziali d'azione che cessa rapidamente, cioè si adattano rapidamente ai recettori. Quando lo stimolo viene rimosso, il corpuscolo riacquista la sua forma e mentre lo fa produce un'altra scarica di potenziali d'azione. A causa della loro posizione superficiale nel derma, questi corpuscoli rispondono selettivamente al movimento della pelle, al rilevamento tattile dello slittamento e delle vibrazioni (20-40 Hz). Sono sensibili alla pelle dinamica, ad esempio tra la pelle e un oggetto che viene gestito [Fig. 2 (A1)].

Corpuscoli paciniani. I corpuscoli paciniani sono i meccanocettori più profondi della pelle e sono i meccanocettori cutanei incapsulati più sensibili del movimento della pelle. Questi grandi corpuscoli ovoidi (1 mm di lunghezza) fatti di lamelle concentriche di tessuto connettivo fibroso e fibroblasti rivestiti da cellule di Schwann modificate piatte sono espressi nel derma profondo.43 Al centro del corpuscolo, in una cavità piena di liquido chiamata bulbo interno , termina una singola terminazione nervosa non mielinica afferente all'Aβ [Fig. 1 (C5)]. Hanno un ampio campo recettivo sulla superficie della pelle con un centro particolarmente sensibile. Lo sviluppo e la funzione di diversi tipi di meccanorecettori che si adattano rapidamente sono interrotti nei topi mutanti c-Maf. In particolare, i corpuscoli paciniani sono gravemente atrofizzati. 44

I corpuscoli paciniani mostrano un adattamento molto rapido in risposta all'indentazione della pelle, la scarica nervosa II (RA II) che si adatta rapidamente e che è in grado di seguire l'alta frequenza di stimoli vibratori e consente la percezione di eventi lontani attraverso le vibrazioni trasmesse. 45 Corpus Paciano le afferenze rispondono a una indentazione sostenuta con attività transitoria all'inizio e alla compensazione dello stimolo. Sono anche chiamati rivelatori di accelerazione perché possono rilevare i cambiamenti nella forza dello stimolo e, se la velocità di cambiamento nello stimolo viene alterata (come accade nelle vibrazioni), la loro risposta diventa proporzionale a questo cambiamento. I corpuscoli paciniani rilevano i cambiamenti di pressione lorda e soprattutto le vibrazioni (150-300 Hz), che possono rilevare anche a pochi centimetri [Fig. 2 (A3)].

La risposta tonica è stata osservata nel corpuscolo pacino decapsulato.46 Inoltre, i corpuscoli Paciniani intatti rispondono con attività sostenuta durante stimoli indentazione costante, senza alterare le soglie meccaniche o la frequenza di risposta quando la segnalazione mediata da GABA è bloccata tra lamelle glia e una terminazione nervosa.47 Quindi, le componenti non neuronali del corpuscolo di Pacino possono avere due ruoli nel filtrare lo stimolo meccanico e nel modulare le proprietà di risposta del neurone sensoriale.

Proiezioni del midollo spinale. Le proiezioni degli Aβ-LTMR nel midollo spinale sono divise in due rami. Il ramo centrale principale sale nel midollo spinale nelle colonne dorsali omolaterali a livello cervicale [Fig. 1 (B3)]. I rami secondari terminano nel corno dorsale nelle lamine IV e interferiscono con la trasmissione del dolore, per esempio. Questo può attenuare il dolore come parte del controllo del cancello [Fig. 1 (B4)]. 48

A livello cervicale, gli assoni del ramo principale si separano in due tratti: il tratto mediano comprende il fascicolo gracile che trasmette informazioni dalla metà inferiore del corpo (gambe e tronco), e il tratto esterno comprende il fascicolo cuneato che trasmette informazioni dalla metà superiore del corpo (braccia e tronco) [Fig. 1 (B5)].

Gli afferenti tattili primari fanno la loro prima sinapsi con i neuroni del secondo ordine al midollo dove le fibre di ciascuna sinapsi del tratto in un nucleo con lo stesso nome: la sinapsi gracile del fasciculus axones nel nucleo gracile e la sinapsi degli axones cuneate nel nucleo cuneato [Fig. 1 (B6)]. I neuroni che ricevono la sinapsi forniscono le afferenze secondarie e attraversano la linea mediana immediatamente per formare un tratto sul lato controlaterale del tronco cerebrale - il lemnisco mediale - che sale attraverso il tronco cerebrale fino alla successiva stazione di trasmissione nel mesencefalo, nello specifico, nel talamo [Fig . 1 (B7)].

Specifiche molecolari di LTMR. Recentemente sono stati parzialmente chiariti i meccanismi molecolari che controllano la diversificazione iniziale delle LTMR. Bourane e collaboratori hanno dimostrato che le popolazioni neuronali che esprimono il recettore tirosin-chinasi Ret (Ret) e il suo co-recettore GFRα2 nei topi embrionali E11-13 DRG cointeressano selettivamente il fattore di trascrizione Mafa.49,50 Questi autori dimostrano che i neuroni Mafa / Ret / GFRα2 destinati a diventare tre specifici tipi di LTRM alla nascita: i neuroni SA1 che innervano i complessi delle cellule di Merkel, i neuroni che si adattano rapidamente innervando i corpuscoli di Meissner e le afferenze rapidamente adattanti (RA I) che formano terminazioni lanceolate intorno ai follicoli piliferi. Ginty e collaboratori riportano anche che i neuroni DRG che esprimono Early-Ret stanno rapidamente adattando i meccanocettori dai corpuscoli di Meissner, i corpuscoli paciniani e le terminazioni lanceolate intorno ai follicoli piliferi. 51 Innervano zone target discrete all'interno dei nuclei gracili e cuneati, rivelando un modello specifico di meccanismo di meccanosensoriale proiezioni assonali del neurone all'interno del tronco cerebrale.

Esplorazione dei meccanocettori della pelle umana. La tecnica della "microneurografia" descritta da Hagbarth e Vallbo in 1968 è stata applicata per studiare il comportamento di scarica delle singole terminazioni meccanosensitive umane che forniscono muscolo, articolazione e pelle (vedere per revisione Macefield, 2005) .52,53 La maggior parte degli studi di microneurografia della pelle umana ha caratterizzato la fisiologia delle afferenze tattili nella pelle glabra della mano. Le registrazioni di microelettrodi dai nervi mediani e ulnari in soggetti umani hanno rivelato le sensazioni tattili generate dalle quattro classi di LTMR: le afferenze di Meissner sono particolarmente sensibili al leggero accarezzamento attraverso la pelle, rispondendo alle forze di taglio locali e agli scivoli incipienti o evidenti all'interno del campo recettivo. Le afferenze paciniane sono squisitamente sensibili ai transitori meccanici. Gli afferenti rispondono vigorosamente al soffiare sul campo recettivo. Un corpuscolo paciniano che si trova in una cifra di solito risponde toccando il tavolo che sostiene il braccio. Le afferenze Merkel hanno tipicamente un'elevata sensibilità dinamica agli stimoli di indentazione applicati a un'area discreta e spesso rispondono con una scarica di scarica durante il rilascio. Sebbene le afferenze Ruffini rispondano alle forze applicate normalmente sulla pelle, una caratteristica unica delle afferenze SA II è la loro capacità di rispondere anche all'allungamento della pelle laterale. Infine, le unità di capelli nell'avambraccio hanno grandi campi ricettivi ovoidali o irregolari composti da più punti sensibili che corrispondono a singoli peli (ogni pelo afferente ~ peli 20).

Sensibilità meccanica dei cheratinociti

Qualsiasi stimolo meccanico sulla pelle deve essere trasmesso attraverso i cheratinociti che formano l'epidermide. Queste cellule ubiquitarie possono svolgere funzioni di segnalazione in aggiunta ai loro ruoli di supporto o protettivi. Per esempio, i cheratinociti secernono ATP, un'importante molecola di segnalazione sensoriale, in risposta a stimoli meccanici e osmotici.54,55 Il rilascio di ATP induce l'aumento del calcio intracellulare mediante la stimolazione autocrina dei recettori purinergici.55 Inoltre, vi è evidenza che l'ipotonicità attiva la Rho-chinasi via di segnalazione e la conseguente formazione di fibre da stress F-actina che suggeriscono che la deformazione meccanica dei cheratinociti possa interferire meccanicamente con le cellule vicine come le cellule di Merkel per il tocco innocuo e le terminazioni libere di C-C per un tocco nocivo [Fig. 1 (C6)]. 56,57

Touch Noxious

I meccanocettori ad alta soglia (HTMR) sono terminazioni nervose epidermiche con C e Aδ. Non sono associati a strutture specializzate e sono osservati in entrambe le pelli pelose [Fig. 1 (A9)] e pelle glabra [Fig. 1 (C7)]. Tuttavia, il termine di terminazione nervosa libera deve essere considerato con prudenza poiché le terminazioni nervose sono sempre in stretto contatto con i cheratinociti o con la cellula dei Langherani o con i melanociti. L'analisi ultrastrutturale delle terminazioni nervose rivela la presenza di un reticolo endoplasmatico ruvido, di mitocondri abbondanti e di vescicole a nucleo denso. Le membrane adiacenti delle cellule epidermiche sono ispessite e simili alla membrana post-sinaptica nei tessuti nervosi. Si noti che le interazioni tra le terminazioni nervose e le cellule epidermiche possono essere bidirezionali poiché le cellule epidermiche possono rilasciare mediatori come ATP, interleuchina (IL6, IL10) e bradichinina e le terminazioni nervose peptidergiche possono rilasciare peptidi come CGRP o sostanza P agenti sulle cellule epidermiche. Gli HTMR comprendono i mechano-nocicettori eccitati solo da stimoli meccanici nocivi e nocicettori polimodali che rispondono anche al calore nocivo e alla sostanza chimica esogena [Fig. 2 (B2)]. 58

Le fibre afferenti dell'HTMR terminano sui neuroni di proiezione nel corno dorsale del midollo spinale. Gli Aδ-HTMR contattano i neuroni del secondo ordine prevalentemente nella lamina I e V, mentre i C-HTMR terminano nella lamina II [Fig. 1 (B8)]. I neuroni nocicettivi del secondo ordine proiettano sul lato controlaterale del midollo spinale e salgono nella sostanza bianca, formando il sistema antero-laterale. Questi neuroni terminano principalmente nel talamo [Fig. 1 (B9 e B10)].

Mechano-Currents in Neuroni Somatosensoriali

I meccanismi di adattamento lento o rapido dei meccanocettori non sono ancora stati chiariti. Non è chiaro fino a che punto l'adattamento dei meccanorecettori sia fornito dall'ambiente cellulare della terminazione del nervo sensoriale, dalle proprietà intrinseche dei canali meccanicamente controllati e dalle proprietà dei canali ionici voltaggio-dipendenti assonali nei neuroni sensoriali (Fig. 2). Tuttavia, i recenti progressi nella caratterizzazione di correnti con gate meccanici hanno dimostrato che esistono diverse classi di canali meccanosensibili nei neuroni DRG e possono spiegare alcuni aspetti dell'adattamento dei meccanocettori.

La registrazione in vitro nei roditori ha dimostrato che il soma dei neuroni DRG è intrinsecamente meccanosensibile ed esprime correnti cationiche cationiche.59-64 Il gadolinio e il rosso del rutenio bloccano completamente le correnti meccanosensitive, mentre il calcio e il magnesio esterni, a concentrazioni fisiologiche, e l'amiloride e benzamil, causa blocco parziale.60,62,63 FM1-43 agisce come un bloccante permanente e l'iniezione di FM1-43 nella zampa posteriore dei topi diminuisce la sensibilità al dolore nel test di Randall-Selitto e aumenta la soglia di asportazione della zampa valutata con i peli di von Frey .65

In risposta alla stimolazione meccanica sostenuta, le correnti meccanosensibili diminuiscono con la chiusura. Sulla base delle costanti di tempo del decadimento corrente, sono stati distinti quattro tipi distinti di correnti meccanosensibili: correnti di adattamento rapido (~ 3-6 ms), correnti di adattamento intermedio (~ 15-30 ms), correnti di adattamento lentamente (~ 200-300 ms ) e correnti di adattamento ultrarapide (~ 1000 ms) .64 Tutte queste correnti sono presenti con incidenza variabile nei neuroni DRG di ratto che innervano la pelle glabra della zampa posteriore.64

La sensibilità meccanica delle correnti meccanosensibili può essere determinata applicando una serie di stimoli meccanici incrementali, consentendo un'analisi della corrente stimolo relativamente dettagliata. 66 La relazione stimolo-corrente è tipicamente sigmoidale e l'ampiezza massima della corrente è determinata dal numero di canali che sono simultaneamente aperti.64,67 È interessante notare che la corrente meccanosensibile ad adattamento rapido è stata indicata per visualizzare la bassa soglia meccanica e il punto medio di metà attivazione rispetto alla corrente meccanosensibile ad altissima lentezza.63,65

I neuroni sensoriali con fenotipi non nocicettivi esprimono preferenzialmente correnti meccanosensibili che si adattano rapidamente con una soglia meccanica inferiore.60,61,63,64,68 Viceversa, lentamente e ultra-lentamente si adattano le correnti meccanosensitive adattandosi a cellule putative non nocicettive.64,68 Questo suggerimento suggerito che queste correnti potrebbero contribuire alla diverse soglie meccaniche osservate in LTMR e HTMR in vivo. Sebbene questi esperimenti in vitro vadano presi con cautela, il supporto per la presenza nel soma dei neuroni DRG dei trasduttori meccanici a bassa e alta soglia è stato fornito anche dalla stimolazione a base di stiramento radiale di neuroni sensoriali di topo coltivati.69 Questo paradigma ha rivelato due principali popolazioni di neuroni sensibili allo stiramento, uno che risponde all'ampiezza dello stimolo basso e un altro che risponde selettivamente all'ampiezza dello stimolo elevato.

Questi risultati hanno implicazioni meccanicistiche importanti, ma speculative: la soglia meccanica dei neuroni sensoriali potrebbe avere poco a che fare con l'organizzazione cellulare del meccanorecettore ma potrebbe trovarsi nelle proprietà dei canali ionici meccanicamente controllati.

I meccanismi che stanno alla base della desensibilizzazione delle correnti di cationi meccanosensibili nei neuroni DRG di ratto sono stati recentemente svelati. 64,67 Deriva da due meccanismi concomitanti che influenzano le proprietà del canale: adattamento e inattivazione. L'adattamento è stato segnalato per la prima volta negli studi sulle cellule cigliate. Può essere descritto operativamente come una semplice traduzione della curva di attivazione del canale del trasduttore lungo l'asse di stimolo meccanico. 70-72 L'adattamento consente ai recettori sensoriali di mantenere la loro sensibilità a nuovi stimoli in presenza di uno stimolo esistente. Tuttavia, una sostanziale frazione di correnti meccanosensibili nei neuroni DRG non può essere riattivata dopo stimolazione meccanica condizionata, che indica l'inattivazione di alcuni canali del trasduttore. 64,67 Pertanto, sia l'inattivazione che l'adattamento agiscono in tandem per regolare le correnti meccanosensibili. Questi due meccanismi sono comuni a tutte le correnti meccanosensitive identificate nei neuroni DRG di ratto, suggerendo che i relativi elementi fisico-chimici determinano la cinetica di questi canali.64

In conclusione, determinare le proprietà delle correnti meccanosensibili endogene in vitro è cruciale nella ricerca di meccanismi di trasduzione a livello molecolare. La variabilità osservata nella soglia meccanica e la cinetica di adattamento delle diverse correnti gate-gate nei neuroni DRG suggeriscono che le proprietà intrinseche dei canali ionici possono spiegare, almeno in parte, la soglia meccanica e la cinetica di adattamento dei meccanocettori descritti nei decenni 1960- 80 usando preparazioni ex vivo.

Proteine ​​putensibili del meccanismo

Le correnti di ioni meccanosensibili nei neuroni somatosensoriali sono ben caratterizzate, al contrario, poco si sa sull'identità delle molecole che mediano la meccanotrasduzione nei mammiferi. Gli schermi genetici in Drosophila e C. elegans hanno identificato molecole candidate di meccanotrasduzione, tra cui le famiglie TRP e degenerina / epiteliale Na + canale (Deg / ENaC) .73 I recenti tentativi di chiarire le basi molecolari della meccanotrasduzione nei mammiferi si sono in gran parte focalizzati sugli omologhi di questi candidati . Inoltre, molti di questi candidati sono presenti nei meccanocettori cutanei e nei neuroni somatosensoriali (Fig. 2).

Canali ionici a rilevamento acido

Gli ASIC appartengono a un sottogruppo proton-gated della famiglia di canali Na + degenerino-epiteliali. 74 Tre membri della famiglia ASIC (ASIC1, ASIC2 e ASIC3) sono espressi in meccanocettori e nocicettori. Il ruolo dei canali ASIC è stato studiato in studi comportamentali utilizzando topi con delezione mirata dei geni del canale ASIC. La delezione di ASIC1 non altera la funzione dei meccanocettori cutanei ma aumenta la sensibilità meccanica delle afferenti che innervano l'intestino.75 ASIC2 topi knockout mostrano una diminuita sensibilità di LTMR cutanea ad adat- tamento rapido. 76 Tuttavia, studi successivi hanno segnalato una mancanza di effetti di knock out di ASIC2 su sia meccano-nocicezione viscerale che meccanosensazione cutanea.La rottura di 77 ASIC3 riduce la sensibilità mechano delle afferenze viscerali e riduce le risposte degli HTMR cutanei a stimoli nocivi.76

Il canale dei transitori

La superfamiglia TRP è suddivisa in sei sottofamiglie nei mammiferi.78 Quasi tutte le sottofamiglie TRP hanno membri legati alla meccanosensazione in una varietà di sistemi cellulari.79 Nei neuroni sensoriali dei mammiferi, tuttavia, i canali TRP sono meglio conosciuti per il rilevamento di informazioni termiche e la mediazione dell'infiammazione neurogena, e solo due canali TRP, TRPV4 e TRPA1, sono stati implicati nella reattività del tocco. Interrompere l'espressione di TRPV4 nei topi ha solo effetti modesti sulle soglie meccosensoriali acute, ma riduce fortemente la sensibilità a stimoli meccanici nocivi.80,81 TRPV4 è un determinante cruciale nel modellare la risposta dei neuroni nocicettivi allo stress osmotico e all'iperalgesia meccanica durante l'infiammazione.82,83 TRPA1 sembra avere un ruolo nell'iperalgesia meccanica. Topi con deficit di TRPA1 presentano ipersensibilità al dolore. TRPA1 contribuisce alla trasduzione di stimoli meccanici, freddi e chimici nei neuroni sensitivi nocicettori, ma sembra che non sia essenziale per la trasduzione delle cellule ciliate.84,85

Non vi è alcuna prova chiara che indichi che i canali TRP e i canali ASIC espressi nei mammiferi siano meccanicamente controllati. Nessuno di questi canali espressi eterologamente ricapitola la firma elettrica delle correnti meccanosensitive osservate nel loro ambiente nativo. Ciò non esclude la possibilità che i canali ASIC e TRP siano meccanotrasduttori, data l'incertezza se un canale di meccanotrasduzione possa funzionare al di fuori del suo contesto cellulare (vedere la sezione su SLP3).

Proteine ​​piezo

Piezo protiens è stato recentemente identificato come promettente candidato per proteine ​​di meccanosensing da Coste e collaboratori.86,87 I vertebrati hanno due membri Piezo, Piezo 1 e Piezo 2, precedentemente noti come FAM38A e FAM38B, che sono ben conservati negli eucarioti multi cellulari. Il Piezo 2 è abbondante nei DRG, mentre il Piezo 1 è appena rilevabile. Le correnti meccanosensibili piezoelettriche sono inibite da gadolinio, rosso rutenio e GsMTx4 (una tossina dalla tarantola Grammostola spatulata) .88 L'espressione di Piezo 1 o Piezo 2 in sistemi eterologhi produce correnti meccanosensibili, la cinetica di inattivazione della corrente di Piezo 2 è più veloce di Piezo 1. Analogamente alle correnti meccanosensibili endogene, le correnti piezoelettriche hanno potenziali di inversione attorno a 0 mV e non sono cationiche selettive, con Na +, K +, Ca2 + e Mg2 + tutte che permeano il canale sottostante. Allo stesso modo, le correnti piezo-dipendenti sono regolate dal potenziale di membrana, con un marcato rallentamento della cinetica corrente a potenziale depolarizzato.86

Le proteine ​​piezoelettriche sono indubbiamente proteine ​​di meccanosensing e condividono molte proprietà di correnti meccanosensibili che si adattano rapidamente nei neuroni sensoriali. Il trattamento dei neuroni DRG coltivati ​​con RNA interferente corto Piezo 2 ha ridotto la proporzione di neuroni con corrente rapidamente adattabile e diminuito la percentuale di neuroni meccanosensibili.86 I domini transmembrana si trovano in tutte le proteine ​​piezo ma non sono stati osservati evidenti motivi contenenti poro o tracce di canali ionici identificato. Tuttavia, la proteina Piezo 1 del mouse purificata e ricostituita in doppio strato lipidico asimmetrico e liposoma forma canali ionici sensibili al rosso del rutenio. 87 Un passo essenziale per convalidare la meccanotrasduzione attraverso i canali piezoelettrici è utilizzare approcci in vivo per determinare l'importanza funzionale nella segnalazione del tocco. Le informazioni sono state fornite in Drosophila dove la delezione del singolo membro Piezo ha ridotto la risposta meccanica a stimoli nocivi, senza influenzare il normale tocco. 89 Sebbene la loro struttura resti da determinare, questa nuova famiglia di proteine ​​meccanosensitive è un soggetto promettente per la ricerca futura, oltre il confine di sensazione tattile. Ad esempio, un recente studio su pazienti con anemia (xerocitosi ereditaria) mostra il ruolo di Piezo 1 nel mantenimento dell'omeostasi del volume degli eritrociti.90

Transmembrane Channel-Like (TMC)

Uno studio recente indica che due proteine, TMC1 e TMC2, sono necessarie per la meccanotrasduzione delle cellule dei capelli. 91 La sordità ereditaria dovuta alla mutazione del gene TMC1 è stata riportata in umani e topi. 92,93 La presenza di questi canali non era ancora stata dimostrata nel sistema somatosensoriale, ma sembra essere un buon modo per indagare.

Proteina simile alla Stomatina 3 (SLP3)

Oltre ai canali di trasduzione, è stato dimostrato che alcune proteine ​​accessorie collegate al canale hanno un ruolo nella sensibilità al tatto. SLP3 è espresso nei neuroni DRG dei mammiferi. Studi con topi mutanti privi di SLP3 hanno mostrato cambiamenti nelle correnti di meccanosensazione e meccanosentive. La funzione precisa di 94,95 SLP3 rimane sconosciuta. Può essere un linker tra il canale mechanosensitive e i microtubuli sottostanti, come proposto per il suo omologo C. elegans MEC2.96 Recentemente GR. Il laboratorio di Lewin ha suggerito che un legatore è sintetizzato dai neuroni sensoriali del DRG e collega il canale ionosferico meccanosensibile alla matrice extracellulare.97 Interrompendo il collegamento si abolisce la corrente meccanosensibile RA che suggerisce che alcuni canali ionici sono meccanosensibili solo quando legati. Le correnti RA-meccanosensitive sono inoltre inibite dalla laminina-332, una proteina matrice prodotta dai cheratinociti, rinforzando l'ipotesi di una modulazione della corrente meccanosensibile da parte di proteine ​​extracellulari.98

Sottofamiglia canale K +

In parallelo alle correnti meccanosensibili depolarizzanti cationiche, la presenza di correnti K + riposte meccanosensitive è sotto esame. I canali K + nelle cellule meccanosensibili possono entrare nel bilancio attuale e contribuire a definire la soglia meccanica e il decorso temporale dell'adattamento dei meccanocettori.

I membri di KCNK appartengono alla famiglia del canale K + a due pori (K2P). 99,100 Il K2P mostra un notevole intervallo di regolazione da parte di agenti cellulari, fisici e farmacologici, compresi i cambiamenti di pH, il calore, l'allungamento e la deformazione della membrana. Questi K2P sono attivi a potenziale di membrana a riposo. Diverse subunità KCNK sono espresse in neuroni somatosensoriali. 101 KCNK2 (TREK-1), KCNK4 (TRAAK) e TREK-2 sono tra i pochi canali per i quali è stato dimostrato un gating meccanico diretto mediante stiramento della membrana. 102,103

I topi con un gene distrutto di KCNK2 mostravano una maggiore sensibilità al calore e lievi stimoli meccanici, ma una normale soglia di astinenza alla pressione meccanica nociva applicata agli hindpaw usando il test di Randall-Selitto.104 I topi con carenza di KCNK2 mostrano anche un aumento dell'iperalgesia termica e meccanica nell'infiammatorio condizioni. Topi knockout KCNK4 erano ipersensibili a lieve stimolazione meccanica, e questa ipersensibilità era aumentata dall'inattivazione aggiuntiva di KCNK2.105 La aumentata meccanosensibilità di questi topi knockout potrebbe significare che l'allungamento normalmente attiva sia le correnti meccanosensitive depolarizzanti e ripolarizzanti in modo coordinato, in modo simile allo squilibrio di depolarizzazione e correnti di tensione polarizzate ripolarizzate.

KCNK18 (TRESK) è un importante contributo alla conduttanza di fondo K + che regola il potenziale di membrana a riposo dei neuroni somatosensoriali.106 Sebbene non sia noto se KCNK18 sia direttamente sensibile alla stimolazione meccanica, può svolgere un ruolo nel mediare le risposte al tocco leggero, così come stimoli meccanici dolorosi. KCNK18 e, in misura minore, KCNK3, si propone di essere il bersaglio molecolare dell'idrossi-α-sanshool, un composto trovato nei grani di pepe di Schezuan che attiva i recettori del tatto e induce una sensazione di formicolio negli esseri umani.107,108

Il canale K + dipendente dalla tensione KCNQ4 (Kv7.4) è cruciale per impostare la preferenza di velocità e frequenza di una sottopopolazione di meccanorecettori ad adattamento rapido sia nei topi che nell'uomo. La mutazione di KCNQ4 è stata inizialmente associata a una forma di sordità ereditaria. È interessante notare che uno studio recente localizza KCNQ4 nelle terminazioni nervose periferiche del follicolo capillare cutaneo adattandosi rapidamente e del corpuscolo di Meissner. Di conseguenza, la perdita della funzione KCNQ4 porta ad un miglioramento selettivo della sensibilità del mechanoreceptor alle vibrazioni a bassa frequenza. In particolare, le persone con ipoacusia a insorgenza tardiva a causa di mutazioni dominanti del gene KCNQ4 mostrano prestazioni migliorate nella rilevazione di vibrazioni di piccola ampiezza e basse frequenze.109

Insight di Dr. Alex Jimenez

Il tatto è considerato uno dei sensi più complessi nel corpo umano, in particolare perché non esiste un organo specifico che lo gestisca. Invece, il senso del tatto si manifesta attraverso i recettori sensoriali, noti come meccanorecettori, che si trovano attraverso la pelle e rispondono alla pressione o alla distorsione meccanica. Ci sono quattro tipi principali di meccanocettori nella pelle glabra, o senza pelo, dei mammiferi: corpuscoli lamellari, corpuscoli tattili, terminazioni nervose di Merkel e corpuscoli bulbosi. I meccanocettori funzionano per consentire la rilevazione del tatto, al fine di monitorare la posizione dei muscoli, delle ossa e delle articolazioni, nota come propriocezione, e persino di rilevare i suoni e il movimento del corpo. Comprendere i meccanismi di struttura e funzione di questi meccanorecettori è un elemento fondamentale nell'utilizzo di trattamenti e terapie per la gestione del dolore.

Conclusione

Il tatto è un senso complesso perché rappresenta diverse qualità tattili, ovvero vibrazione, forma, consistenza, piacere e dolore, con diverse prestazioni discriminanti. Fino ad ora, la corrispondenza tra un organo tattile e il senso psicofisico era correlativa e i marcatori molecolari specifici della classe stanno appena emergendo. Lo sviluppo di test sui roditori che corrispondono alla diversità del comportamento tattile è ora richiesto per facilitare l'identificazione futura della genomica. L'uso di topi privi di specifici sottoinsiemi di tipi afferenti sensoriali faciliterà enormemente l'identificazione dei meccanocettori e delle fibre afferenti sensoriali associate a una particolare modalità tattile. È interessante notare che un recente articolo apre l'importante questione delle basi genetiche dei tratti meccanosensoriali nell'uomo e suggerisce che la singola mutazione genica potrebbe influenzare negativamente la sensibilità al tocco. 110 Questo sottolinea che la fisiopatologia del deficit tattile umano è in gran parte sconosciuta e certamente progredire identificando con precisione il sottoinsieme dei neuroni sensoriali legati a una modalità tattile oa un deficit tattile.

In cambio, sono stati fatti progressi per definire le proprietà biofisiche delle correnti mechano-gate.64 Lo sviluppo di nuove tecniche negli ultimi anni, consentendo il monitoraggio delle variazioni di tensione della membrana, mentre si registra la corrente mechano-gated, si è dimostrato un metodo sperimentale prezioso per descrivere correnti meccanosensitive con adattamento rapido, intermedio e lento (rivisto in Delmas e collaboratori) .66,111 Il futuro sarà determinare il ruolo delle proprietà correnti nei meccanismi di adattamento di meccanocettori funzionalmente diversi e il contributo di correnti K + meccanosensitive all'eccitabilità di LTMR e HTMR.

La natura molecolare delle correnti mechano-gate nei mammiferi è anche un futuro argomento di ricerca promettente. La ricerca futura progredirà in due prospettive, in primo luogo per determinare il ruolo della molecola accessoria che legherà i canali al citoscheletro e sarebbe necessaria per conferire o regolare la meccanosensibilità dei canali ionici simili delle famiglie TRP e ASIC / EnaC. In secondo luogo, per indagare l'ampia e promettente area del contributo dei canali piezoelettrici rispondendo a domande chiave, relative ai meccanismi di permeazione e gating, il sottoinsieme di neuroni sensoriali e le modalità tattili che coinvolgono Piezo e il ruolo del Piezo in cellule non neuronali associate a mechanosensation.

Il senso del tatto, in confronto a quello della vista, del gusto, del suono e dell'olfatto, che utilizzano organi specifici per elaborare queste sensazioni, può avvenire in tutto il corpo attraverso piccoli recettori noti come meccanorecettori. Diversi tipi di meccanocettori possono essere trovati in vari strati della pelle, dove possono rilevare una vasta gamma di stimolazione meccanica. L'articolo sopra descrive specifici punti salienti che dimostrano il progresso dei meccanismi strutturali e funzionali dei meccanocettori associati al senso del tatto. Informazioni riferite dal Centro nazionale per le informazioni sulle biotecnologie (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

ARGOMENTO EXTRA IMPORTANTE: Back Pain Management

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