Salute e nutrizione respiratoria

Estratto respiratorio: Dieta e nutrizione possono essere importanti fattori di rischio modificabili per lo sviluppo,
progressione e gestione delle malattie polmonari ostruttive come asma e cronico
malattia polmonare ostruttiva (BPCO). Questa recensione esamina la relazione tra
schemi dietetici, assunzione di sostanze nutritive e stato di peso nelle malattie ostruttive polmonari, in diversi stadi di vita, da influenze in utero attraverso l'infanzia e nell'età adulta. Studi in vitro e su animali suggeriscono ruoli importanti per vari nutrienti, alcuni dei quali sono supportati da studi epidemiologici. Tuttavia, sono disponibili pochi studi di intervento umano ben progettati per valutare definitivamente l'efficacia dei diversi approcci alla gestione nutrizionale delle malattie respiratorie. La prova dell'impatto di un maggior apporto di frutta e verdura è tra i più forti, mentre altri nutrienti e schemi dietetici alimentari richiedono prove da studi clinici umani prima che si possano trarre conclusioni sulla loro efficacia.

Parole chiave: malattie respiratorie; asma; BPCO; modelli dietetici; antiossidanti; vitamina C;
vitamina E; flavonoidi; vitamina D; obesità; adipochine; denutrizione

1. Introduzione: salute respiratoria

Dieta e nutrizione sono sempre più riconosciuti come fattori modificabili per lo sviluppo e la progressione della malattia cronica. Sono emerse evidenze considerevoli che indicano l'importanza dell'assunzione alimentare nelle malattie polmonari ostruttive come l'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sia nella prima infanzia che nello sviluppo della malattia [1,2] e nella gestione della progressione della malattia [3,4]. Queste malattie respiratorie sono caratterizzate da infiammazione sistemica e delle vie aeree, ostruzione del flusso aereo, deficit nella funzione polmonare e significativa morbilità e mortalità, oltre a costi economici costosi [5,6]. La gestione farmacologica rimane il cardine per il trattamento delle malattie respiratorie e, mentre le opzioni di trattamento stanno avanzando, la modifica dell'assunzione alimentare potrebbe essere un importante adiuvante per la gestione della malattia e una considerazione importante per la prevenzione delle malattie. I modelli dietetici e l'assunzione di singoli nutrienti sono stati valutati in studi osservazionali e sperimentali durante le fasi della vita e le fasi della malattia per chiarire il loro ruolo nelle malattie respiratorie. Questa revisione si concentra sulle prove riguardanti il ​​ruolo dei modelli dietetici, dei singoli nutrienti, dello stato di peso e delle adipochine nell'asma e nella BPCO.

2. Assunzione dietetica e malattie respiratorie

2.1. Modelli dietetici: salute respiratoria

Vari schemi dietetici sono stati collegati al rischio di malattie respiratorie [7]. La dieta mediterranea ha dimostrato di avere effetti protettivi per le malattie respiratorie allergiche negli studi epidemiologici [8]. Questo modello dietetico consiste in un elevato consumo di alimenti vegetali minimamente trasformati, vale a dire; frutta, verdura, pane, cereali, fagioli, noci e semi, assunzione da bassa a moderata di latticini, pesce, pollame e vino e basso consumo di carne rossa. Le alte prese di olio d'oliva si traducono in una composizione dietetica a basso contenuto di grassi saturi, anche se ancora moderata nel grasso totale. Nei bambini, diversi studi hanno dimostrato che l'aderenza alla dieta mediterranea è inversamente associata all'atopia e ha un effetto protettivo sull'atopia, sul respiro affannoso e sui sintomi dell'asma [9-11]. La dieta mediterranea può anche essere importante per la dieta materna, in quanto uno studio condotto in Spagna ha rilevato che un punteggio elevato di dieta mediterranea durante la gravidanza era protettivo per il respiro sibilante persistente e il respiro affannoso atopico nei bambini agli anni 6.5 [12]. Sebbene uno studio cross-section in Giappone abbia riportato una forte associazione tra l'aderenza alla dieta mediterranea e il controllo dell'asma [13], ci sono meno prove disponibili per supportare questo schema alimentare negli adulti. La dieta "occidentale", prevalente nei paesi sviluppati, è caratterizzata da un consumo elevato di cereali raffinati, salumi e carni rosse, dessert e dolci, patate fritte e latticini ad alto contenuto di grassi [2,14]. Questo schema di assunzione è stato associato ad un aumentato rischio di asma nei bambini [15,16]. Inoltre, nei bambini, l'aumento dell'assunzione di fast food come hamburger e comportamenti alimentari correlati, ad esempio il consumo di snack salati e il consumo frequente di take away, sono correlati alla presenza di asma, respiro sibilante e iperreattività delle vie aeree (AHR) [17,18]. Negli adulti, una dieta occidentale ha dimostrato di essere positivamente associata ad una maggiore frequenza di esacerbazione dell'asma [19], ma non correlata al rischio di asma. Inoltre, è stato dimostrato che una sfida acuta con un pasto fast food ad alto contenuto di grassi aggrava l'infiammazione delle vie aeree [20]. Mentre questo schema alimentare sembra essere deleterio nei bambini e negli adulti con asma, gli studi che esaminano l'effetto di questo schema alimentare nelle diete materne non hanno trovato alcuna relazione con un consumo di una dieta "occidentale" in gravidanza e rischio di asma nella prole [21 ]. Studi trasversali hanno anche scoperto che la dieta "occidentale" è associata ad un aumentato rischio di BPCO [2]. In sintesi, la dieta mediterranea sembra essere protettiva nei bambini, sebbene ci siano meno prove di benefici nella dieta materna e negli adulti. Esistono prove che suggeriscono che un modello alimentare "occidentale" aumenta il rischio di asma nei bambini, ha esiti peggiori per gli adulti con asma ed è correlato al rischio di BPCO.

2.2. Frutta e verdura: salute respiratoria

L'assunzione di frutta e verdura è stata studiata per i potenziali benefici in associazione con le condizioni respiratorie a causa del loro profilo nutrizionale costituito da antiossidanti, vitamine, minerali, fibre e sostanze fitochimiche. I meccanismi con cui i nutrienti presenti in frutta e verdura esercitano effetti benefici in condizioni respiratorie sono discussi nelle sezioni seguenti. Prove epidemiologiche esaminate da Saadeh et al. [7] ha mostrato che l'assunzione di frutta era associata a una bassa prevalenza di sibili e che l'assunzione di verdure verdi cotte era associata a una bassa prevalenza di respiro sibilante e asma nei bambini in età 8-12 di età. Inoltre, il basso apporto di verdure nei bambini era correlato all'asma corrente [7]. Negli adulti, Grieger et al. [22] discute la natura eterogenea dei dati che descrivono l'assunzione di frutta e verdura e la funzione polmonare, con uno studio che non mostra alcun effetto sulla funzione polmonare di un maggiore apporto di frutta e verdura negli anni 10 [23], ma in un altro studio, aumento della Gli anni 2 sono stati associati ad un aumento di FEV1 [23], mentre un altro studio ha mostrato che una grande diminuzione dell'assunzione di frutta negli anni 7 è stata associata alla diminuzione di FEV1 [24]. Recentemente abbiamo condotto un intervento sugli adulti con asma e abbiamo scoperto che i soggetti che consumavano una dieta ad alto contenuto di frutta e verdura per i mesi 3 avevano un rischio ridotto di esacerbazione dell'asma, rispetto ai soggetti che consumavano una dieta a basso contenuto di frutta e verdura [25]. Una recente meta-analisi di adulti e bambini, che ha analizzato coorti 12, studi caso-controllo 4 basati sulla popolazione e studi cross-section 26 fornisce importanti nuove prove che dimostrano che un'elevata assunzione di frutta e verdura riduce il rischio di sibilo nell'infanzia, e che l'assunzione di frutta e verdura è associata negativamente al rischio di asma negli adulti e nei bambini [26]. Mentre alcuni studi sulla dieta materna non hanno trovato alcuna relazione con l'assunzione di frutta e verdura e l'asma nei bambini [27], altri studi hanno riscontrato che l'aumento di assunzione di frutta e verdura era correlato a un ridotto rischio di asma nei bambini [21,28]. L'aumento dell'assunzione di frutta e verdura può essere protettiva nei confronti dello sviluppo della BPCO, con il consumo di una dieta "prudente" che include l'aumento di frutta e verdura protettiva contro il declino della funzionalità polmonare [3]. Due studi randomizzati controllati (RCT) che manipolano l'assunzione di frutta e verdura sono stati condotti nella BPCO. Uno studio della settimana 12 non ha mostrato alcun effetto di un'elevata assunzione di frutta e verdura su FEV1, infiammazione sistemica o stress ossidativo delle vie aeree [29]. Tuttavia, uno studio 3-anno in pazienti con BPCO 120 ha rivelato un miglioramento della funzionalità polmonare nel gruppo ad alto contenuto di frutta e verdura rispetto al gruppo di controllo [30], suggerendo che è necessario un intervento a più lungo termine per fornire un effetto terapeutico. Vi sono prove considerevoli che suggeriscono che un'elevata assunzione di frutta e verdura è favorevole per tutte le fasi della vita dell'asma e stanno emergendo prove che suggeriscono la stessa cosa nella BPCO.

2.3. Acidi grassi Omega-3 e pesce: salute respiratoria

Gli acidi grassi polinsaturi Omega-3 (PUFA) da fonti marine e integratori hanno dimostrato di essere antinfiammatori attraverso diversi meccanismi cellulari, inclusa la loro incorporazione nelle membrane cellulari e la conseguente sintesi alterata di eicosanoidi [31]. Studi sperimentali hanno dimostrato che i PUFA a catena lunga di omega-3 riducono la produzione di cellule infiammatorie di prostaglandine pro-infiammatorie (PG) E2, leucotriene (LT) B4 [32] e l'attività del fattore nucleare-kappaB (NF-κB), una potente trascrizione infiammatoria fattore [33]. I PUFA omega-3 a catena lunga regolano anche la produzione di citochine cellulari pro-infiammatorie (interleuchina-1β (IL-1β), fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α)) da parte di monociti e macrofagi, diminuiscono l'espressione delle molecole di adesione cellulare sui monociti e cellule endoteliali e riducono la produzione di ROS nei neutrofili [34]. Saddeh et al. [7] hanno riferito che le prove che descrivono la relazione tra i PUFA di omega-3 o il consumo di pesce e le condizioni respiratorie nell'infanzia sono contraddittorie. Alcuni studi osservazionali mostrano che l'assunzione di pesce azzurro è negativamente associata ad AHR e asma [35,36]. Tuttavia, le prove dal Giappone suggeriscono che la frequenza del consumo di pesce è positivamente correlata al rischio di asma [37] e in Arabia Saudita l'assunzione di pesce non era affatto correlata alla presenza di asma o respiro sibilante [18]. Allo stesso modo negli adulti, i dati sono eterogenei, con i PUFA omega-3 o il pesce associati a una migliore funzionalità polmonare [38] e alla diminuzione del rischio di asma [39], AHR [35] e respiro sibilante [36] in alcuni, ma non tutti gli studi [40]. L'assunzione alimentare materna di pesce azzurro è risultata protettiva contro l'asma nei bambini di 5 anni di età se nati da madri con asma [41] e una recente revisione sistematica degli studi sull'integrazione di acidi grassi omega-3 nelle donne durante la gravidanza ha rilevato che il rischio di lo sviluppo dell'asma nei bambini è stato ridotto [42]. I dati che esaminano i possibili benefici dell'integrazione alimentare di acidi grassi omega-3 nell'asma sono eterogenei e, come riassunto da una revisione Cochrane del 2002 [43], ad oggi non ci sono prove sufficienti per raccomandare l'integrazione con PUFA omega-3 nell'asma. I PUFA Omega-3 possono avere effetti positivi sulla BPCO, poiché è stato riscontrato che livelli più elevati di DHA nel siero riducono il rischio di sviluppare la BPCO [44]. Studi sperimentali su esseri umani con BPCO, inclusa l'integrazione con omega-3, hanno rilevato livelli più bassi di TNF-α [45] e migliori risultati riabilitativi [46], sebbene non siano stati osservati miglioramenti nel FEV1. Sono attualmente in corso diversi studi che utilizzano l'integrazione di PUFA con omega-3 nella BPCO e forniranno nuove importanti informazioni per informare il campo [47-49]. Il consumo di pesce azzurro o l'integrazione con PUFA omega-3 può avere effetti positivi sull'asma e sulla BPCO, sebbene non siano ancora disponibili prove evidenti a sostegno dei dati sperimentali ed epidemiologici.

3. Nutrienti e malattie respiratorie

3.1. Antiossidanti e stress ossidativo

Gli antiossidanti alimentari sono un importante fattore dietetico nella protezione dagli effetti dannosi dello stress ossidativo nelle vie aeree, una caratteristica delle malattie respiratorie [50]. Lo stress ossidativo causato dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS), viene generato nei polmoni a causa di varie esposizioni, come l'inquinamento atmosferico, gli irritanti presenti nell'aria e le risposte cellulari infiammatorie tipiche delle vie aeree [51]. Inoltre, livelli aumentati di ROS generano ulteriore infiammazione nelle vie aeree tramite l'attivazione di NF-κB e l'espressione genica di mediatori pro-infiammatori [52]. Gli antiossidanti tra cui vitamina C, vitamina E, flavonoidi e carotenoidi sono abbondantemente presenti nella frutta e nella verdura, così come nella frutta secca, negli oli vegetali, nel cacao, nel vino rosso e nel tè verde. Gli antiossidanti dietetici possono avere effetti benefici sulla salute respiratoria, dall'influenza della dieta materna sul feto e dall'assunzione nei bambini fino agli adulti e alle donne incinte con asma e adulti con BPCO. L'α-tocoferolo è una forma di vitamina E, che aiuta a mantenere l'integrità degli acidi grassi di membrana, inibendo la perossidazione lipidica [22]. I carotenoidi sono pigmenti vegetali e includono; α- e β-carotene, licopene, luteina e β-criptoxantina. Questo gruppo di antiossidanti liposolubili ha dimostrato di apportare benefici alla salute respiratoria grazie alla loro capacità di eliminare i ROS e ridurre lo stress ossidativo [22]. Il licopene antiossidante, presente prevalentemente nei pomodori, può essere benefico in condizioni respiratorie, infatti l'assunzione di licopene è stata positivamente correlata con FEV1 sia nell'asma che nella BPCO [53] e uno studio di intervento sull'asma ha dimostrato che l'integrazione di licopene potrebbe sopprimere l'infiammazione delle vie aeree neutrofile [54 ]. Gli antiossidanti possono anche essere importanti nell'asma durante la gravidanza, poiché mentre lo stress ossidativo aumenta comunemente durante le gravidanze normali, nelle donne con asma lo stress ossidativo è accentuato [55]. Durante la gravidanza c'è un aumento compensatorio degli antiossidanti circolanti e placentari nell'asma rispetto alle donne senza asma, per proteggere il feto dagli effetti dannosi dello stress ossidativo [55,56]. Migliorare l'assunzione di antiossidanti nelle donne in gravidanza con asma può essere utile in quanto i risultati scarsi della crescita fetale sono associati a bassi livelli di antiossidanti circolanti e gli antiossidanti alimentari sono il primo meccanismo di difesa contro i ROS [22]. L'assunzione materna di vitamina E, vitamina D, latte, formaggio e calcio durante la gravidanza è negativamente associata, mentre la vitamina C è positivamente associata al respiro sibilante nella prima infanzia [57,58]. Gli antiossidanti, incluso il licopene, sembrano avere influenze positive sulle condizioni respiratorie, ulteriori dettagli sono forniti di seguito sulle prove per vitamina C, vitamina E e flavonoidi e sul loro ruolo nella dieta materna, nelle diete di bambini e adulti con asma e adulti con BPCO.

3.2. Vitamina C: salute respiratoria

La vitamina C è stata studiata con entusiasmo per i benefici nell'asma e i collegamenti alla prevenzione dell'asma. Dati in vitro da linee cellulari endoteliali hanno mostrato che la vitamina C potrebbe inibire l'attivazione di NF-κB da parte di IL-1, TNF-α e bloccare la produzione di IL-8 tramite meccanismi non dipendenti dall'attività antiossidante della vitamina C [59]. Gli effetti antinfiammatori e antiasmatici dell'integrazione di vitamina C in vivo sono stati dimostrati attraverso modelli murini allergici di asma. Jeong et al. [60] hanno riportato una diminuzione della AHR alla metacolina e dell'infiltrazione di cellule infiammatorie degli spazi perivascolari e peribronchiolari quando la vitamina C veniva integrata durante il challenge con allergeni. Mentre Chang et al. [61] hanno scoperto che l'integrazione di vitamina C ad alte dosi in topi affetti da allergeni riduceva gli eosinofili in BALF e aumentava il rapporto tra la produzione di citochine Th1 / Th2 spostando il pattern infiammatorio a Th1 dominante. Studi osservazionali sui bambini hanno mostrato che il consumo di frutta, una ricca fonte di vitamina C, era correlato alla riduzione del respiro sibilante [62] e l'assunzione di vitamina C era negativamente associata al respiro sibilante [63], mentre un altro studio non ha riportato alcuna relazione tra l'assunzione di vitamina C e la funzione polmonare [64]. Grieger et al. [22] hanno anche riportato prove contrastanti sugli effetti dell'assunzione di vitamina C negli adulti, con studi epidemiologici che mostrano un'associazione positiva tra l'assunzione di vitamina C e la funzione polmonare in alcuni [65], ma non in tutti gli studi [23,66]. Nonostante i dati osservativi che collegano la vitamina C alla salute dei polmoni, l'integrazione con vitamina C non ha dimostrato di ridurre il rischio di asma [66] che può essere correlato all'interdipendenza dei nutrienti presenti negli alimenti, con conseguente mancanza di efficacia quando si integra con nutrienti. L'evidenza di studi sperimentali e osservazionali suggerisce che la vitamina C potrebbe essere importante nella patogenesi e nella gestione della BPCO. Koike et al. [67] hanno riferito che nei topi knock out incapaci di sintetizzare la vitamina C, l'integrazione di vitamina C era in grado di prevenire l'enfisema indotto dal fumo e anche di ripristinare il tessuto polmonare danneggiato e diminuire lo stress ossidativo causato dall'enfisema indotto dal fumo. Uno studio caso-controllo a Taiwan ha riportato che i soggetti con BPCO avevano un apporto alimentare inferiore e livelli sierici di vitamina C inferiori rispetto ai controlli sani [68]. Infatti, uno studio epidemiologico nel Regno Unito su oltre 7000 adulti di età compresa tra 45 e 74 anni ha rilevato che una maggiore concentrazione plasmatica di vitamina C era associata a un ridotto rischio di malattia ostruttiva delle vie aeree, indicativo di un effetto protettivo [69]. Quindi, in sintesi, mentre i dati osservativi hanno suggerito che la vitamina C è importante per la salute dei polmoni, mancano studi di intervento che ne dimostrino l'efficacia e sembra che l'integrazione con cibi integrali ricchi di vitamina C, come
come frutta e verdura possono essere più efficaci.

3.3. Vitamina E: salute respiratoria

La famiglia di vitamina E comprende tocoferoli 4 e tocotrienoli 4, con la più abbondante nella dieta o nei tessuti che sono α-tocoferolo e γ-tocoferolo [70]. La vitamina E agisce sinergicamente con la vitamina C, in quanto la neutralizzazione delle ROS, le isoforme di vitamina E ossidate possono essere trasformate nella loro forma ridotta dalla vitamina C [71]. Abdala-Valencia et al. [72] discute le prove per i ruoli di α-tocoferolo e γ-tocoferolo nell'infiammazione polmonare allergica negli studi meccanicistici sugli animali e negli studi clinici. La supplementazione di topi con α-tocoferolo riduce l'infiammazione delle vie aeree allergiche e AHR [73], mentre il γ-tocoferolo è un AHR pro-infiammatorio e aumentato, annullando gli effetti positivi dell'α-tocoferolo [74]. Altri studi su animali riportano che il γ-tocoferolo può aiutare a risolvere l'infiammazione causata dall'esposizione all'ozono e dall'infiammazione neutrofila indotta dalle endotossine, grazie alla sua capacità di ossidare le specie reattive dell'azoto [75,76]. Uno studio sull'uomo ha dimostrato che sia α che γ-tocoferolo possono essere efficaci nel ridurre l'infiammazione neutrofila indotta da LPS [77]. I risultati contrastanti di questi studi di integrazione rischiano di essere influenzati dai livelli basali di vitamina E [72], con supplementazione di α-tocoferolo che porta a migliorare la funzione polmonare e il respiro affannoso in Europa, dove i livelli di γ-tocoferolo sono bassi [78-80] , ma non negli Stati Uniti, dove l'assunzione di γ-tocoferolo è elevata a causa del consumo di olio di soia [81-83]. Di conseguenza, la meta-analisi degli effetti della vitamina E sugli esiti dell'asma è equivoca; è probabile che l'integrazione con concentrazioni fisiologiche di α-tocoferolo nel contesto di una dieta di base a basso tenore di γ-tocoferolo, possa essere di grande beneficio nell'asma e che sia necessaria un'ulteriore ricerca per testare questa ipotesi. Nella BPCO, è stato dimostrato che i livelli sierici di vitamina E sono diminuiti durante l'esacerbazione, il che suggerisce che l'assunzione aumentata potrebbe essere utile per migliorare le concentrazioni di vitamina E [84]. È stato dimostrato che la vitamina E riduce i biomarcatori dello stress ossidativo negli adulti con BPCO in un RCT [85], ma non un altro [86]. Nello studio sulla salute delle donne (n = 38,597), il rischio di sviluppare una malattia polmonare cronica durante un periodo di supplementazione con 10 è stato ridotto del 10% nelle donne che utilizzavano supplementi di vitamina E (600 IU a giorni alterni) [87]. L'assunzione dietetica di vitamina E inferiore alle assunzioni dietetiche raccomandate è stata riportata in donne in gravidanza con una storia familiare di malattia allergica [88] e recenti lavori su modelli animali hanno evidenziato che l'α-tocoferolo può essere importante per le madri allergiche in gravidanza. Topi allergici di sesso femminile sono stati integrati con α-tocoferolo prima dell'accoppiamento e in seguito alla sfida con l'allergene, la prole ha mostrato una risposta ridotta alla sfida dell'allergene con diminuzione degli eosinofili nel BALF [89]. La prole ha anche mostrato un ridotto sviluppo di cellule dendritiche polmonari, necessarie per produrre risposte allergiche. L'evidenza derivante da studi osservazionali suggerisce anche che un ridotto apporto dietetico materno di vitamina E è correlato ad un aumentato rischio di asma infantile e respiro sibilante [90-92] e aumento delle risposte proliferative in vitro nelle cellule mononucleate del sangue cordonale (CBMC) [93]. Uno studio meccanicistico di Wassall et al. [94] ha esaminato l'effetto di α-tocoferolo e vitamina C su CBMC e cellule mononucleate del sangue periferico materno (PBMC). L'α-tocoferolo era per lo più antinfiammatorio, sebbene con alcuni allergeni si osservasse un aumento della proliferazione e un aumento del TGF-β. Tuttavia, l'aggiunta di vitamina C al sistema ha avuto azioni infiammatorie, con aumento della produzione di citochine pro-infiammatorie, combinata con una ridotta produzione di IL-10 e TGF-β. Questo studio di Wassall et al. [94] dimostra che l'integrazione con questi antiossidanti modula le risposte immunitarie in gravidanza, tuttavia molti dei risultati sono inaspettati, evidenziando la natura complessa delle relazioni tra nutrienti alimentari e malattie. Nell'asma i dati sperimentali per la vitamina E sono convincenti, ma i benefici di integrazione non sono ben descritti.

3.4. Flavonoidi: salute respiratoria

I flavonoidi sono potenti antiossidanti e hanno un'azione antinfiammatoria e antiallergica dovuta in parte alla loro capacità di neutralizzare ROS [95]. Ci sono classi 6 di flavonoidi tra cui flavoni, flavonoli, flavanoni, isoflavoni e flavanoli [96], che sono ampiamente distribuiti in tutta la dieta e si trovano in frutta, verdura, noci, semi, steli, fiori, radici, corteccia, cioccolato fondente, tè , vino e caffè [96]. Tanaka et al. [95] presenta le prove per i benefici dei flavonoidi nella dieta nello sviluppo e nella progressione dell'asma. Oltre a ridurre lo stress ossidativo, esperimenti in vitro hanno rilevato che molti flavonoidi individuali hanno effetti inibitori sulle risposte immunitarie mediate da IgE come la secrezione di istamina da mastociti, spostamento della produzione di citochine da Th-2 a produzione di Th-1 e diminuzione di NF-κB attivazione e inibizione di TNF-α [97-100]. Studi sperimentali di flavonoidi in modelli animali di asma allergico hanno mostrato riduzione delle infiammazioni delle vie aeree e del sangue periferico, diminuzione della broncocostrizione e AHR e degli eosinofili inferiori nel BALF, nel sangue e nei tessuti polmonari [101-104]. Negli esseri umani, le prove da uno studio caso controllo negli adulti hanno mostrato che il consumo di mela e vino rosso, ricca fonte di flavonoidi, era associato a ridotta prevalenza e gravità dell'asma [66]. Tuttavia uno studio di follow-up che studia l'assunzione di sottoclassi 3 di flavonoidi non ha trovato alcuna associazione con la prevalenza o la gravità dell'asma [105]. Ci sono un numero limitato di studi sperimentali che utilizzano integratori di flavonoidi negli esseri umani con asma. Tre RCT negli adulti con asma che utilizzano un prodotto chiamato pycnogenol, che contiene una miscela di bioflavonoidi, hanno riportato benefici comprendenti un aumento della funzionalità polmonare, diminuzione dei sintomi e ridotta necessità di inalatori di soccorso [106]. C'è una scarsità di prove per gli effetti dei flavonoidi nella dieta materna e nei risultati respiratori nei bambini. Uno studio che ha trovato un'associazione positiva di assunzione di mela materna e asma nei bambini agli anni 5, suggerisce che il contenuto di flavonoidi delle mele potrebbe essere responsabile della relazione benefica [107]. La prova per gli effetti dei flavonoidi in condizioni respiratorie sta emergendo e promettendo. Anche se, come la vitamina C, può essere difficile districare gli effetti dei flavonoidi da altri nutrienti in alimenti ricchi di flavonoidi. La supplementazione di flavonoidi individuali in studi sperimentali su animali ha fornito prove che suggeriscono che prove di intervento nell'uomo possono essere giustificate.

3.5. Vitamina D: salute respiratoria

Gli studi epidemiologici mostrano associazioni promettenti tra vitamina D e salute polmonare; tuttavia i meccanismi responsabili di questi effetti sono capiti male. La vitamina D può essere ottenuta da fonti dietetiche o integratori; tuttavia l'esposizione al sole è il principale contributore ai livelli di vitamina D [108]. Mentre la vitamina D ha effetti benefici indipendenti dall'esposizione ai raggi UV [109], può essere difficile separare questo potenziale confondente dagli effetti diretti della vitamina D sulla salute dei polmoni [110]. La revisione di Foong e Zosky [111] presenta le prove attuali del ruolo della carenza di vitamina D nell'insorgenza della malattia, nella progressione e nella riacutizzazione delle infezioni respiratorie, dell'asma e della BPCO. Le infezioni respiratorie contribuiscono alla progressione della malattia e all'esacerbazione sia nella BPCO che nell'asma. La vitamina D sembra avere un ruolo protettivo contro la suscettibilità e la gravità di queste infezioni [111], in quanto la vitamina D attiva (1,25 (OH) 2D) modifica la produzione di catelicidine e defensine antimicrobiche che uccidono i batteri e inducono la riparazione delle ferite [112]. La vitamina D attivata diminuisce anche l'espressione dei recettori del rhinovirus nelle colture di cellule endoteliali e PBMC [113]. Gli studi in vitro supportano anche il legame tra vitamina D e rimodellamento delle vie aeree poiché la vitamina D attiva inibisce la proliferazione delle cellule muscolari delle vie aeree (ASM) [114] e la deficienza altera lo sviluppo polmonare normale [115]. Inoltre, i modelli animali suggeriscono che la vitamina D possa inibire la produzione di citochine cellulari Th1 e Th2 [116]. Prove epidemiologiche collegano bassi livelli di vitamina D con sibili e infezioni respiratorie, sebbene l'evidenza del legame con l'insorgenza dell'asma sia debole e incoerente [111]. Nei bambini, la vitamina D a basso circolo era correlata a una ridotta funzionalità polmonare, a un aumento dell'uso di corticosteroidi e alla frequenza di esacerbazione [117]. Anche nei bambini con asma resistente agli steroidi, la bassa vitamina D era correlata all'aumento dello spessore dell'ASM [117]. Altri studi osservazionali riportano che nei bambini bassi livelli di vitamina D sono associati a esacerbazione dell'asma [118]. Diversi studi osservazionali supportano il ruolo della vitamina D per la protezione contro le patologie respiratorie nei bambini. Zosky et al. [119] ha riscontrato che la carenza di vitamina D alla gestazione delle 18 settimane era associata a una ridotta funzionalità polmonare e al sibilo respiratorio nei bambini 6 di anni e un aumento del rischio di asma nei ragazzi. Il ruolo della vitamina D nel migliorare la reattività steroidea suggerita dagli studi osservazionali [120] è supportato da studi meccanicistici [121], e in accordo con le azioni della vitamina D in infezione, può spiegare l'effetto della vitamina D nella riduzione delle riacutizzazioni asmatiche [111 ]. Solo uno studio di intervento è stato condotto utilizzando la vitamina D negli adulti con asma, che ha rilevato che la velocità della prima riacutizzazione è stata ridotta nei soggetti che hanno dimostrato un aumento della vitamina D3 circolante in seguito alla supplementazione [122]. I dati relativi al ruolo della vitamina D nell'insorgenza della BPCO sono limitati, sebbene diversi studi trasversali abbiano riportato un'associazione tra bassi livelli di vitamina D, o carenza, con incidenza di BPCO [123]. Anche i livelli di vitamina D nel sangue sono stati correlati con la funzione polmonare nei pazienti con BPCO [124,125]. Dati sperimentali suggeriscono che la vitamina D può essere importante nella BPCO per il suo effetto sulla normale crescita e sviluppo polmonare, sebbene i dati umani a supporto di ciò non siano disponibili. È possibile che l'esordio della BPCO possa anche essere influenzato dalle risposte cellulari all'esposizione al fumo di sigaretta che inibisce gli effetti immunomodulatori protettivi della vitamina D [126]. C'è una ricerca che suggerisce un legame genetico tra la patogenesi della vitamina D e della BPCO. In uno studio osservazionale, i polimorfismi a singolo nucleotide nella proteina legante la vitamina D (VDBP) hanno predetto i livelli di vitamina D nei pazienti con BPCO e sono risultati essere un fattore di rischio per BPCO [123]. Il VDBP è anche coinvolto nell'attivazione dei macrofagi poiché alti livelli di VDBP delle vie aeree sono correlati all'aumentata attivazione dei macrofagi, inoltre sono stati trovati alti livelli di VDBP sierico correlati alla funzione polmonare inferiore [127]. La progressione della BPCO può anche essere influenzata dallo stato di vitamina D attraverso l'assenza del recettore della vitamina D e la degradazione del parenchima [128]. Le esacerbazioni della BPCO sono generalmente causate da infezioni polmonari virali o batteriche e, sebbene la vitamina D abbia un ruolo positivo nel ridurre l'infezione, non ci sono prove a sostegno del fatto che la vitamina D sia associata a esacerbazioni migliorative nei pazienti con BPCO [129]. Gli effetti extra-scheletrici della vitamina D sono ben documentati sia nell'asma che nella BPCO e il deficit è associato a esiti respiratori e immunitari negativi.

3.6. Minerali: salute respiratoria

Alcuni minerali sono stati trovati anche come protettivi in ​​condizioni respiratorie. Nei bambini, l'assunzione aumentata di magnesio, calcio e potassio è inversamente correlata alla prevalenza di asma [7]. Mentre diversi studi osservazionali e sperimentali sono stati condotti con risultati contrastanti [130], uno studio controllato randomizzato ha concluso che una dieta a basso contenuto di sodio non aveva alcun beneficio terapeutico per la reattività bronchiale negli adulti con asma [131]. Il magnesio alimentare può avere benefici effetti broncodilatatori nell'asma [132]. Un basso apporto dietetico di magnesio è stato associato ad effetti negativi sulla muscolatura liscia bronchiale nell'asma grave [133] e con la funzione polmonare inferiore nei bambini [134]. Tuttavia è necessaria un'ulteriore prova di effetti terapeutici positivi prima che la sua importanza nell'asma e le raccomandazioni possano essere determinate [135]. L'assunzione dietetica di selenio ha dimostrato di essere inferiore negli asmatici rispetto ai non asmatici [136] e i livelli di selenio plasmatico materno sono stati segnalati come inversamente associati al rischio di asma nei bambini [137]. Tuttavia gli studi caso-controllo nei bambini non hanno trovato una relazione con i livelli di selenio o l'assunzione con risultati correlati all'asma [18,138]. Inoltre, i risultati di un ampio RCT ben progettato negli adulti con asma non hanno mostrato alcun beneficio positivo nella supplementazione di selenio [139]. La ricerca di minerali nel sangue del cordone ombelicale implica l'importanza di un'adeguata assunzione durante la gravidanza, poiché i livelli di selenio del cordone ombelicale erano negativamente associati al respiro sibilante persistente ei livelli di ferro erano associati negativamente al respiro sibilante nei bambini [140]. Gli studi sull'assunzione di minerali e associazioni con la BPCO sono scarsi. Un piccolo studio in Svezia ha rilevato che nei soggetti più anziani con BPCO grave, l'assunzione di acido folico e selenio erano inferiori ai livelli raccomandati e, sebbene l'assunzione di calcio fosse adeguata, i livelli sierici di calcio erano bassi, probabilmente correlati al loro stato di vitamina D dato che l'assunzione era inferiore di quanto raccomandato [141]. L'assunzione di minerali può essere importante nelle malattie respiratorie, tuttavia le prove per l'integrazione sono deboli. È probabile che un'adeguata assunzione di questi nutrienti in un approccio dietetico completo sia sufficiente.

4. Obesità, adipochine e malattie respiratorie

La sovra-nutrizione e l'obesità risultante sono chiaramente collegati all'asma, sebbene i meccanismi coinvolti siano ancora sotto esame. La recensione di Periyalil et al. [142] descrive il modo in cui i cambiamenti immunologici derivati ​​dal tessuto immunometabolico adiposo derivano effetti metabolici [143] contribuendo al legame tra asma e obesità. Nello stato di obesità l'assunzione di lipidi nella dieta porta ad un aumento degli acidi grassi liberi circolanti [144], che attivano le risposte immunitarie, come l'attivazione di TLR4, portando ad un aumento dell'infiammazione, sia a livello sistemico che nelle vie aeree [20]. Il tessuto adiposo secerne anche le adipochine e i soggetti asmatici hanno concentrazioni più elevate di leptina circolante rispetto ai controlli sani [14] che sono ulteriormente aumentati nelle femmine, sebbene la leptina sia associata al BMI sia nei maschi che nelle femmine [145]. Recettori della leptina sono presenti nelle cellule epiteliali bronchiali e alveolari e la leptina ha dimostrato di indurre l'attivazione dei macrofagi alveolari [146] e di avere effetti indiretti sui neutrofili [147]. Anche la leptina promuove la proliferazione di Th1 inducendo una maggiore attivazione dei neutrofili da parte di TNF-α [148]. In vitro, la leptina attiva anche i macrofagi alveolari prelevati da asmatici obesi, che induce l'infiammazione delle vie aeree attraverso la produzione di citochine pro-infiammatorie [149]. Tuttavia, un ruolo causale per la leptina nel rapporto dell'asma obeso deve ancora essere stabilito. L'adiponectina, un'adipochina antinfiammatoria, ha effetti benefici nei modelli animali di asma [150], tuttavia, le associazioni positive negli studi sull'uomo sono state osservate solo nelle donne [151]. Nell'obesità, l'infiltrazione dei macrofagi e dei mastociti nel tessuto adiposo è sovraregolata [142]. Anche i neutrofili sembrano dominare l'infiammazione delle vie aeree nel fenotipo dell'asma obeso [152], in particolare nelle femmine [153], che può spiegare perché i corticosteroidi inalatori sono meno efficaci nel raggiungere il controllo nell'asma obeso [154]. Anche se i meccanismi devono ancora essere capiti, una recente revisione riporta che l'obesità in gravidanza è associata a maggiori probabilità di asma nei bambini, con un aumento del rischio con l'aumento del BMI materno [155].

La BPCO è caratterizzata non solo da deficit polmonari ma anche da infiammazione sistemica cronica e co-morbidità che possono svilupparsi in risposta alla disregolazione metabolica che si verifica con eccesso di tessuto adiposo [156]. Una recente meta-analisi dei livelli di leptina nella BPCO ha riportato una correlazione con l'indice di massa corporea (BMI) e la percentuale di massa grassa nella BPCO stabile sebbene i livelli assoluti non fossero diversi dai controlli sani [157]. Durante l'esacerbazione, i livelli di leptina sono aumentati ed erano positivamente associati al TNF-α circolante [157]. Bianco et al. [158] descrive il ruolo dell'adiponectina e il suo effetto sull'infiammazione nella BPCO. L'adiponectina ha effetti anti-infiammatori ed è presente in alte concentrazioni nel siero di soggetti sani [159]. L'adiponectina esiste in diverse isoforme, che hanno vari effetti biologici [160] e interagiscono con due recettori presenti nei polmoni (AdipoR1 e AdipoR2) che hanno effetti opposti sull'infiammazione [161]. I polimorfismi a singolo nucleotide nel gene codificante l'adiponectina sono associati a malattie cardiovascolari, obesità e sindrome metabolica [162]. Il ruolo dell'adiponectina nella BPCO, tuttavia, non è ben compreso. Nella BPCO, l'adiponectina sierica è aumentata e si riferisce direttamente alla gravità della malattia e al declino della funzionalità polmonare [163]. Esiste un'alterazione nell'oligomerizzazione dell'adiponectina nella BPCO con conseguente aumento delle concentrazioni dell'isoforma anti-infiammatoria di peso molecolare più elevato [164], e l'espressione dei recettori dell'adiponectina nel polmone è anche alterata rispetto ai soggetti sani [165]. Modelli animali hanno mostrato effetti antinfiammatori dell'adiponectina nel polmone attraverso l'aumentata espressione di TNF-α nei macrofagi alveolari nei topi carenti di adiponectina [166]. Ulteriori studi meccanicistici hanno anche dimostrato il potenziale antinfiammatorio dell'adiponectina riducendo gli effetti di TNF-α, IL-1β e NF-κB e l'aumento dell'espressione di IL-10 attraverso l'interazione con AdipoR1 [161]. Tuttavia, in determinate condizioni nelle linee cellulari e nei modelli animali, l'adiponectina ha dimostrato di avere effetti proinfiammatori [167,168]. Poiché sono stati osservati effetti sia dannosi che protettivi, la complessa modulazione delle isoforme e dei recettori dell'adiponectina nella BPCO richiede ulteriori approfondimenti. L'obesità, la conseguente infiammazione sistemica e alterazioni delle adipochine hanno effetti negativi significativi sia nell'asma che nella BPCO. Mentre il lavoro che esamina i meccanismi di effetto è ampio, le prove per gli interventi per migliorare il decorso della malattia sono limitate agli interventi di perdita di peso nell'asma in questa fase.

5. Malnutrizione e malattie respiratorie

Sebbene il sottopeso non sia stato ben studiato nell'asma, uno studio osservazionale in Giappone ha riportato che i soggetti con asma sottopeso presentavano un controllo dell'asma più scadente rispetto alle controparti di peso normale [169]. Mentre è ampiamente riconosciuto che la malnutrizione nelle donne in gravidanza ha effetti avversi sullo sviluppo polmonare del feto [170], una recente revisione ha riportato che la progenie delle madri che erano sottopeso non aveva un aumentato rischio di asma. Tra le malattie polmonari ostruttive, la malnutrizione è più comunemente riconosciuta come una caratteristica della BPCO. Itoh et al. [171] presentano una rassegna sulla denutrizione nella BPCO e le prove per la terapia nutrizionale nella gestione della malattia. La perdita di peso, il basso peso corporeo e la perdita di massa muscolare sono comuni nei pazienti con BPCO con malattia avanzata e sono associati a un ridotto tempo di sopravvivenza e ad un aumentato rischio di esacerbazione [172]. Le cause della sottonutrizione nella BPCO sono multifattoriali e includono una riduzione dell'apporto energetico a causa della diminuzione dell'appetito, della depressione, dell'attività fisica più bassa e della dispnea durante il consumo [173]. Inoltre, il dispendio energetico a riposo è aumentato nella BPCO, probabilmente a causa delle maggiori richieste di energia derivanti da un aumento del lavoro respiratorio [174]. Inoltre, l'infiammazione sistemica che è un segno distintivo della BPCO, può influenzare l'assunzione e la spesa di energia [175]. Il fumo di sigaretta può anche avere effetti deleteri sulla composizione corporea oltre agli effetti sistemici della BPCO. Il fumo provoca atrofia delle fibre muscolari e diminuisce la capacità ossidativa dei muscoli mostrata nelle coorti di fumatori non-COPD [176,177] e in modelli animali di esposizione al fumo cronica [178,179]. I meccanismi alla base della perdita muscolare nella BPCO sono complessi e sfaccettati [180]. L'aumento del degrado proteico si verifica in tutto il corpo, sebbene sia migliorato nel diaframma [181]. Le vie di sintesi proteica sono alterate, infatti il ​​fattore di crescita insulino-1 (IGF-1) che è essenziale per la sintesi muscolare è diminuito nei pazienti con BPCO cachettico [182] ed è inferiore nei pazienti con BPCO durante l'esacerbazione acuta, rispetto ai controlli sani [183] . L'aumento dello stress ossidativo, dovuto all'aumento della produzione di ROS mitocondriale, si verifica sia a livello sistemico che nel tessuto muscolare in pazienti con BPCO cachettica ed è negativamente associato a massa magra (FFM) e forza muscolare nei pazienti con BPCO [184]. Inoltre la miostatina induce atrofia muscolare inibendo la proliferazione di mioblasti e l'espressione di mRNA di myostain è aumentata nei pazienti con COPC cachettici ed è correlata alla massa muscolare [185]. I mediatori dell'infiammazione sistemica come TNF-α e NF-κB sono anche implicati nell'atrofia muscolare della BPCO [186,187]. È stato dimostrato che la terapia di integrazione nutrizionale nei pazienti con BPCO sottonutriti induce aumento di peso, aumento della massa magra, aumento della forza di presa e tolleranza allo sforzo, nonché miglioramento della qualità della vita [188]. Ulteriori studi sottolineano l'importanza non solo del contenuto di alta energia, ma anche della composizione macronutriente del supplemento nutrizionale e dell'inclusione di esercizi di riabilitazione respiratoria a bassa intensità [189,190]. Altri nutrienti alimentari sono stati studiati per i benefici nella BPCO. La creatinina, presente nella carne e nel pesce, non ha avuto effetti additivi nella riabilitazione, mentre il sulforafano, presente nei broccoli e nel wasabi, e la curcumina, il pigmento in curcuma, possono avere benefiche proprietà antiossidanti [191-193]. La supplementazione di amminoacidi a catena ramificata nella BPCO è associata a risultati positivi tra cui l'aumento della sintesi proteica dell'intero corpo, del peso corporeo, della massa magra e dei livelli di ossigeno nel sangue arterioso [194,195]. La denutrizione non è un problema significativo nell'asma, sebbene sia una delle principali caratteristiche debilitanti della BPCO.

6. Conclusioni: salute respiratoria

L'apporto alimentare sembra essere importante sia nello sviluppo che nella gestione delle malattie respiratorie, dimostrato attraverso studi epidemiologici e trasversali e supportato da studi meccanicistici su modelli animali. Sebbene siano necessarie ulteriori prove dagli studi di intervento sugli esseri umani, esiste un chiaro collegamento per alcuni nutrienti e modelli dietetici. I modelli dietetici associati ai benefici nelle malattie respiratorie includono un'elevata assunzione di frutta e verdura, dieta in stile mediterraneo, assunzione di pesce e omega-3, mentre l'assunzione di fast food e modelli dietetici occidentalizzati hanno associazioni avverse. La figura 1 mostra una rappresentazione schematica delle relazioni tra nutrizione e malattie polmonari ostruttive.

Sebbene gli antiossidanti siano associati ad effetti positivi sull'infiammazione, sugli esiti clinici e sulla prevenzione delle malattie respiratorie, gli studi di intervento sui singoli antiossidanti non indicano un'adozione diffusa dell'integrazione [196]. Le differenze nei risultati di studi individuali, compresi alimenti interi come frutta e verdura e pesce, potrebbero essere influenzate dal profilo nutrizionale dovuto alla regione in cui è stato coltivato o prodotto. Nel considerare gli studi che utilizzano singoli nutrienti è anche importante riconoscere che i nutrienti nella dieta sono consumati come cibi integrali che contengono altri micronutrienti, fibre e composti con potenziale anti e infiammatorio sia noto che sconosciuto. Inoltre, le indagini sui singoli nutrienti dovrebbero idealmente controllare altri antiossidanti e fonti dietetiche di nutrienti pro-infiammatori. Mentre questa limitazione è comune, è una sfida significativa da controllare per l'assunzione di altri nutrienti nella dieta negli studi clinici. Un approccio completo agli alimenti per l'integrazione di nutrienti - ad esempio, l'aumento dell'assunzione di più nutrienti, tra cui vitamina C, vitamina E, carotenoidi e flavonoidi - mostra un maggiore beneficio nelle malattie respiratorie in termini di riduzione del rischio di BPCO [3] e incidenza di esacerbazioni di asma [25].

Le prove per i meccanismi della vitamina D nello sviluppo del polmone e nella funzione immunitaria devono ancora essere pienamente stabilite. Sembra che la vitamina D sia importante nelle malattie respiratorie e nelle infezioni, tuttavia il ruolo temporale della carenza di vitamina D nell'esordio della malattia, la patogenesi e le riacutizzazioni e se la supplementazione è indicata deve ancora essere chiarita.

La sovra-nutrizione nelle malattie respiratorie è chiaramente associata ad effetti avversi, evidenziati dagli effetti nocivi indotti dall'immunometabolismo. Un'ulteriore comprensione della relazione tra i mediatori dell'immunometabolismo e le malattie respiratorie e i loro meccanismi può fornire opzioni terapeutiche. La sottonutrizione rappresenta ancora un rischio in alcune condizioni respiratorie. È indicata un'adeguata integrazione nutrizionale nella BPCO avanzata e diversi nutrienti sembrano essere utili nello sviluppo e nella riacutizzazione della BPCO.

Il campo della nutrizione e delle malattie respiratorie continua a svilupparsi ed espandersi, anche se è necessario un ulteriore lavoro sotto forma di studi di manipolazione dietetica controllata randomizzata utilizzando cibi integrali per consentire la fornitura di raccomandazioni basate sull'evidenza per la gestione delle condizioni respiratorie.

Bronwyn S. Berthon e Lisa G. Wood *

Centro per asma e malattie respiratorie, livello 2, Hunter Medical Research Institute,
Università di Newcastle, Lot 1 Kookaburra Circuit, New Lambton Heights, NSW 2305, Australia;
E-mail: bronwyn.berthon@newcastle.edu.au

* Autore a cui la corrispondenza deve essere indirizzata; E-mail: lisa.wood@newcastle.edu.au;
Tel.: +61-2-4042-0147; Fax: +61-2-4042-0046.

Contributi degli autori

Bronwyn Berthon e Lisa Wood hanno contribuito al concetto di studio e al design e sono stati entrambi coinvolti nella preparazione e completamento del manoscritto.

Conflitto di interessi

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse.

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