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Nrf2 supporta l'attivazione di un gruppo di enzimi e geni antiossidanti e disintossicanti che proteggono il corpo umano dagli effetti di problemi di salute associati ad un aumento dei livelli di stress ossidativo, come il morbo di Alzheimer. È stata dimostrata una varietà di sostanze naturali per attivare il percorso Nrf2, che può aiutare a gestire i sintomi delle malattie neurodegenerative. Lo scopo di questo articolo è discutere il ruolo chiave di Nrf2 causato dall'infiammazione cronica.

Astratto

L'infiammazione è la caratteristica più comune di molte malattie croniche e complicanze, mentre gioca ruoli critici nella carcinogenesi. Diversi studi hanno dimostrato che Nrf2 contribuisce al processo antinfiammatorio orchestrando il reclutamento di cellule infiammatorie e regolando l'espressione genica attraverso l'elemento di risposta antiossidante (ARE). Il Keap1 (proteina associata a Ech-simile a Kelch) / Nrf2 (fattore NF-E2 correlato a p45 2) / il percorso di segnalazione di ARE regola principalmente l'espressione genica anti-infiammatoria e inibisce la progressione dell'infiammazione. Pertanto, l'identificazione di nuovi fitochimici antiinfiammatori Nrf2-dipendenti è diventata un punto chiave nella scoperta di farmaci. In questa recensione, discutiamo i membri del pathway del segnale Keap1 / Nrf2 / ARE e dei suoi geni a valle, gli effetti di questo percorso su modelli animali di malattie infiammatorie e crosstalk con il pathway NF-κB. Inoltre discutiamo anche della regolazione dell'inflammasoma NLRP3 di Nrf2. Oltre a questo, riassumiamo lo scenario attuale dello sviluppo di fitochimici anti-infiammatori e altri che mediano la via di segnalazione Nrf2 / ARE.

parole chiave: Nrf2, Keap1, ARE, Infiammazione, Stress ossidativo, Fitochimico

Abbreviazioni

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Introduzione

L'infiammazione è un processo complesso che si verifica quando i tessuti sono infettati o feriti da stimoli nocivi come agenti patogeni, danni o sostanze irritanti. Cellule immunitarie, vasi sanguigni e mediatori molecolari sono coinvolti in questa risposta protettiva [1]. L'infiammazione è anche un fenomeno patologico associato a una varietà di stati patologici indotti principalmente da fattori fisici, chimici, biologici e psicologici. Lo scopo dell'infiammazione è di limitare ed eliminare le cause del danno cellulare, cancellare e / o assorbire cellule e tessuti necrotici e iniziare la riparazione dei tessuti. Si distinguono due distinte forme di infiammazione: acuta e cronica. L'infiammazione acuta è auto-limitante e benefica per l'ospite, ma l'infiammazione cronica prolungata è una caratteristica comune di molte malattie croniche e complicanze. L'infiltrazione diretta di molte cellule immunitarie mononucleari come monociti, macrofagi, linfociti e plasmacellule, così come la produzione di citochine infiammatorie, porta a infiammazione cronica. È noto che l'infiammazione cronica svolge un ruolo fondamentale nella carcinogenesi [2]. In generale, sia i percorsi protesici che quelli antinfiammatori interagiscono nel normale processo infiammatorio.

Nel processo infiammatorio patologico vengono prima attivati ​​mastociti, monociti, macrofagi, linfociti e altre cellule immunitarie. Quindi le cellule vengono reclutate sul luogo della lesione, con conseguente generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che danneggiano macromolecole incluso il DNA. Allo stesso tempo, queste cellule infiammatorie producono anche grandi quantità di mediatori dell'infiammazione come citochine, chemochine e prostaglandine. Questi mediatori reclutano ulteriormente i macrofagi in siti localizzati di infiammazione e attivano direttamente più cascate di trasduzione del segnale e fattori di trascrizione associati all'infiammazione. Il NF-κB (fattore nucleare kappa B), MAPK (proteina chinasi attivata da mitogeni) e JAK (janus kinase) -STAT (trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione) percorsi di segnalazione sono coinvolti nello sviluppo del classico percorso di infiammazione [ 3], [4], [5]. Precedenti studi hanno rivelato che il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 correlato a NF-E45 p2) regola l'espressione degli enzimi disintossicanti di fase II tra cui NADPH, NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1, glutatione perossidasi, ferritina, eme ossigenasi-1 (HO -1) e geni antiossidanti che proteggono le cellule da varie lesioni tramite i loro effetti anti-infiammatori, influenzando così il decorso della malattia [6], [7], [8].

Considerando questi notevoli risultati, lo sviluppo di farmaci terapeutici mirati per le malattie infiammatorie attraverso le vie di segnalazione ha suscitato molto interesse negli ultimi anni. In questa recensione, riassumiamo la ricerca sulla via di segnalazione di Keap1 (proteina associata a ECH associato a Kelch) / Nrf2 (fattore NF-E2 p45 correlato 2) / ARE (elemento di risposta antiossidante) nell'infiammazione.

Struttura e regolazione di Nrf2

Regolamento Nrf1 dipendente da Keap2

Nrf2 appartiene alla sottofamiglia Cap 'n' Collar (CNC) e comprende sette domini funzionali, Neh (omologia Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 è un dominio CNC-bZIP che consente a Nrf2 di essere eterodimerizzato con piccole proteine ​​musculoaponeurotiche (Maf), DNA e altri partner di trascrizione e di formare un complesso nucleare con l'enzima coniugante ubiquitina UbcM2 [11], [12]. Neh2 contiene due motivi importanti noti come DLG ed ETGE, che sono essenziali per l'interazione tra Nrf2 e il suo regolatore negativo Keap1 [13], [14].

Keap1 è un adattatore di substrato per l'ubiquitina ligasi E3 a base di cullina, che inibisce l'attività trascrizionale di Nrf2 tramite ubiquitinazione e degradazione proteasomale in condizioni normali [15], [16], [17]. I domini KELCH dell'omodimero Keap1 si legano con i motivi DLG ed ETGE del dominio Nrf2-Neh2 nel citosol, dove ETGE agisce come una cerniera con affinità più elevata e DLG agisce come un latch [18]. Sotto stress ossidativo o dopo esposizione a attivatori Nrf2, Nrf2 si dissocia dal legame Keap1 a causa della modifica tiolica dei residui di cisteina Keap1 che alla fine previene l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale di Nrf2 [19]. Quindi Nrf2 si traspone nel nucleo, eterodimerizza con piccole proteine ​​Maf e transattiva una batteria di geni ARE (Fig. 1A). Il terminale carbossitico di Neh3 agisce come un dominio di transattivazione interagendo con il co-attivatore della trascrizione noto come CHD6 (proteina legante il DNA di cromo-ATPasi / elicasi) [20]. Neh4 e Neh5 agiscono anche come domini di transattivazione, ma si legano a un altro co-attivatore trascrizionale noto come CBP (proteina legante le proteine ​​leganti la cAMP-risposta-elemento) [21]. Inoltre, Neh4 e Neh5 interagiscono con il cofattore nucleare RAC3 / AIB1 / SRC-3, portando a un'espressione genica ARE [2] potenziata da Nrf22. Neh5 ha un segnale di esportazione nucleare sensibile al redox che è cruciale per la regolazione e la localizzazione cellulare di Nrf2 [23].

Figura 1 Keap1-dipendente e regolazione indipendente di Nrf2. (A) In condizioni basali, Nrf2 è sequestrato con Keap1 dai suoi due motivi (ETGE e DLG) che porta all'ubiquitinazione mediata da CUL3 seguita dalla degradazione del proteasoma. Sotto stress ossidativo, Nrf2 si dissocia da Keap1, si trasoca nel nucleo e attiva la batteria del gene ARE. (B) GSK3 fosforilati Nrf2 e questo facilita il riconoscimento di Nrf2 mediante β-TrCP per l'ubiquitinazione mediata da CUL1 e la conseguente degradazione del proteasoma. (C) p62 è sequestrato con Keap1, portando alla sua degradazione autofagica, alla liberazione di Nrf2 e all'aumento della segnalazione Nrf2.

Regolamento Nrf1 indipendente da Keap2

Prove emergenti hanno rivelato un nuovo meccanismo di regolazione Nrf2 che è indipendente da Keap1. Il dominio Neh6 ricco di serina di Nrf2 gioca un ruolo cruciale in questa regolazione legandosi con i suoi due motivi (DSGIS e DSAPGS) alla proteina contenente β-transducina contenente ripetizione (β-TrCP) [24]. β-TrCP è un recettore del substrato per il complesso di ubiquitina ligasi Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc1 che prende di mira Nrf2 per l'ubiquitinazione e la degradazione del proteasomal. La glicogeno sintasi chinasi-3 è una proteina cruciale coinvolta nella stabilizzazione e regolazione di Nrf1 indipendente da Keap2; esso fosforila Nrf2 nel dominio Neh6 per facilitare il riconoscimento di Nrf2 mediante β-TrCP e successiva degradazione proteica [25] (Fig. 1B).

Altri regolatori Nrf2

Un'altra linea di evidenze ha rivelato un percorso non canonico di attivazione Nrf62 dipendente da p2 in cui p62 sequestra Keap1 a degradazione autofagica che alla fine porta alla stabilizzazione di Nrf2 e alla transattivazione dei geni dipendenti da Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).

Le prove accumulate suggeriscono che diversi miRNA svolgono un ruolo importante nella regolazione dell'attività Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] ha dimostrato che miR-144 diminuisce direttamente l'attività di Nrf2 nella linea cellulare di linfoblasti K562, nelle cellule progenitrici eritroidi primarie umane e nei reticolociti delle malattie a cellule falciformi. Un altro studio interessante sulle cellule epiteliali mammarie umane ha dimostrato che miR-28 inibisce Nrf2 attraverso un meccanismo indipendente da Keap1 [32]. Allo stesso modo, miRNA come miR-153, miR-27a, miR-142-5p e miR144 sottoregolano l'espressione Nrf2 nella linea cellulare SH-SY5Y neuronale [33]. Singh et al. [34] ha dimostrato che l'espressione ectopica di miR-93 diminuisce l'espressione di geni regolati da Nrf2 in un modello di carcinogenesi mammaria indotta da 17β-estradiolo (E2).

Una recente scoperta del nostro laboratorio ha identificato un inibitore endogeno di Nrf2 noto come retinoico X recettore alfa (RXRα). RXRα è un recettore nucleare, interagisce con il dominio Neh7 di Nrf2 (residui di aminoacidi 209-316) attraverso il suo dominio di legame al DNA (DBD) e inibisce specificamente l'attività di Nrf2 nel nucleo. Inoltre, altri recettori nucleari come i recettori perossisomi del recettore-γ attivati ​​dal proliferatore, ERα, recettore-β correlato agli estrogeni e glucocorticoidi sono stati descritti come inibitori endogeni dell'attività di Nrf2 [9], [10].

Ruolo antinfiammatorio dell'asse Nrf2 / HO-1

HO-1 è l'enzima inducibile e l'enzima limitante della velocità che catalizza la degradazione dell'eme in monossido di carbonio (CO) e ferro libero e biliverdina in bilirubina. Il degrado enzimatico dell'eme libera pro-infiammatoria e la produzione di composti anti-infiammatori come la CO e la bilirubina svolgono un ruolo importante nel mantenimento degli effetti protettivi di HO-1 (Fig. 2).

Figura 2 Panoramica del percorso Nrf2 / HO-1. In condizioni basali, Nrf2 si lega al repressore Keap1 che porta all'ubiquitinazione seguita dalla degradazione del proteasoma. Durante lo stress ossidativo, Nrf2 libero trasloca nel nucleo, dove si dimera con i membri della piccola famiglia Maf e si lega ai geni ARE come HO-1. HO-1 upregolato catalizza l'eme in CO, bilirubina e ferro libero. La CO agisce come inibitore del pathway NF-ĸB che porta alla diminuita espressione di citochine pro-infiammatorie, mentre la bilirubina agisce anche come antiossidante. Inoltre, HO-1 inibisce direttamente le citochine proinfiammatorie e attiva le citochine antinfiammatorie, portando così al bilanciamento del processo infiammatorio.

Nrf2 induce il gene HO-1 aumentando l'espressione di mRNA e proteine ​​ed è uno dei classici geni regolati da Nrf2 che è ampiamente utilizzato in numerosi studi in vitro e in vivo. Diversi studi hanno dimostrato che HO-1 e i suoi metaboliti hanno significativi effetti anti-infiammatori mediati da Nrf2. L'aumento dell'espressione di HO-1 mediata dall'attivazione di Nrf2 porta all'inibizione dei segnali di segnalazione NFκB nella ridotta lesione della mucosa intestinale e nella disfunzione della giunzione stretta nel modello di trapianto di fegato di ratto Sprague-Dawley maschio [35]. La sovraregolazione dell'espressione HO-2 dipendente da Nrf1 può proteggere i mioblasti C2C12 derivati ​​dal mouse dalla citotossicità di H2O2 [36]. HO-2 dipendente da Nrf1 ha un impatto sulle risposte infiammatorie mediate dal lipopolisaccaride (LPS) nei macrofagi derivati ​​da cellule di schiuma derivate da macrofagi peritoneale di RAW264.7 o mouse. Nrf2 attività desensibilizzata fenotipo dei macrofagi delle cellule di schiuma e prevenire l'infiammazione smodata dei macrofagi, quelli svolgono un ruolo importante nella progressione dell'aterosclerosi [37]. L'asse Nrf2 / HO-1 colpisce le cellule microgliali BV2 di topo indotte da LPS e le cellule HT22 di ippocampo di topo, con impatto sulla neuroinfiammazione. Sovraregolazione dell'espressione di HO-1 attraverso il percorso Nrf2 nelle cellule microgliali BV2 di topo che difendono la morte cellulare delle cellule HT22 di ippocampo di topo [38]. Inoltre, le molecole ibride a base di cobalto (HYCO) che combinano un induttore Nrf2 con un releaser di monossido di carbonio (CO) aumentano l'espressione di Nrf2 / HO-1, liberano CO ed esercitano attività anti-infiammatoria in vitro. Gli HYCO regolano anche il tessuto HO-1 e forniscono CO nel sangue dopo la somministrazione in vivo, supportandone l'uso potenziale contro le condizioni infiammatorie [39]. L'upregulation Nrf2 / HO-1 riduce l'infiammazione aumentando l'attività efferocitica dei macrofagi murini trattati con taurina clorammina [40]. Complessivamente, i modelli sperimentali sopra spiegati hanno rivelato che l'asse Nrf2 / HO-1 gioca un ruolo importante nella funzione anti-infiammatoria, suggerendo che Nrf2 è un bersaglio terapeutico nelle malattie associate all'infiammazione.

Inoltre, i sottoprodotti di HO-1 come la CO, la bilirubina, agiscono come un potente antiossidante durante lo stress ossidativo e il danno cellulare [41], [42]; sopprime l'encefalomielite autoimmune e l'epatite [43], [44]; e protegge topi e ratti contro lo shock endotossico impedendo la generazione di iNOS e NO [45], [46], [47]. Inoltre, la bilirubina riduce l'attivazione e la disfunzione endoteliale [48]. È interessante notare che la bilirubina riduce la trasmigrazione dei leucociti endoteliali tramite la molecola di adesione 1 [49]. Questi riferimenti specifici che indicano non solo HO-1 agisce come un potente agente antinfiammatorio ma anche i suoi metaboliti.

Mediatori infiammatori ed enzimi inibiti da Nrf2

Citochine e chemochine

Le citochine sono proteine ​​e polipeptidi a basso peso molecolare secreti da una varietà di cellule; regolano la crescita cellulare, la differenziazione e la funzione immunitaria e sono coinvolti nell'infiammazione e nella guarigione delle ferite. Le citochine comprendono interleuchine (IL), interferoni, fattore di necrosi tumorale (TNF), fattore stimolante le colonie, chemochine e fattori di crescita. Alcune citochine sono considerate mediatori pro-infiammatori mentre altre hanno funzioni anti-infiammatorie. L'esposizione a stress ossidativo provoca la sovrapproduzione di citochine che causa stress ossidativo nelle cellule bersaglio. Diverse citochine proinfiammatorie sono sovraprodotte quando NF-ĸB viene attivato dallo stress ossidativo. Inoltre, lo stress ossidativo pro-infiammatorio causa un'ulteriore attivazione di NF-ĸB e la sovrapproduzione di citochine. L'attivazione del sistema Nrf2 / ARE svolge un ruolo importante nello sconvolgere questo ciclo. Le chemochine sono una famiglia di piccole citochine, il cui ruolo principale è guidare la migrazione delle cellule infiammatorie. Funzionano principalmente come chemoattrattanti per leucociti, monociti, neutrofili e altre cellule effettrici.

È stato riportato che l'attivazione di Nrf2 previene l'upregolazione trascrizionale di citochine proinfiammatorie indotta da LPS, tra cui IL-6 e IL-1β [50]. La produzione di IL-1β e IL-6 è anche aumentata nei topi Nrf2 - / - con colite indotta da solfato di destrano [51], [52]. Nrf2 inibisce la produzione di IL-17 a valle e di altri fattori infiammatori Th1 e Th17 e sopprime il processo patologico in un modello sperimentale di sclerosi multipla, encefalite autoimmune [53]. I geni antiossidante Nrf2-dipendenti HO-1, NQO-1, Gclc e Gclm bloccano il TNF-α, IL-6, la proteina monocita chemo-attrattiva-1 (MCP1), la proteina infiammatoria dei macrofagi-2 (MIP2) e infiammatoria mediatori. Ma nel caso dei topi knockout Nrf2, non si verifica l'effetto antinfiammatorio [54]. I neutrofili peritoneali da topi knockout Nrf2 trattati con LPS hanno livelli significativamente più elevati di citochine (TNF-α e IL-6) e chemochine (MCP1 e MIP2) rispetto alle cellule wild-type (WT) [54]. In vitro, il trasferimento del gene Nrf2 a cellule muscolari lisce aortiche umane e di coniglio sopprime la secrezione di MCP1 [8], [55] e l'espressione HO-2 dipendente da Nrf1 sopprime la secrezione di NF-ĸB e MCP-1 stimolata da TNF-α in cellule endoteliali di vena ombelicale umana [56]. Questi risultati suggeriscono che, in risposta a stimoli infiammatori, la sovraregolazione della segnalazione Nrf2 inibisce la sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie e chemochine e limita l'attivazione di NF-ĸB.

Molecole di adesione cellulare

Le molecole di adesione cellulare (CAM) sono proteine ​​che si legano con le cellule o con la matrice extracellulare. Situati sulla superficie cellulare, sono coinvolti nel riconoscimento cellulare, nell'attivazione cellulare, nella trasduzione del segnale, nella proliferazione e nella differenziazione. Tra i CAM, ICAM-1 e VCAM-1 sono membri importanti della superfamiglia delle immunoglobuline. ICAM-1 è presente in basse concentrazioni nelle membrane di leucociti e cellule endoteliali. Dopo stimolazione di citochine, la concentrazione aumenta significativamente. ICAM-1 può essere indotto da IL-1 e TNF ed è espresso dall'endotelio vascolare, dai macrofagi e dai linfociti. È un ligando per l'integrina, un recettore trovato sui leucociti. Quando il ponte ICAM-1-integrina è attivato, i leucociti si legano alle cellule endoteliali e poi migrano nei tessuti subendoteliali [57]. VCAM-1 media l'adesione di linfociti, monociti, eosinofili e basofili all'endotelio vascolare e contribuisce al reclutamento dei leucociti, che alla fine porta a danni ai tessuti a causa dello stress ossidativo. Nrf2 inibisce l'attività del promotore di VCAM-1 [58]. Il gene a valle regolato da Nrf2 HO-1 può influenzare l'espressione di E-selectina e VCAM-1, molecole di adesione associate a cellule endoteliali [59]. L'espressione polmonare di diversi CAM come CD-14, TREM1, SELE, SELP e VCAM-1 sono significativamente più alti nei topi Nrf2 - / - rispetto ai topi Nrf2 + / + [60]. Nrf2 in cellule endoteliali umane aortiche sopprime l'espressione di VCAM-1 indotta dal TNF e interferisce con l'adesione delle cellule U937 monocitiche indotte da TNF-α [8]. La sovraespressione di Nrf2 inibisce anche l'espressione del gene VCAM-1 indotta da TNF-a nelle cellule endoteliali microvascolari umane [61]. L'acido 3-idrossiantranilico (HA) presente in natura, uno dei metaboliti di l-triptofano formatosi in vivo lungo la via metabolica nota come via della chinurenina durante l'infiammazione o l'infezione, induce l'espressione di HO-1 e stimola Nrf2 in ombelicale umano cellule endoteliali della vena (HUVEC). L'espressione di HO-2 dipendente da Nrf1 indotta da HA inibisce la secrezione di MCP-1, l'espressione di VCAM-1 e l'attivazione di NF-kB associata a lesione vascolare e infiammazione nell'aterosclerosi [56]. Il derivato calcogenico anti-proliferativo e antinfiammatorio 2 ', 4', 6'-tris (metossimetossi) chalcone inibisce ICAM-1, la citochina pro-infiammatoria IL-1β e l'espressione di TNF-α nel tessuto colico da topi trattati con acido trinitrobenzene solfonico [62]. La sovraregolazione di Nrf2 inibisce l'espressione di ICAM-1 indotta da TNF-a nelle cellule epiteliali del pigmento retinico umano trattate con licopene [63]. Tutti questi studi suggeriscono che Nrf2 svolge un ruolo chiave nel processo infiammatorio regolando la migrazione e l'infiltrazione delle cellule infiammatorie al tessuto infiammato.

Matrix Metalloproteinases (MMP)

Le MMP sono ampiamente presenti nella matrice extracellulare e sono coinvolte in processi fisiologici e patologici come la proliferazione cellulare, la migrazione, la differenziazione, la guarigione delle ferite, l'angiogenesi, l'apoptosi e le metastasi tumorali. È stato riportato che l'asse Nrf2 / HO-1 inibisce MMP-9 nei macrofagi e MMP-7 nelle cellule epiteliali intestinali umane e ciò è utile nel trattamento della malattia infiammatoria intestinale [62], [64]. Il danno alla pelle indotto dall'irraggiamento UV è più grave nel knockout di Nrf2 rispetto ai topi WT e il livello di MMP-9 è significativamente più alto, indicando che Nrf2 riduce l'espressione di MMP-9. Pertanto, Nrf2 è considerato protettivo contro l'irradiazione UV [65]. Un altro studio ha anche riportato che l'attivazione trascrizionale di MMP-9 nell'invasione e nell'infiammazione delle cellule tumorali è regolata attraverso l'inibizione della via di segnalazione NF-kB [66]. Nella lesione traumatica del midollo spinale, la via di segnalazione NF-kB partecipa anche alla regolazione dei livelli di mRNA di MMP-9 [67]. Pertanto, nell'infiammazione la regolazione delle MMP viene influenzata direttamente dalla via Nrf2 o indirettamente attraverso la via NF-κB influenzata da Nrf2.

Cyclooxygenase-2 (COX2) e Inducible Nitric Oxide Synthase (INOS)

Una serie di esperimenti su topi knockout Nrf2 hanno dimostrato il suo ruolo cruciale nell'infiammazione e nella regolazione dei geni proinfiammatori come COX-2 e iNOS. Per la prima volta, Khor et al. segnalato aumento dell'espressione di citochine pro-infiammatorie come COX-2 e iNOS nei tessuti del colon di Nrf2 - / - topi rispetto ai topi WT Nrf2 + / +, indicando che Nrf2 sopprime la loro attività [51]. Un altro rapporto sul pretrattamento con sulforafano, uno dei ben noti attivatori Nrf2 presenti nelle verdure crocifere, ha dimostrato il suo effetto antinfiammatorio di inibire l'espressione di TNF-α, IL-1β, COX-2 e iNOS sia nell'mRNA sia in livelli di proteine ​​nei macrofagi peritoneali primari da topi Nrf2 + / + rispetto a quelli di Nrf2 - / - topi [68]. Allo stesso modo, l'ippocampo di topi knockout Nrf2 con infiammazione indotta da LPS mostra anche una maggiore espressione di marcatori di infiammazione come iNOS, IL-6 e TNF-α rispetto ai topi WT [69]. Allo stesso modo, i topi knockout Nrf2 sono ipersensibili allo stress ossidativo indotto da 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina e mostrano livelli di mRNA e di proteine ​​più elevati di marcatori di infiammazione come COX-2, iNOS, IL-6 e TNF-α [70]. Inoltre, i fegati di Nrf2 - / - topi sfidati con una dieta carente di metionina e colina hanno ~ 5 volte più alta espressione di mRNA di Cox2 e iNOS rispetto a quelli di topi WT sulla stessa dieta, suggerendo un ruolo antinfiammatorio di Nrf2 [71]. Recentemente, Kim et al. ha dimostrato che l'etil piruvato fitochimico esercita i suoi effetti anti-infiammatori e anti-ossidativi diminuendo l'espressione di iNOS attraverso la segnalazione Nrf2 nelle cellule BV2. Hanno dimostrato che l'etil piruvato induce la traslocazione nucleare di Nrf2, che alla fine inibisce l'interazione tra p65 e p300, portando a una ridotta espressione di iNOS [72]. Inoltre, l'analogo del carbazolo LCY-2-CHO attiva Nrf2 e provoca la sua traslocazione nucleare, portando alla soppressione dell'espressione COX2 e iNOS [73] nelle cellule muscolari lisce vascolari aortiche di ratto.

Ruolo paradossale di Nrf2 nel regolamento di NLRP3 Attività iIflammasome

La famiglia NLR, dominio pirinico contenente l'inflammasoma 3 (NLRP3) è un complesso multiproteico che funziona come un recettore per il riconoscimento degli agenti patogeni (PRR) e riconosce l'ampia gamma di segnali di stress ossidativo come i pattern molecolari associati ai patogeni (PAMP), Damage- molecole molecolari associate (DAMP) e ROS [74]. L'inflammasoma attivato NLRP3 media la scissione della caspasi-1 e la secrezione di citochina interleuchina-1β (IL-1β) pro-infiammatoria che alla fine induce il processo di morte cellulare noto come piroptosi che protegge gli ospiti contro una vasta gamma di agenti patogeni [75]. Tuttavia, l'attivazione aberrante dell'infiammomiale è associata a malattie di misfolding proteico come le encefalopatie spongiformi trasmissibili, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e anche il diabete 2 [76], il cancro [77], la gotta e l'aterosclerosi [78].

Una recente osservazione del gruppo Rong Hu sull'associazione di Nrf2 con regolazione negativa dell'inflamomome ha rivelato che, Nrf2 induce l'espressione di NQO1 che porta all'inibizione dell'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, della scissione della caspasi-1 e della generazione di IL-1β nei macrofagi. Inoltre, un noto attivatore Nrf2, tert-butilidrochinone (tBHQ) ha regolato negativamente la trascrizione NLRP3 attivando l'ARE in base al modo dipendente da Nrf2 [79]. Oltre all'osservazione di cui sopra, lo stesso gruppo ha anche rivelato che, il dimetilfumarato (DMF) impedisce la colite indotta da DSS attivando la via di segnalazione Nrf2 che è coinvolta nella traslocazione nucleare di Nrf2 e l'inibizione dell'assemblaggio dell'inflammasoma NLRP3 [80].

Una serie di esperimenti con composti naturali e sintetici hanno anche rivelato l'effetto inibitorio di Nrf2 sull'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Ad esempio, il trattamento con epigallocatechina-3-gallato (EGCG) nei topi con nefrite lupica ha mostrato una riduzione dell'attivazione dell'inflammasoma renale NLRP3 mediata dalla via di segnalazione Nrf2 [81]. Allo stesso modo, citrale (3,7-dimethyl-2,6-octadienal), un importante composto attivo in una medicina cinese a base di erbe Litsea cubeba, inibisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 attraverso la via di segnalazione antiossidante Nrf2 nel modello di mouse accelerato e grave Lupus Nephritis (ASLN) [82]. Allo stesso modo, la biocanina è protetta contro le lesioni del fegato indotte da LPS / GalN attivando il percorso Nrf2 e inibendo l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nei topi maschi BALB / c [83]. Inoltre, è stato dimostrato che la mangiferina regola l'espressione di Nrf2 e HO-1 in modo dose-dipendente e inibisce l'espressione epatica NLRP3, ASC, caspase-1, IL-1β e TNF-α di LPS / D-GalN-indotta [84].

Nonostante la regolazione negativa di NLRP3 da parte di Nrf2, attiva anche la funzione di inflammasome NLRP3 e AIM2. Haitao Wen e colleghi hanno scoperto che, i macrofagi del mouse Nrf2 - / - hanno mostrato l'attivazione difettosa del NLRP3 e dell'infiammomaco AIM2 ma non l'inflammasoma NLRC4 [85]. È interessante notare che questa osservazione sta descrivendo le funzioni sconosciute di Nrf2 nel contesto delle malattie associate all'infiammazione; quindi è molto importante studiare ulteriormente per scoprire il meccanismo in cui Nrf2 attiva la funzione inflammasome prima di considerarlo come un bersaglio terapeutico.

Soppressione della trascrizione di citochine proinfiammatorie da parte di Nrf2

Un'indagine molto recente basata sui risultati della cromatina immunoprecipitazione (ChIP) -seq e ChIP-qPCR nei macrofagi del topo ha rivelato che Nrf2 si lega alle regioni promotrici di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e IL-1β e inibisce il reclutamento di RNA Pol II. Di conseguenza, RNA Pol II non è in grado di elaborare l'attivazione trascrizionale di IL-6 e IL-1β che alla fine porta all'inibizione dell'espressione genica. Per la prima volta, il gruppo di Masayuki Yamamoto ha rivelato il nuovo meccanismo mediante il quale Nrf2 non solo transattiva i suoi geni a valle attraverso le ARE ma sopprime anche l'attivazione trascrizionale di specifici geni con o senza ARE, inibendo il reclutamento di RNA Pol II [50].

Crosstalk tra i percorsi Nrf2 e NF-ĸB

NF-ĸB è un complesso proteico responsabile della trascrizione del DNA presente in quasi tutti i tipi di cellule animali e coinvolto in vari processi come l'infiammazione, l'apoptosi, la risposta immunitaria, la crescita cellulare e lo sviluppo. p65, una proteina Rel della famiglia NF-ĸB, ha un dominio di transattivazione mentre p50 no e richiede eterodimerizzazione con la proteina Rel per attivare la trascrizione. Durante lo stress ossidativo, la chinasi IĸB (IKK) viene attivata e provoca la fosforilazione di IĸB, con conseguente rilascio e traslocazione nucleare di NF-ĸB. NF-ĸB causa la trascrizione di mediatori pro-infiammatori come IL-6, TNF-α, iNOS, IL-1 e l'adesione intracellulare COX-2.

La regolazione anormale di NF-ĸB è stata collegata all'artrite reumatoide, all'asma, alla malattia infiammatoria intestinale e alla gastrite da infezione da Helicobacter pylori [86]. Attualmente è considerato che l'attività di NF-kB influenza la via di segnalazione di Keapl / Nrf2 / ARE principalmente in tre aspetti: primo, Keap1 degrada IKKβ attraverso l'ubiquitinazione, inibendo così l'attività di NF-ĸB [87]. In secondo luogo, il processo infiammatorio induce mediatori infiammatori come il COX2 derivato dal ciclopentenone prostaglandina 15d-PGJ2, un elettrofilo forte che reagisce con Keap1 e attiva Nrf2, iniziando così la trascrizione del gene con inibizione simultanea dell'attività di NF-kB [58], [88] ( Fig. 3 A, B). Terzo, NF-ĸB può combinarsi con il competitivo co-attivatore trascrizionale Nrf2 CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).

Figura 3 Crosstalk tra i percorsi Nrf2 e NF-ĸB. (A) Keap1 indirizza l'IKK all'ubiquitinazione mediata da CUL3 e alla degradazione del proteasoma che alla fine porta all'inibizione della fosforilazione di NF-ĸB e questo meccanismo funziona anche come associazione competitiva di Nrf2 e IKK con Keap1. (B) Lo stress ossidativo attiva IKK che fosforila NF-ĸB, portando alla sua traslocazione nel nucleo e attivazione di citochine proinfiammatorie come COX-2. Il prodotto terminale di COX-2 noto come 15d-PGJ2 agisce come un induttore di Nrf2 che alla fine porta alla soppressione dello stress ossidativo. (C) Nrf2 si lega con il suo cofattore trascrizionale CBP insieme a piccoli Maf e altri macchinari trascrizionali per dare inizio all'espressione genica guidata da ARE. (D) Quando NF-ĸB si lega con CBP in modo competitivo, inibisce il legame del CBP con Nrf2, che porta all'inibizione della transattivazione di Nrf2.

Si presume che le vie di segnalazione Nrf2 e NF-ĸB interagiscano per controllare la trascrizione o la funzione delle proteine ​​bersaglio a valle. A giustificazione di questa ipotesi molti esempi dimostrano che l'attivazione e l'inibizione diretta o indiretta si verificano tra i membri delle vie Nrf2 e NF-ĸB (Fig. 4). In risposta a LPS, Nrf2 knockdown aumenta significativamente l'attività trascrizionale di NF-ĸB e la trascrizione del gene NF-ĸB-dipendente, dimostrando che Nrf2 impedisce l'attività di NF-ĸB [60], [91]. Inoltre, l'aumentata espressione di HO-2 a carico di Nrf1-dipendente inibisce l'attività di NF-ĸB. Quando le cellule tumorali della prostata sono esposte per breve tempo al succinato α-tochopheryl, un derivato della vitamina E, espressione di HO-1 è sovraregolato. I prodotti finali di HO-1 inibiscono la traslocazione nucleare di NF-ĸB [92]. Questi studi in vivo suggeriscono che Nrf2 regola negativamente la via di segnalazione NF-kB. LPS stimola l'attività di legame del DNA di NF-ĸB e il livello della subunità p65 di NF-ĸB è significativamente più alto negli estratti nucleari dai polmoni di Nrf2 - / - rispetto ai topi WT, suggerendo un ruolo negativo di Nrf2 nell'attivazione di NF-ĸB. Inoltre, Nrf2 - / - i fibroblasti embrionali di topo trattati con LPS e TNF-α mostrano un'attivazione NF-ĸB più prominente causata dall'attivazione di IKK e dalla degradazione di IĸB-α [60]. La clearance del virus sinciziale respiratorio è significativamente ridotta mentre l'attività di legame al DNA NF-ĸB è aumentata nei topi Nrf2 - / - rispetto ai topi WT [93]. Nefrite da lupus indotto da pristane in topi Nrf2 - / - topi trattati con sulforafano hanno grave danno renale e alterazioni patologiche nonché elevata espressione di iNOS e attivazione di NF-ĸB rispetto al WT, suggerendo che Nrf2 migliora la nefrite del lupus inibendo la NF- ĸB signaling pathway e clearing ROS [94]. L'attività NF-ĸB si verifica anche quando le cellule sono trattate con un induttore Nrf2 insieme a LPS e TNF-α. Ad esempio, un derivato sintetico di calcone inibisce l'attivazione di NF-ĸB indotta da TNF-α sia direttamente che indirettamente e parzialmente attraverso l'induzione dell'espressione di HO-1 nelle cellule epiteliali umane HT-29 intestinali [62]. La soppressione della traslocazione NF-ĸB e l'attività di legame al DNA e la soppressione dell'espressione di iNOS negli epatociti si riscontrano quando i ratti F344 sono trattati con 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. Dopo il co-trattamento con sulforaphane e LPS, l'espressione indotta da LPS di iNOS, COX-2 e TNF-a nei macrofagi Raw 264.7 è sottoregolata, ha suggerito che il sulforafano ha un'attività antinfiammatoria tramite l'inibizione del legame del DNA NF-ĸB [96 ]. Sebbene siano stati fatti diversi studi sperimentali per spiegare il legame tra i percorsi Nrf2 e NF-ĸB, restano risultati contrastanti. Sono state riportate entrambe le norme positive e negative tra Nrf2 e NF-kB [97]. Di solito, gli elettrofili chemiopreventivi 3H-1,2-dithiole-3-thione, sulforaphane e Triterpenoid CDDO-Me attivano Nrf2 inibendo NF-kB e i suoi geni downregulated [98], [99], [100]. Al contrario, è stato dimostrato che diversi agenti o condizioni come ROS, LPS, stress di taglio del flusso, LDL ossidato e fumo di sigaretta aumentano sia l'attività di Nrf2 che quella di NF-kB [97]. Inoltre, studi in vivo hanno rivelato che l'attività di NF-kB è diminuita nei fegati isolati da Nrf2 - / - topi e l'attività di legame di NF-κB è inferiore in Nrf2 - / - rispetto a topi Nrf2 + / + [101]. Tuttavia, le cellule endoteliali aortiche umane trattate con il vettore adenovirale Nrf2 inibiscono i geni a valle di NF-ĸB senza influenzare l'attività di NF-ĸB [8]. Pertanto, il crosstalk tra i percorsi Nrf2 e NF-ĸB richiede ulteriori indagini.

Figura 4 Anello normativo di Nrf2 e NF-ĸB. Il percorso Nrf2 inibisce l'attivazione di NF-ĸB prevenendo la degradazione di IĸB-α e aumentando l'espressione di HO-1 e le difese antiossidanti che neutralizzano i ROS e disintossicano le sostanze chimiche. Di conseguenza, l'attivazione NF-ĸB associata a ROS viene soppressa. Allo stesso modo, la trascrizione mediata da NF-ĸB riduce l'attivazione di Nrf2 riducendo SONO trascrizione genica e proteina legante CREB libera competendo con Nrf2 per CBP. Inoltre, NF-ĸB aumenta il reclutamento dell'istone deacetilasi (HDAC3) nella regione ARE e quindi l'attivazione trascrizionale di Nrf2 è prevenuta.

L'attivazione della via di segnalazione Nrf2 gioca un ruolo importante nell'espressione di enzimi e geni coinvolti nella detossificazione degli ossidanti reattivi, migliorando la capacità antiossidante delle cellule nel corpo umano. Mentre molti studi di ricerca sono oggi disponibili, i meccanismi regolatori nell'attivazione di Nrf2 non sono completamente compresi. È stato anche scoperto un possibile ruolo della via di segnalazione Nrf2 nel trattamento dell'infiammazione.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Ruolo di Nrf2 nelle malattie infiammatorie

Studi in vivo hanno dimostrato che Nrf2 svolge un ruolo importante nelle malattie infiammatorie che colpiscono diversi sistemi; questi includono gastrite, colite, artrite, polmonite, danni al fegato, malattie cardiovascolari, malattie neurodegenerative e danni al cervello. In questi studi, gli animali di Nrf2 - / - hanno mostrato sintomi più gravi di infiammazione e danno tissutale rispetto agli animali WT. Pertanto, si ritiene che la via di segnalazione Nrf2 abbia un effetto protettivo nelle malattie infiammatorie. L'installazione intra-tracheale dell'elastasi porcina pancreatica induce patologia polmonare ostruttiva cronica, in particolare enfisema. I topi con deficit di Nrf2 sono altamente suscettibili all'enfisema e la ridotta espressione di HO-1, PrxI e il gene SLPI antiprotease si verificano nei macrofagi alveolari. Nrf2 è considerato un regolatore chiave nel sistema di difesa mediato dai macrofagi contro il danno polmonare [102]. Topi affetti da Nrf2 con enfisema indotto dall'esposizione al fumo di tabacco per 6 mesi mostrano una maggiore infiammazione broncoalveolare, espressione sovraregolata di marcatori di stress ossidativo negli alveoli e aumento dell'apoptosi delle cellule del setto alveolare, suggerendo che Nrf2 agisce contro l'enfisema indotto da tabacco attraverso l'aumentata espressione di antiossidante geni [102], [103]. Con l'interruzione di Nrf2, l'infiammazione delle vie aeree allergica e l'asma che utilizza il complesso ovaluminoso mostrano un'aumentata infiammazione delle vie aeree, iper-reattività delle vie aeree, iperplasia delle cellule caliciformi e alti livelli di Th2 nel lavaggio broncoalveolare e splenociti, mentre la via di segnalazione mediata da Nrf2 limita l'eosinofilia delle vie aeree , ipersecrezione del muco e iper-reattività delle vie aeree oltre a indurre molti geni antiossidanti che impediscono lo sviluppo di asma [104]. L'iniezione di carragenina nella cavità pleurica induce la pleurite e l'accumulo di 15d-PGJ2 nelle cellule infiammatorie Nrf2 è limitato ai macrofagi peritoneali di topo. Durante la fase iniziale dell'infiammazione, 15d-PGJ2 attiva Nrf2 e regola il processo infiammatorio attraverso l'induzione di HO-1 e PrxI. Uno studio ha anche suggerito che COX-2 ha un effetto anti-infiammatorio nella fase iniziale dalla produzione di 15d-PGJ2 [105]. La somministrazione orale di 1% destrano solfato di sodio per 1 settimana induce la colite associata a alterazioni istologiche che includono l'accorciamento delle cripte e l'infiltrazione delle cellule infiammatorie nel tessuto del colon. Per proteggere l'integrità intestinale nella colite, Nrf2 potrebbe svolgere un ruolo importante regolando le citochine pro-infiammatorie e inducendo enzimi disintossicanti di fase II [51]. In un modello di topo knockout indotto da Nrf2 di sepsi polmonare indotta da LPS, l'attività di NF-ĸB regola l'influenza delle citochine infiammatorie come COX-2, IL-113, IL-6 e TNFα che sono essenziali per iniziare e promuovere l'infiammazione [60 ]. Nrf2 riduce il danno infiammatorio regolando questi fattori infiammatori. In questi modelli di infiammazione acuta, l'aumento della regolazione degli enzimi antiossidanti, delle citochine pro-infiammatorie e dei mediatori attraverso la via di segnalazione Nrf2 riduce la lesione infiammatoria negli animali WT. È interessante notare che questo è stato anche riportato in topi knockout Nrf2 in cui i sintomi sono marcatamente esacerbati rispetto ai topi WT. Le malattie infiammatorie correlate a Nrf2 sono riassunte (Tabella 1).

Ricerca sui farmaci antinfiammatori dipendenti da Nrf2

In sintesi, abbiamo discusso di esperimenti che dimostrano che la via del segnale Nrf2 svolge un ruolo regolatore in molte aree di infiammazione, quindi gli agenti antinfiammatori Nrf2-dipendenti sono importanti per il trattamento delle malattie infiammatorie.

Le piante sono state straordinariamente ricche fonti di composti che attivano il fattore di trascrizione Nrf2, portando all'up-regulation dei geni citoprotettivi. Recentemente, sono stati condotti diversi studi per studiare gli effetti di diversi agenti anti-infiammatori, per lo più di origine vegetale. Ad esempio, la curcumina è l'ingrediente attivo della curcuma e si trova anche in piccole quantità nello zenzero; isotiocianati, in particolare fenilisotiocianati sono da broccoli, sedano e altre verdure; e gli antociani provengono da bacche e uva [124]. Gli studi hanno dimostrato che tutti questi agenti non sono solo buoni antiossidanti ma hanno anche potenti effetti anti-infiammatori attraverso l'induzione di Nrf2 [125], [126]. Pertanto, lo sviluppo di nuovi attivatori antinfiammatori Nrf2 dall'estratto vegetale ha suscitato molto interesse nella ricerca medica.

Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi esperimenti su animali per confermare l'azione di questi composti. Artesunate è usato principalmente per malaria grave, malaria cerebrale e malattie autoimmuni reumatiche; è anche efficace nel trauma polmonare settico. Artesunate attiva l'espressione Nrf2 e HO-1, e quest'ultima riduce l'afflusso di citochine e leucociti pro-infiammatori nei tessuti per prevenire l'infiammazione [127]. Si ritiene che l'isovitexina, estratta dagli scafi del riso Oryza sativa, abbia proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti; svolge un ruolo protettivo contro la lesione polmonare acuta indotta da LPS attivando il percorso Nrf2 / HO-1 e inibendo MAPK e NF-ĸB [128]. Fimasartan, un nuovo bloccante del recettore dell'angiotensina II che agisce sul sistema renina-angiotensina, riduce la pressione sanguigna; L'uso di fimasartan per trattare i topi con un'ostruzione ureterale unilaterale indotta chirurgicamente riduce lo stress ossidativo, l'infiammazione e la fibrosi attraverso la sovraregolazione di Nrf2 e la via antiossidante e inibendo RAS e MAPK [129]. Sappanone è ampiamente distribuito nel sud-est asiatico, dove è usato come farmaco anti-influenzale, anti-allergico e neuroprotettivo; attiva Nrf2 e inibisce NF-ĸB e quindi può essere utile nel trattamento delle malattie associate a Nrf2- e / o NF-ĸB [130]. La bixina estratta dai semi di Bixin orellana viene utilizzata per le malattie infettive e infiammatorie in Messico e in Sud America; diminuisce i mediatori dell'infiammazione, la perdita capillare alveolare e il danno ossidativo in maniera dipendente da Nrf2 per alleviare il danno polmonare indotto dalla ventilazione e ripristinare la normale morfologia polmonare [131]. Altri composti vegetali, come epigallocatechina gallato, sulforafano, resveratrolo, licopene e estratto di tè verde hanno effetti terapeutici sulle malattie infiammatorie attraverso la via di segnalazione Nrf2 [132], [133], [134]. Recentemente un altro phytochemical, eriodictyol, che è presente negli agrumi, è stato segnalato per avere effetti anti-infiammatori e antiossidanti sulla lesione renale indotta da cisplatino e danno polmonare acuto indotta da sepsi regolando Nrf2, inibendo NF-ĸB e inibendo l'espressione di citochine nei macrofagi [135], [136]. Tuttavia, numerosi fitochimici mostrano una grande promessa per la prevenzione e il trattamento di varie malattie umane, e alcuni sono già entrati nella fase di studi clinici (Tabella 2).

Questi composti vegetali attivano la via di segnalazione Nrf2 principalmente sotto forma di materiali elettrofili che modificano i residui di cisteina di Keap1, portando al legame nucleare libero Nrf2 con l'ARE, con conseguente attivazione della trascrizione del gene corrispondente.

Sulforaphane e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro ancora

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Timeline completa di seguito.

Sezioni chiave:

  • 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
  • 00: 19: 04 - Invecchiamento
  • 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
  • 00: 38: 06 - Riassunto finale
  • 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

  • 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
  • 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
  • 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
  • 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
  • 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
  • 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
  • 00: 03: 35 - Meccanismo plausibile che guida i dati associativi sul cancro e sulla mortalità.
  • 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
  • 00: 05: 32 - Prova animale che mostra un forte effetto dell'estratto di germogli di broccolo sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
  • 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
  • 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
  • 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
  • 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
  • 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
  • 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
  • 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
  • 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
  • 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
  • 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
  • 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Inizio della sezione di invecchiamento.
  • 00: 19: 21 - La dieta arricchita con sulforafano migliora la durata della vita dei coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
  • 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
  • 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
  • 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
  • 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane ha migliorato la crescita dei peli in un modello murino di calvizie. Immagine su 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
  • 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
  • 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
  • 00: 31: 21 - Lo studio del mouse utilizzando 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra sulforapano in modo simile efficace come fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
  • 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
  • 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
  • 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane migliora l'apprendimento nel modello di diabete di tipo II nei topi.
  • 00: 37: 19 - Distrofia muscolare sulforapano e duchenne.
  • 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
  • 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
  • 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Conclusioni

Attualmente, molte ricerche si sono concentrate sul ruolo della via di segnalazione Nrf2 / Keap1 / ARE nell'infiammazione. Tra gli enzimi sovraregolati da Nrf2, HO-1 è uno degli enzimi rappresentativi della risposta allo stress. HO-1 ha importanti proprietà antinfiammatorie e antiossidanti. In generale, la via di segnalazione Nrf2 regola anche negativamente citochine, fattori di rilascio di chemochine, MMP e altri mediatori dell'infiammazione COX-2 e produzione di iNOS, che influenzano direttamente o indirettamente le vie NF-kB e MAPK e altre reti che controllano l'infiammazione. Si suggerisce che le vie di segnalazione Nrf2 e NF-ĸB interagiscano per regolare la trascrizione o la funzione delle proteine ​​bersaglio a valle. La soppressione o l'inattivazione dell'attività trascrizionale mediata da NF-ĸB attraverso Nrf2 si verifica molto probabilmente nella fase iniziale dell'infiammazione, poiché NF-ĸB regola la sintesi de novo di una serie di mediatori pro-infiammatori. Tuttavia, ci sono ancora alcune limitazioni nella ricerca come se ci siano connessioni tra Nrf2 e altre vie di segnalazione come JAK / STAT, il significato degli attuali attivatori Nrf2 derivati ​​da fonti di piante naturali nell'infiammazione e come migliorare l'attività biologica e migliorare il targeting di questi composti. Questi richiedono un'ulteriore validazione sperimentale.

Inoltre, la via di segnalazione Nrf2 può regolare i geni 600 [163], di cui> 200 codifica le proteine ​​citoprotettive [164] che sono anche associate a infiammazione, cancro, malattie neurodegenerative e altre principali malattie [165]. Le evidenze crescenti suggeriscono che, la via di segnalazione Nrf2 è deregolata in molti tumori, risultando in una espressione aberrante batteria di geni dipendenti da Nrf2. Inoltre, l'infiammazione gioca un ruolo importante nelle malattie legate allo stress ossidativo, specialmente nel cancro. L'applicazione di numerosi attivatori Nrf2 per contrastare l'infiammazione può causare l'espressione aberrante dei geni a valle Nrf2 che induce oncogenesi e resistenza a chemio e / o radioterapia. Pertanto, possono essere sviluppati attivatori altamente specifici di Nrf2 per minimizzare i suoi effetti pleiotropici. Diversi attivatori di Nrf2 hanno mostrato un significativo miglioramento delle funzioni antinfiammatorie nelle malattie correlate allo stress ossidativo. Il miglior esempio di attivatore Nrf2 approvato dalla FDA e ampiamente utilizzato per il trattamento di malattie infiammatorie come la sclerosi multipla (SM) è il dimetilfumarato. Tecfidera® (nome registrato di dimetilfumarato di Biogen) utilizzato efficacemente nel trattamento di forme recidivanti di sclerosi multipla in un gran numero di pazienti [152]. Tuttavia, l'efficacia dell'uso di attivatori Nrf2 per il trattamento di malattie infiammatorie richiede un'ulteriore conferma per evitare gli effetti deleteri di Nrf2. Pertanto, lo sviluppo di terapie per l'attività anti-infiammatoria mediata da Nrf2 potrebbe avere un impatto clinico significativo. Gli studi in corso sulla via di segnalazione Nrf2 in tutto il mondo sono dedicati allo sviluppo di agenti terapeutici altamente mirati per controllare i sintomi dell'infiammazione e per prevenire e curare il cancro e le malattie neurodegenerative e di altre principali malattie.

Ringraziamenti

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

In conclusione, Nrf2 rileva i livelli di stress ossidativo nel corpo umano e in definitiva aiuta a promuovere la regolazione di enzimi e geni antiossidanti e disintossicanti. Poiché l'infiammazione cronica causata da un aumento dei livelli di stress ossidativo è stata associata a malattie neurodegenerative, Nrf2 può svolgere un ruolo essenziale nel trattamento di problemi di salute come il morbo di Alzheimer, tra gli altri. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute chiropratica e spinale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia

Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio sono la sublussazione patellare, la tendinite rotulea o il ginocchio del saltatore e la malattia di Osgood-Schlatter. Anche se il dolore al ginocchio è più probabile che si verifichi nelle persone sopra 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi del RISO, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, inclusa la cura chiropratica.

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