Lo stress ossidativo è descritto come danno cellulare causato da radicali liberi o molecole instabili, che alla fine possono influire sulla funzione sana. Il corpo umano crea radicali liberi per neutralizzare batteri e virus, tuttavia, fattori esterni come l'ossigeno, l'inquinamento e le radiazioni possono spesso anche produrre radicali liberi. Lo stress ossidativo è stato associato a numerosi problemi di salute. 

Lo stress ossidativo e altri fattori di stress attivano meccanismi di protezione interni che possono aiutare a regolare la risposta antiossidante del corpo umano. Nrf2 è una proteina che rileva i livelli di stress ossidativo e consente alle cellule di proteggersi da fattori interni ed esterni. È stato anche dimostrato che Nrf2 aiuta a regolare i geni coinvolti nella produzione di enzimi antiossidanti e geni di risposta allo stress. Lo scopo dell'articolo qui sotto è quello di spiegare il effetti di Nrf2 nel cancro  

Astratto

Il pathway Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive allo stress ossidativo ed elettrofilo. Sebbene le vie di segnalazione cellulare attivate dal fattore di trascrizione Nrf2 prevengano l'inizio e la progressione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali. In questa recensione grafica, forniamo una panoramica del percorso di Keap1-Nrf2 e della sua disregolazione nelle cellule tumorali. Riassumiamo anche brevemente le conseguenze dell'attivazione di Nrf2 costitutiva nelle cellule tumorali e come questo possa essere sfruttato nella terapia genica del cancro.

parole chiave: Nrf2, Keap1, Cancro, elemento di risposta antiossidante, terapia genica

Introduzione

Il pathway Keap1-Nrf2 è il principale regolatore delle risposte citoprotettive agli stress endogeni ed esogeni causati dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dagli elettrofili [1]. Le principali proteine ​​di segnalazione all'interno del pathway sono il fattore di trascrizione Nrf2 (fattore 2 relativo al fattore eritroide 2) che si lega con piccole proteine ​​Maf all'elemento di risposta antiossidante (ARE) nelle regioni regolatorie dei geni target e Keap1 (Kelch ECH associando la proteina 1), una proteina repressore che si lega a Nrf2 e ne promuove la degradazione da parte ubiquitina proteasoma percorso (Fig. 1). Keap1 è una proteina molto ricca di cisteina, mouse Keap1 con un totale di 25 e residui di cisteina umana 27, la maggior parte dei quali può essere modificata in vitro da diversi ossidanti ed elettrofili [2]. Tre di questi residui, C151, C273 ed C288, ha dimostrato di svolgere un ruolo funzionale alterando la conformazione di Keap1 che porta alla traslocazione nucleare di Nrf2 e successiva espressione genica target [3] (Fig. 1). L'esatto meccanismo con cui le modifiche di cisteina in Keap1 portano all'attivazione di Nrf2 non è noto, ma i due modelli prevalenti ma non mutuamente esclusivi sono (1) il modello "cerniera e latch", in cui le modifiche di Keap1 nei residui tiolici nell'IVR di Keap1 interrompere l'interazione con Nrf2 causando un disallineamento dei residui di lisina all'interno di Nrf2 che non può più essere polyubiquitinylated e (2) il modello in cui la modifica tiolica provoca la dissociazione di Cul3 da Keap1 [3]. In entrambi i modelli, Keap2 legato ad induttore modificato e Nrf1 viene inattivato e, di conseguenza, le nuove proteine ​​Nrf2 sintetizzate bypassano Keap1 e si traslocano nel nucleo, si legano all'ARE e guidano l'espressione di geni bersaglio Nrf2 come NAD (P) H chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1), eme ossigenasi 1 (HMOX1), glutammato-cisteina ligasi (GCL) e glutatione S transferasi (GST) (Fig. 2). Oltre alle modifiche dei tioli Keap1 risultanti nell'induzione del gene bersaglio Nrf2, proteine ​​come p21 e p62 possono legarsi a Nrf2 o Keap1 interrompendo l'interazione tra Nrf2 e Keap1 [1], [3] (Fig. 3).

Meccanismi di attivazione e disregolazione di Nrf2 in Cancro

Sebbene la citoprotezione fornita dall'attivazione di Nrf2 sia importante per la chemioprevenzione del cancro nei tessuti normali e premaligni, nelle cellule completamente maligne l'attività di Nrf2 fornisce un vantaggio di crescita aumentando la chemioresistenza del cancro e migliorando la crescita delle cellule tumorali [4]. Sono stati descritti diversi meccanismi mediante i quali la via di segnalazione Nrf2 è costitutivamente attivata in vari tumori: (1) mutazioni somatiche in Keap1 o nel dominio di associazione di Keap1 di Nrf2 che interrompe la loro interazione; (2) silenziamento epigenetico dell'espressione di Keap1 che porta alla repressione difettosa di Nrf2; (3) accumulo di proteine ​​disgregatrici come p62 che portano alla dissociazione del complesso Keap1-Nrf2; (4) induzione trascrizionale di Nrf2 da oncogenico K-Ras, B-Raf e c-Myc; e (5) modificazione post-traduzionale di cisteine ​​Keap1 da succinilazione che si verifica nel carcinoma renale papillare familiare a causa della perdita di fumarato enzimatica idratasi [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). La proteina Nrf2 costitutivamente abbondante causa un aumento dell'espressione di geni coinvolti nel metabolismo del farmaco aumentando così la resistenza ai farmaci chemioterapici e alla radioterapia. Inoltre, il livello elevato di proteine ​​Nrf2 è associato a prognosi sfavorevole nel cancro [4]. L'uso eccessivo di Nrf2 influenza anche la proliferazione cellulare indirizzando glucosio e glutammina verso vie anaboliche che aumentano la sintesi della purina e influenzano la via del pentoso fosfato per promuovere la proliferazione cellulare [11] (Fig. 4).

Dato che l'elevata attività di Nrf2 si verifica comunemente nelle cellule tumorali con esiti avversi, è necessario che le terapie inibiscano Nrf2. Sfortunatamente, a causa della somiglianza strutturale con alcuni altri membri della famiglia bZip, lo sviluppo di specifici inibitori Nrf2 è un compito impegnativo e solo pochi studi sull'inibizione Nrf2 sono stati pubblicati fino ad oggi. Attraverso lo screening di prodotti naturali, Ren et al. [12] ha identificato un composto antineoplastico brusatol as un Nrf2 inibitore che migliora l'efficacia chemioterapica del cisplatino. Inoltre, inibitori di PI3K [11], [13] e Nrf2 siRNA [14] sono stati utilizzati per inibire Nrf2 nelle cellule tumorali. Recentemente, abbiamo utilizzato un approccio alternativo, noto come terapia genica per il suicidio del cancro, per colpire le cellule tumorali con alti livelli di Nrf2. I vettori lentivirali Nrf2-driven [15] contenenti timidina chinasi (TK) sono trasferiti in cellule tumorali con alta attività di ARE e le cellule sono trattate con un pro-farmaco, ganciclovir (GCV). Il GCV viene metabolizzato a GCV-monofosfato, che viene ulteriormente fosforilato dalle chinasi cellulari in una forma trifosfata tossica [16] (Fig. 5). Questo porta a efficace uccisione non solo di tumore contenente TK cellule, ma anche le celle vicine a causa dell'effetto bystander [17]. La terapia genica TK / GCV regolata con ARE può essere ulteriormente migliorata via combinando un agente chemioterapico chemioterapico alla doxorubicina [16], sostenendo l'idea che questo approccio potrebbe essere utile in congiunzione con terapie tradizionali.

Nrf2 è un regolatore principale che attiva la produzione di potenti antiossidanti nel corpo umano che aiutano a eliminare lo stress ossidativo. Diversi enzimi antiossidanti, come la superossido dismutasi, o SOD, glutatione e catalasi, sono attivati ​​anche attraverso il percorso Nrf2. Inoltre, alcune sostanze fitochimiche come la curcuma, l'ashwagandha, la bacopa, il tè verde e il cardo mariano attivano Nrf2. Studi di ricerca lo hanno trovato Attivazione Nrf2 può naturalmente migliorare la protezione cellulare e ripristinare l'equilibrio nel corpo umano.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforafano e suoi effetti su cancro, mortalità, invecchiamento, cervello e comportamento, malattie cardiache e altro

Gli isotiocianati sono alcuni dei composti vegetali più importanti che si possono ottenere nella dieta. In questo video Faccio il caso più completo per loro che sia mai stato fatto. Soglia di attenzione breve? Passa al tuo argomento preferito facendo clic su uno dei seguenti punti temporali. Lunga cronologia qui sotto.

Sezioni chiave:

• 00: 01: 14 - Cancro e mortalità
• 00: 19: 04 - Invecchiamento
• 00: 26: 30 - Cervello e comportamento
• 00: 38: 06 - Riassunto finale
• 00: 40: 27 - Dose

Timeline completa:

• 00: 00: 34 - Introduzione di sulforaphane, uno degli obiettivi principali del video.
• 00: 01: 14 - Consumo di verdure crocifere e riduzione della mortalità per tutte le cause.
• 00: 02: 12 - Rischio di cancro alla prostata.
• 00: 02: 23 - Rischio di cancro alla vescica.
• 00: 02: 34 - Carcinoma polmonare nei fumatori.
• 00: 02: 48 - Rischio di cancro al seno.
• 00: 03: 13 - Ipotetico: cosa succede se hai già un cancro? (Interventistica)
• 00:03:35 - Meccanismo di guida plausibile il cancro e dati associativi sulla mortalità.
• 00: 04: 38 - Sulforaphane e cancro.
• 00:05:32 - Prove sugli animali che mostrano forte effetto dell'estratto di germogli di broccoli sullo sviluppo del tumore della vescica nei ratti.
• 00: 06: 06 - Effetto dell'integrazione diretta di sulforafano nei pazienti affetti da cancro alla prostata.
• 00: 07: 09 - Bioaccumulo di metaboliti di isotiocianato nel tessuto mammario effettivo.
• 00: 08: 32 - Inibizione delle cellule staminali del carcinoma mammario.
• 00: 08: 53 - Lezione di storia: le brassiche sono state istituite come aventi proprietà sanitarie anche nell'antica Roma.
• 00: 09: 16 - La capacità del Sulforaphane di potenziare l'escrezione di cancerogeno (benzene, acroleina).
• 00: 09: 51 - NRF2 come interruttore genetico tramite elementi di risposta antiossidante.
• 00: 10: 10 - Come l'attivazione di NRF2 migliora l'escrezione di cancerogeno tramite glutatione-S-coniugati.
• 00: 10: 34 - I cavoletti di Bruxelles aumentano la glutatione-S-transferasi e riducono il danno al DNA.
• 00: 11: 20 - La bevanda di germogli di broccoli aumenta l'escrezione di benzene di 61%.
• 00: 13: 31 - L'omogenato di germogli di broccoli aumenta gli enzimi antiossidanti nelle vie aeree superiori.
• 00: 15: 45 - Consumo di verdure crocifere e mortalità per malattie cardiache.
• 00: 16: 55 - La polvere di germogli di broccoli migliora i lipidi nel sangue e il rischio complessivo di malattie cardiache nei diabetici di tipo 2.
• 00:19:04 - Inizio dall'invecchiamento .
• 00:19:21 - Migliora la dieta arricchita di sulforafano durata di coleotteri da 15 a 30% (in determinate condizioni).
• 00: 20: 34 - L'importanza della bassa infiammazione per la longevità.
• 00: 22: 05 - Le verdure crocifere e la polvere di germogli di broccoli sembrano ridurre un'ampia varietà di marcatori infiammatori negli esseri umani.
• 00: 23: 40 - Ricapitolazione di metà video: cancro, sezioni di invecchiamento
• 00: 24: 14 - Gli studi sui topi suggeriscono che il sulforafano potrebbe migliorare la funzione immunitaria adattativa in età avanzata.
• 00:25:18 - Il sulforafano ha migliorato la crescita dei capelli in un modello murino di calvizie. Immagine a 00: 26: 10.
• 00: 26: 30 - Inizio della sezione cervello e comportamento.
• 00: 27: 18 - Effetto dell'estratto di germogli di broccoli sull'autismo.
• 00: 27: 48 - Effetto del glucorapanin sulla schizofrenia.
• 00: 28: 17 - Inizio della discussione sulla depressione (meccanismo e studi plausibili).
• 00:31:21 - Uno studio sui topi che utilizza 10 diversi modelli di depressione indotta da stress mostra che il sulforafano è altrettanto efficace della fluoxetina (prozac).
• 00: 32: 00 - Lo studio mostra che l'ingestione diretta di glucorafanina nei topi è altrettanto efficace nel prevenire la depressione dal modello di stress sociale di sconfitta.
• 00: 33: 01 - Inizio della sezione di neurodegenerazione.
• 00: 33: 30 - Sulforaphane e malattia di Alzheimer.
• 00: 33: 44 - Sulforaphane e morbo di Parkinson.
• 00: 33: 51 - Sulforaphane e la malattia di Hungtington.
• 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta le proteine ​​da shock termico.
• 00: 34: 43 - Inizio della sezione traumatica di lesioni cerebrali.
• 00: 35: 01 - Sulforaphane iniettato immediatamente dopo TBI migliora la memoria (studio del mouse).
• 00: 35: 55 - Sulforaphane e plasticità neuronale.
• 00:36:32 - Il sulforafano migliora l'apprendimento modello di diabete di tipo II nei topi.
• 00:37:19 - Sulforafano e Duchenne distrofia muscolare.
• 00: 37: 44 - Inibizione della miostatina nelle cellule muscolari satelliti (in vitro).
• 00: 38: 06 - Ricapitolazione tardiva: mortalità e cancro, danno al DNA, stress ossidativo e infiammazione, escrezione di benzene, malattie cardiovascolari, diabete di tipo II, effetti sul cervello (depressione, autismo, schizofrenia, neurodegenerazione), via NRF2.
• 00: 40: 27 - Pensieri sulla determinazione di una dose di germogli di broccoli o sulforafano.
• 00: 41: 01 - Aneddoti su germinazione a casa.
• 00: 43: 14 - Sulle temperature di cottura e sull'attività del sulforafano.
• 00: 43: 45 - Conversione batterica intestinale del sulforafano da glucorafanina.
• 00: 44: 24 - Gli integratori funzionano meglio se combinati con la mirosinasi attiva delle verdure.
• 00: 44: 56 - Tecniche di cottura e verdure crucifere.
• 00: 46: 06 - Isotiocianati come goitrogens.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dall'Accademia di Finlandia, dalla Sigrid Juselius Foundation e dalle organizzazioni finlandesi per il cancro.

In conclusione, il fattore nucleare (2 derivato da eritroide) 2, noto anche come NFE2L2 o Nrf2, è una proteina che aumenta la produzione di antiossidanti che proteggono il corpo umano dallo stress ossidativo. Come descritto sopra, la stimolazione del percorso Nrf2 sono essendo studi per il trattamento di malattie causate da stress ossidativo, tra cui cancER. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato ai problemi di salute chiropratica e spinale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Sciencedirect.com

Discussione aggiuntiva sull'argomento: alleviare il dolore al ginocchio senza chirurgia

Il dolore al ginocchio è un sintomo ben noto che può verificarsi a causa di una varietà di lesioni al ginocchio e / o condizioni, tra cui lesioni sportive. Il ginocchio è una delle articolazioni più complesse del corpo umano in quanto è costituito dall'intersezione di quattro ossa, quattro legamenti, vari tendini, due menischi e cartilagine. Secondo l'American Academy of Family Physicians, le cause più comuni di dolore al ginocchio sono la sublussazione patellare, la tendinite rotulea o il ginocchio del saltatore e la malattia di Osgood-Schlatter. Anche se il dolore al ginocchio è più probabile che si verifichi nelle persone sopra 60 anni, il dolore al ginocchio può verificarsi anche nei bambini e negli adolescenti. Il dolore al ginocchio può essere trattato a casa seguendo i metodi del RISO, tuttavia, gravi lesioni al ginocchio possono richiedere cure mediche immediate, inclusa la cura chiropratica.

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