Eccitotossicità NMDA in neurologia funzionale

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L'eccitotossicità è un meccanismo patologico osservato in una varietà di problemi di salute in cui un'eccessiva eccitazione sinaptica provoca la morte neuronale e si ritiene anche sia causata dall'accumulo extracellulare del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, che innesca e collega il glutamatergico ionotropico N-metil-D-aspartato recettori (NMDAR) nel cervello. In generale, i NMDAR regolano e mantengono il calcio nelle cellule per aiutare a gestire i meccanismi fisiologici come la plasticità sinaptica e la memoria, tuttavia, un'eccessiva stimolazione può alla fine aumentare il calcio intracellulare che innesca la segnalazione di morte cellulare per attivare l'apoptosi. Questo meccanismo patologico è stato suggerito in una varietà di problemi di salute, come la lesione cerebrale traumatica (TBI) e la malattia di Alzheimer (AD), dove è ampiamente esaminato per comprendere i problemi di salute e gli approcci terapeutici. In un colpo, l'eccitotossicità ha dimostrato di essere il principale meccanismo patologico in cui si verifica il danno neuronale ed è considerato un obiettivo ben noto per molti recenti tentativi di sviluppare terapie per l'ictus.

L'ictus è un problema acuto di salute del cervello che causa un danno neuronale che attualmente non ha approcci di trattamento neuroprotettivi sicuri ed efficaci. Immediatamente dopo un ictus, il tessuto cerebrale perde la perfusione ematica e il centro dell'infarto si deteriora rapidamente. Ciò provoca quindi ischemia più mite e molte cellule cerebrali o neuroni comporteranno una morte ritardata che può richiedere fino a diverse ore o addirittura giorni. Studi di ricerca mostrano che il meccanismo della morte cellulare è principalmente l'eccitotossicità dipendente dal recettore NMDA. Nelle aree ischemiche, i livelli di glutammato extracellulare aumentano mentre impediscono il rilascio di glutammato, l'attività sinaptica o l'attivazione NMDAR che era in grado di limitare la morte cellulare in una varietà di modelli di ictus. Pertanto, la prevenzione dell'eccitotossicità è un importante approccio terapeutico per ridurre il danno cerebrale e migliorare le misure di esito del paziente a seguito di un ictus, e ciò ha sicuramente incoraggiato ampi sforzi verso lo sviluppo di approcci di trattamento dell'ictus basati sul recettore NMDA negli ultimi due decenni. Sfortunatamente, questi hanno ampiamente incontrato risultati piuttosto deludenti. Diversi studi di ricerca non sono riusciti a trovare l'efficienza prevista di NMDAR per ridurre le lesioni cerebrali. Le ragioni alla base dei risultati dello studio di ricerca di base e degli studi clinici sono ancora sconosciute, tuttavia sono state suggerite diverse ragioni. Questi includono, ma non sono limitati a, l'incapacità di utilizzare le dosi corrette necessarie per la neuroprotezione a causa dei loro effetti collaterali, l'incapacità di usare i farmaci all'interno delle loro finestre neuroprotettive, scarsi progetti sperimentali ed eterogeneità nella popolazione di pazienti. Tuttavia, come brevemente riassumeremo nel seguente articolo, il miglioramento della nostra comprensione dei meccanismi fisiologici e patologici dell'attivazione NMDAR e dei diversi percorsi collegati ai diversi sottotipi NMDAR, ha permesso ai ricercatori di sviluppare nuovi approcci terapeutici che migliorano le finestre terapeutiche e aumentare la specificità per le vie di segnalazione della morte, raggiungendo la neuroprotezione senza interrompere altre vie di segnalazione essenziali a valle del recettore NMDAR.

Neuroprotectants Targeting Sottotipi NMDAR

I sottotipi NMDAR hanno scopi diversi in eccitotossicità e fisiologia. Il NMDAR è un recettore che generalmente ha due GluN1, note anche come NR1, subunità e due subunità della sottofamiglia GluN2 (GluN2A-2D, nota anche come NR2A-2D). Nella corteccia, le principali sottopopolazioni di NMDAR sono recettori contenenti GluN2A o GluN2A e 2B. I recettori contenenti GluN2A si trovano nelle sinapsi, mentre i recettori contenenti GluN2B si trovano sulle membrane extrasinaptiche. I recettori contenenti GluN2A e GluN2B sono diversi l'uno dall'altro perché regolano e gestiscono la plasticità, favorendo il potenziamento a lungo termine (GluN2A) o la depressione (GluN2B) attraverso una varietà di proprietà elettrofisiologiche e farmacologiche nonché le proteine ​​di segnalazione. Inoltre, questi recettori svolgono un ruolo fondamentale nel promuovere la sopravvivenza cellulare (GluN2A) o la morte (GluN2B) dopo la stimolazione eccitotossica. Poiché i recettori contenenti GluN2A si concentrano principalmente sulle sinapsi, mentre i recettori contenenti GluN2B si concentrano su membrane sia sinaptiche che extrasinaptiche, quando le condizioni eccitotossiche causano l'estensione del glutammato oltre le sinapsi, la segnalazione di morte mediata da GluN2B diventa più forte rispetto alla segnalazione di sopravvivenza che alla fine porta a Morte. Attraverso un ictus, ad esempio, le NMDAR hanno meno probabilità di favorire la sopravvivenza cellulare e possono invece causare effetti dannosi prevenendo considerevoli scopi fisiologici normali. Selfotel, un bloccante NMDAR non specifico, era neuroprotettivo contro l'ictus in vitro e in vivo, tuttavia alla fine non è riuscito a essere neuroprotettivo contro l'ictus negli studi clinici causando una varietà di intollerabili effetti collaterali.

Le strategie di trattamento per ridurre gli effetti collaterali indesiderati, inclusi gli antagonisti del sito della glicina e i miglioramenti specifici del sottotipo NMDAR, erano di mirare alle regioni allosteriche che legano la glicina sulle subunità GluN1 con licostinel e gavestinel invece di bloccare direttamente il recettore. Questi candidati ai farmaci hanno ottenuto buoni risultati negli esami preclinici, tuttavia, hanno fallito anche a causa della bassa efficienza nonostante i profili minimi di effetti collaterali. Gli effetti collaterali negativi erano forse dovuti a una perdita di tempo a seguito di un ictus che mostra quali bloccanti del recettore sono sicuri ed efficaci nel prevenire la morte.

Metodi e tecniche di trattamento migliori per ridurre gli effetti collaterali indesiderati di NMDAR devono utilizzare le differenze tra le loro variazioni. Ad esempio, il traxoprodil, un inibitore specifico del GluN2B, è neuroprotettivo negli studi di ricerca sull'ictus e ha effetti collaterali minimi, tuttavia ha fallito anche negli studi clinici. Simile agli antagonisti della regione della glicina, potrebbe probabilmente essere adeguatamente regolato e gestito per funzionare in modo efficiente. Gli agonisti di GluN2A dovrebbero promuovere la segnalazione della sopravvivenza cellulare che potrebbe consentire il recupero a seguito di un ictus e la sopravvivenza cellulare per impedire il passaggio della segnalazione. È un dato di fatto, l'attivazione dei recettori contenenti GluN2A che utilizzano dosi elevate di glicina era neuroprotettiva in un modello animale di ictus, ma ulteriori studi di ricerca devono esaminare l'attivazione di GluN2A come approccio terapeutico nei partecipanti umani.

Mentre gli antagonisti e i modulatori NMDAR sono sicuri ed efficaci nell'attenuare l'eccitotossicità nelle versioni sperimentali, il loro difetto è la sfida nell'implementare gli approcci terapeutici all'inizio della coincidenza con il vertice del rilascio di glutammato eccitotossico. I pazienti con ictus spesso non hanno possibilità di ricevere in tempo questi approcci terapeutici. Tuttavia, il problema di salute può essere evitato se i bloccanti dei recettori possono essere utilizzati in popolazioni a rischio. Uno studio di ricerca ha dimostrato che basse dosi di memantina profilattica, un antagonista non competitivo NMDAR con pochi effetti collaterali, possono ridurre considerevolmente la lesione cerebrale e i deficit funzionali a seguito di un ictus. Resta da dimostrare se eventuali farmaci siano tollerabili, sicuri ed efficaci se assunti in questo modo, ma le soluzioni innovative possono comunque indirizzare il modo in cui somministrare tali farmaci.

Un fattore a parte quelli degli studi clinici falliti è l'interazione dei NMDAR nella sopravvivenza cellulare che può essere completamente fraintesa. Negli ultimi decenni, sono state accumulate prove del fatto che gli NMDAR sinaptici possono anche causare la morte cellulare e GluN2A, così come GluN2B, non hanno necessariamente funzioni dicotomiche nell'eccitotossicità. Potrebbero essere necessari ulteriori studi di ricerca per dimostrare strategie di inibitori del recettore più sfumate e per risolvere questa controversia.

Neuroprotettori che prendono di mira la segnalazione di morte cellulare

Un approccio terapeutico per gli inibitori NMDAR è quello di concentrarsi sugli eventi più a valle della morte cellulare che si verificano per un periodo di tempo molto più lungo dopo l'attivazione del recettore. È stata determinata una varietà di vie di morte cellulare dopo l'attivazione e diversi gruppi hanno fornito prove di principi che dimostrano che queste vie possono essere regolate e gestite con l'utilizzo di peptidi per proteggere le cellule cerebrali o i neuroni senza effetti collaterali.

La più antica e più esplorata strategia peptidica negli obiettivi dell'ictus è la morte cellulare mediata da protossido di azoto (nNOS). NNOS si collega alla proteina postsinaptica 95 (PSD95) che quindi si collega alla coda del terminale C della subunità GluN2B. Il NOS è un enzima attivato dal calcio che attiva lo sviluppo dell'ossido nitrico (NO) e il suo stato nel complesso recettoriale che lo associa in prossimità del flusso focalizzato di calcio che entra nel GluN2B attivato. In un colpo, l'eccessivo afflusso di calcio attiva nNOS accoppiato a GluN2B. Un peptide di interferenza viene utilizzato per disconnettere il complesso per prevenire lo sviluppo di NO. Il peptide, Tat-NR2B9c, è costituito da una sequenza di penetrazione delle cellule derivata dal Tat HIV-1 che consente il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica e le membrane cellulari, collegato a una copia della regione sul GluN2B per PSD95. Il peptide e GluN2B disconnettono PSD95, quindi, disaccoppiando nNOS nei livelli considerevoli locali di calcio senza interrompere la funzione del recettore da percorsi diversi. L'utilizzo comporta una protezione considerevole contro i danni ai tessuti e funzionali senza effetti collaterali in vitro e in vivo dopo una singola dose somministrata prima o dopo l'ischemia in vivo. Recentemente il peptide è riuscito nella sperimentazione clinica di Fase II in cui ha ridotto gli infarti iatrogeni durante il trattamento dell'aneurisma intracranico. Questa è la prima volta che uno studio di ricerca ha dimostrato l'efficienza nell'uomo, dimostrando anche l'autenticità che il targeting per morte cellulare a valle può essere utile contro le lesioni neuronali eccitotossiche / ischemiche.

Mentre l'utilizzo dei peptidi in un ambiente clinico è sicuro ed efficace, un'efficienza simile è stata raggiunta con farmaci a piccole molecole che agiscono sullo stesso identico obiettivo e funzionano come i peptidi in un ambiente di laboratorio. Per imitare Tat-NR2B9c, due piccole molecole, IC87201 e ZL006 sono state dimostrate individualmente per competere nella stessa regione di connessione specifica di GluN2B senza influenzare la connessione di PSD95 con altre proteine. Inoltre, ZL006 imita la neuroprotezione del peptide senza causare effetti collaterali significativi. Identificando gli obiettivi e le regioni specifiche, gli studi di ricerca possono simulare farmaci a piccole molecole e accelerare la loro scoperta verso l'eccitotossicità e l'ictus.

Altri percorsi specifici di GluN2B sono stati dimostrati in modo simile e stanno mostrando risultati promettenti nelle fasi di sviluppo. Uno di questi percorsi che viene attivato in seguito all'attivazione di GluN2B è il potenziamento e il reclutamento di GluN2B nella membrana cellulare da parte della proteina chinasi 1 associata alla morte (DAPK1). DAPK1 è una proteina che si collega alla calmodulina per attivare l'apoptosi ma è fosforilata in una forma inattiva che non è in grado di associare la morte cellulare e la calmodulina. A seguito dell'eccitotossicità, l'attivazione della calcineurina defosforila e innesca DAPK1, contribuendo alla morte cellulare. Inoltre, DAPK1 attivo può connettersi e fosforilare la coda dei recettori del terminale C, l'eccitotossicità e la loro funzione, aggravando l'afflusso di calcio. Un peptide di interferenza collegato a Tat che ha la regione di fosforilazione della coda C che è GluN2B è riuscito a bloccare l'interazione di DAPK1 attivo con GluN2B e promuovere l'eccitotossicità. Una volta che il peptide è stato utilizzato nei topi, soprannominato Tat-NR2B-CT, ha migliorato l'esito a seguito di ischemia. Tuttavia, Tat-NR2B-CT è stato efficace solo nel prevenire l'attività e l'inserzione in fuga invece dell'apoptotico a valle della segnalazione DAPK1. I ricercatori sono stati anche in grado di connettere e guidare DAPK1 verso i lisosomi includendo una sequenza nella chiusura del peptide di impedimento per creare un peptide di degradazione. Il risultato è stato un grave e temporaneo calo dei livelli occupati di DAPK1 con una corrispondente riduzione dell'infarto durante la somministrazione del peptide ore dopo l'ischemia, secondo diversi studi di ricerca.

La chinasi N-terminale 3 (JNK) c-Jun agisce su molti percorsi ed è un mediatore per la morte cellulare nell'eccitotossicità. La proteina interagente JNK (JIP) collega e impedisce l'attività JNK attraverso un dominio di legame JNK (JBD) che si estende su residui 20. Quando questi residui sono collegati a Tat a partire dal peptide interrotto da Tat-JBD20, sono in grado di limitare l'attività del JNK e prevenire la morte cellulare nei modelli di ictus quando somministrati prima o dopo l'ischemia. È stato anche dimostrato che il peptide Tat-JBD20 utilizza D-aminoacidi invece di L-aminoacidi per resistere al degrado delle proteasi endogene. Ciò aumenta enormemente l'emivita del peptide e non influisce negativamente sulla sua affinità e selettività di legame, dimostrando che questa alterazione può essere utilizzata per diversi peptidi di interferenza per aumentare l'efficienza e la biodisponibilità.

Nuovi obiettivi vengono sempre scoperti. Sebbene attualmente non vengano utilizzati nuovi approcci per il trattamento dell'ictus, sono stati compiuti molti progressi indirizzando i processi che si verificano durante l'ictus verso la creazione di approcci terapeutici. Con il debutto del raggiungimento di peptidi di degradazione e di interruzione mirati agli eventi di segnalazione di passaggio specifici di GluN2B, c'è la speranza che nuovi trattamenti siano all'orizzonte per problemi di salute che hanno eccitotossicità.

L'eccitotossicità è il meccanismo patologico mediante il quale le cellule cerebrali o i neuroni vengono infine danneggiati o eliminati dall'eccessiva stimolazione dei neurotrasmettitori, tra cui il glutammato e altre sostanze simili. Ciò si verifica in definitiva quando il recettore NMDA e il recettore AMPA sono iperattivati ​​dai recettori del glutammato neurotrasmettitore eccitatorio. Ciò può causare una varietà di processi che possono danneggiare le strutture cellulari, compresi i componenti del citoscheletro, della membrana e del DNA. Regolamentare e gestire l'eccitotossicità può aiutare a mantenere il benessere generale. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Trattamento di neuropatia con LLLT


L'eccitotossicità è un meccanismo patologico in cui un'eccitazione sinaptica eccessiva provoca la morte neuronale e si ritiene anche sia causata dall'accumulo extracellulare del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, che innesca e collega i recettori glutamatergici ionotropici N-metil-D-aspartato nel cervello (NMDAR) . Questo meccanismo patologico è stato suggerito in una varietà di problemi di salute, come la lesione cerebrale traumatica (TBI) e la malattia di Alzheimer (AD), dove è ampiamente esaminato per comprendere i problemi di salute e gli approcci terapeutici. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Referenze

  1. Li, Victor e Yu Tian Wang. "Meccanismi molecolari dell'eccitotossicità mediata dal recettore NMDA: implicazioni per la terapia neuroprotettiva per l'ictus." Ricerca sulla rigenerazione neuronale, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, Nov. 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5204222/.


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