Rispetto ad altri problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), le malattie neurodegenerative croniche possono essere molto più complicate. Innanzitutto, poiché la funzione mitocondriale compromessa è stata dimostrata in molte malattie neurodegenerative, i problemi che ne conseguono nelle fonti energetiche non sono così gravi come il collasso di energia nell'ictus ischemico. Pertanto, se l'eccitotossicità contribuisce alla neurodegenerazione, è necessario ipotizzare un diverso momento di eccitotossicità cronica. Nel seguente articolo, illustreremo ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Discuteremo specificamente che nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca.
Sommario
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa associata alla degenerazione dei motoneuroni che alla fine determina la durata del problema di salute. La SLA è considerata fatale diversi anni dopo l'inizio. Si ipotizza che l'eccitotossicità del L-glutammato svolga un ruolo nella morte dei motoneuroni nella SLA poiché le cellule mostrano livelli aumentati di recettori AMPA permeabili al calcio e bassi livelli di proteine leganti il calcio. Rispetto all'utilizzo di AMPA e kainato e L-HCA, nel midollo spinale dei ratti, il trattamento con neuroni motori risparmiati NMDA suggerisce che l'eccitotossicità NMDA potrebbe effettivamente non svolgere un ruolo fondamentale nella SLA. Tuttavia, l'eccitotossicità mediata dal recettore NMDA nei motoneuroni è stata dimostrata in colture organotipiche di fetta di embrioni di pollo. Studi di ricerca elettrofisiologica hanno suggerito che l'ipereccitabilità transitoria dei nervi motori nella fase presintomatica della SLA nei topi transgenici per la mutazione G93A della SOD1 umana è associata alla SL ereditaria. Inoltre, l'ipereccitabilità corticale è stata registrata nei pazienti con SLA familiare e sporadica con insorgenza di sintomi nei portatori di mutazione della SLA familiare. Inoltre, l'unico farmaco e / o farmaco approvato utilizzato per la SLA, che aumenta la sopravvivenza da 2 a 3 mesi, agisce come un inibitore dei recettori NMDA e kainate insieme a una rapida sovraregolazione dell'attività EAAT nei sinaptosomi, secondo diversi studi di ricerca.
Nelle corde spinali autopsie di pazienti con SLA, diversi gruppi hanno dimostrato una riduzione di EAAT2 e non dell'espressione della proteina EAAT1 nella materia grigia delle regioni con notevole perdita di motoneuroni. Inoltre, sia l'assorbimento dell'L-glutammato sia l'immunoreattività EAAT2, come dimostrato dal Western blotting, hanno dimostrato di essere quantitativamente ridotti nel tessuto post mortem dei pazienti con SLA, in particolare nel midollo spinale, il tessuto che è più comunemente interessato dal problema di salute. Inoltre, è stato dimostrato che come possibile effetto della downregulation di EAAT2, le quantità di L-glutammato sono aumentate nel liquido cerebrospinale in pazienti con SLA. Tuttavia, questa misura di esito non può essere replicata da altri studi di ricerca.
La sottoregolazione di EAAT2 nella SLA umana è dimostrata in diversi modelli animali di SLA, inclusi topi transgenici che esprimono SOD1 umana contenente la mutazione G93A che causa la SLA ereditaria o ratti transgenici che esprimono la stessa mutazione. Sorprendentemente, "mentre Bendotti ha dimostrato una diminuzione tardiva nell'espressione di EAAT2 nel momento in cui i topi erano già diventati sintomatici", studi di ricerca hanno dimostrato fluttuazioni nell'espressione di EAAT2 allo stadio presintomatico. L'antibiotico α-lattamico ceftriaxone (Cef) promuove la produzione di EAAT2 in fettine di midollo spinale murino in coltura e in co-colture di neuroni / astrociti. Inoltre, ha causato l'espressione di EAAT2 dal midollo spinale di topi G93A mSOD1 Tg wild-type e mutanti, che è stata associata a una diminuzione della perdita dei motoneuroni, riduzione del peso e altri sintomi simili alla SLA, nonché un aumento della sopravvivenza , compatibile con l'ipotesi che la perdita di EAAT2 contribuisca all'eccitotossicità cronica in questo modello murino. Solo di recente, una diminuzione significativa dell'immunoreattività EAAT2 è stata dimostrata in un modello di corteccia separato per la SLA, ratti che esprimono la proteina di legame del DNA TAR mutante 43 che induce la SLA solo negli astrociti. Sorprendentemente, gli studi di ricerca hanno dimostrato che, misurata mediante microdialisi, le concentrazioni extracellulari di L-glutammato e L-aspartato aumentano mentre la capacità di eliminazione dell'L-glutammato diminuisce nella corteccia cerebrale dei topi G93A mSOD1 Tg, tuttavia, questa regione non mostra evidente patologia né downregulation di EAAT1 quando valutati.
Nel loro insieme questi studi di ricerca supportano l'opinione secondo cui esiste una sottoregolazione di EAAT2 sia nei pazienti con SLA umana che nei modelli animali di SLA. Tuttavia, mentre alcuni studi di ricerca sugli animali suggeriscono che la downregulation di EAAT2 si verifica prima della perdita dei motoneuroni, altri sono compatibili con l'ipotesi che la downregulation di EAAT2, la cui espressione astrogliale è associata all'esistenza di neuroni, è una conseguenza della neurodegenerazione nelle malattie neurologiche .
Inoltre, gli EAAT riducono l'L-glutammato extracellulare, l'L-glutammato cerebrale extracellulare è sovraregolato in una varietà di regioni del cervello dal sistema antiportatore di cistina / glutammato x? C. XCT, una particolare subunità del programma x? C, ha dimostrato di essere regolata in modo differenziale e mantenuta nei modelli murini di SLA. Studi di ricerca hanno dimostrato che l'assorbimento di cistina radiomarcata era sovraregolato in fettine di midollo spinale di topi presintomatici G93A mSOD1 Tg all'età di 70 giorni ma non in 55 o 100 giorni e non in topi sintomatici di 130 giorni, il che ha anche determinato che la sovraregolazione di l'assorbimento di cistina al giorno 70 era dovuto all'attività del sistema x? c che utilizzava l'inibitore del sistema x? c sulfasalazina (SSZ). Va considerato, tuttavia, che la cistina può anche essere trasportata dagli EAAT. Pertanto, poiché le prove sulla sensibilità alla SSZ dell'assunzione di cistina non sono state dimostrate per i giorni 100 e 130, l'assorbimento differenziale di cistina dimostrato in questo studio di ricerca nelle età più anziane potrebbe piuttosto essere il risultato di una ridotta azione EAAT. In confronto, gli studi di ricerca con rtPCR hanno dimostrato una forte crescita dei livelli di mRNA di xCT nei topi G37R mSOD1 Tg all'inizio dei sintomi, che è stata ulteriormente aumentata con il miglioramento dei sintomi. Inoltre, è stato dimostrato che xCT è stato dimostrato principalmente nelle cellule microgliali del midollo spinale. Microglia ha rivelato la sovraregolazione dell'mRNA di xCT nella fase presintomatica. Prese insieme, queste misure di risultato suggeriscono che il sistema x? C è sovraregolato nei modelli animali di SLA. Tuttavia, mancano le prove sul fatto che questo sia vero per i casi umani di SLA. Tuttavia, ulteriori studi di ricerca hanno rivelato che i livelli di mRNA di CD68, un marker di attivazione della microglia, erano associati all'espressione di mRNA di xCT nel tessuto del midollo spinale post mortem di individui con SLA, dimostrando che la neuroinfiammazione negli esseri umani è anche associata alla sovraregolazione xCT.
Oltre alla disregolazione dei livelli di L-glutammato e L-aspartato da parte della sottoregolazione EAAT o della sovraregolazione del sistema x? C, è stato suggerito che anche i percorsi che regolano e mantengono indirettamente la neurotrasmissione glutamatergica partecipino alla degenerazione dei motoneuroni nella SLA. È stato dimostrato che i livelli di D-serina aumentano notevolmente dal midollo spinale dei topi G93A mSOD1 Tg. Partendo dall'esordio della malattia e continuando nel corso di questa fase sintomatica, la D-serina aumenta l'eccitotossicità dell'NMDA nei motoneuroni. La sovraregolazione della D-serina nel midollo spinale è stata duplicata da altri studi di ricerca. La sottoregolazione di questo enzima DAO che metabolizza la D-serina nel tratto reticolospinale è stata dimostrata come il meccanismo principale per la sovraregolazione della D-serina nel midollo spinale nei topi SLA. Inoltre, l'inattivazione genetica di DAO nei topi è stata associata alla degenerazione dei motoneuroni e una carenza dell'enzima D-serina che genera la serina racemasi ha prolungato la sopravvivenza nei topi G93A mSOD1 Tg sebbene abbia accelerato l'insorgenza della malattia neurodegenerativa. È stato dimostrato che una mutazione eterozigote di DAO è separata dal fenotipo SLA in una famiglia numerosa con SLA ereditaria. Tuttavia, questa continua ad essere l'unica famiglia determinata in cui una mutazione DAO è associata alla SLA.
Per quanto riguarda l'altro co-agonista degli aminoacidi del recettore NMDA, glicina, un aumento dei livelli di CSF nei pazienti con SLA è stato dimostrato da un gruppo, tuttavia non è stato replicato da altri studi di ricerca. Diversi studi di ricerca hanno anche determinato che i livelli di KYNA sono sovraregolati nel CSF dei pazienti con SLA bulbare e in quelli con SLA allo stadio terminale. Indipendentemente, è stato rivelato che i livelli di triptofano e KYN sono aumentati nel liquido cerebrospinale da pazienti con SLA rispetto ai controlli. Inoltre, IDO ha dimostrato di essere espresso nei neuroni e nella microglia del midollo spinale di pazienti con SLA, indicando che l'attivazione microgliale può aumentare la conversione del triptofano in SLA in KYN, tra gli altri.
Prove multistrato suggeriscono che l'aumento della neurotrasmissione glutamatergica è all'interno della SLA e può alla fine causare neurodegenerazione nelle malattie neurodegenerative, come mostrato nella Figura 3. La sottoregolazione di EAAT2 negli astrociti e la sovraregolazione del programma x? Previsto nel contesto dell'attivazione della microglia sono state ripetutamente documentate. Anche i recettori NMDA della D-serina possono svolgere un ruolo nella disregolazione. Inoltre, la via della chinurenina sembra essere attivata nella SLA.
In molti studi di ricerca, prove e misure di esito hanno dimostrato che l'eccitotossicità cronica può essere associata a una varietà di malattie neurodegenerative, tra cui AD, HD e SLA, causando infine neurodegenerazione e una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è di delineare ciò che può causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Ne discuteremo nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH). - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
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Nell'articolo sopra, abbiamo delineato ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Ne abbiamo anche discusso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .
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Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.
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