Neurologia funzionale: eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative Parte 3 | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
Il dottor Alex Jimenez, il chiropratico di El Paso
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Neurologia funzionale: eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative Parte 3

Rispetto ad altri problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), le malattie neurodegenerative croniche possono essere molto più complicate. Innanzitutto, poiché la funzione mitocondriale compromessa è stata dimostrata in molte malattie neurodegenerative, i problemi che ne conseguono nelle fonti energetiche non sono così gravi come il collasso di energia nell'ictus ischemico. Pertanto, se l'eccitotossicità contribuisce alla neurodegenerazione, è necessario ipotizzare un diverso momento di eccitotossicità cronica. Nel seguente articolo, illustreremo ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Discuteremo specificamente che nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca.

Malattia di Huntington

La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa ereditaria e fatale causata da un'espansione ripetuta del trinucleotide (CAG) nella regione codificante del gene huntingtina (htt) che è associata alla degenerazione dei neuroni spinosi di media dimensione GABAergic ( MSN) nello striato, sebbene anche altre regioni del cervello possano alla fine essere colpite con il progredire del problema di salute. La MH è identificata come un disturbo del movimento con sintomatologia cognitiva e psichiatrica co-morbosa. Si ritiene che sia l'RNA htt mutante che la proteina codificata che include un'espansione ripetuta della poliglutamina causino i complicati cambiamenti nel metabolismo cellulare che si verificano nella disfunzione mitocondriale e nello stress ossidativo.

I primi risultati dello studio di ricerca che hanno dimostrato che l'eccitotossicità può svolgere un ruolo fondamentale nella MH si basavano sull'osservazione che un'iniezione del loro metabolita KYN e dell'agonista del recettore NMDA QUIN, oltre a L-glutammato e kainato, nello striato di ratti causava degenerazione neuronale . Un altro studio di ricerca ha stabilito che QUIN, rispetto a NMDA e kainate, provoca una degenerazione selettiva degli MSN invece della morte neuronale, che assomiglia enormemente alla patologia della MH. Inoltre, i recettori NMDA hanno dimostrato di essere neuroni iperattivi e striatali da diversi modelli di topo HD, come un cromosoma artificiale di lievito (YAC) che porta a sovraespressione di htt a lunghezza intera con ripetizioni di poliglutamina allungate e topi R6 / 2 si è dimostrato che l'eccesso di esone htt 1 con ripetizioni allungate di poliglutamina oltre ai topi knock-in con ripetizioni CAG maggiori inserite dal gene htt del topo, è stato sensibilizzato all'eccitotossicità in vitro. Inoltre, in vivo, una sensibilizzazione a un'iniezione di eccitotossina nello striato è stata dimostrata solo nel modello YAC transgenico di HD, mentre i topi mutanti che sovraesprimono htt esone 1, R6 / 1 e R6 / 2 topi o sovrano mutante N171-82Q 1 e componenti dell'esone 2 o il cosiddetto mouse "shorttop" che esprime il terminale N umano htt codificato dall'esone 1 e 2 con una ripetizione CAG 128 sotto il promotore htt, ha prodotto una certa resistenza all'iniezione striatale di eccitotossina durante il processo di invecchiamento . Questa neuroprotezione non è necessariamente per gli agonisti del recettore NMDA, tuttavia, può aiutare diversi insulti neurotossici e può essere una risposta adattativa allo stress cellulare.

Il ratto MSN rilascia un aumento dei livelli di recettori NMDA contenenti NR2A e NR2B rispetto agli interneuroni nello striato. L'espressione di mRNA di NR1 e NR2B nel neostriato dei pazienti con MH ha dimostrato di diminuire considerevolmente, il che è associato alla perdita di questi neuroni. Inoltre, i percorsi mediati dal recettore NMDA in MSN sono stati determinati per essere tremendamente sensibili all'inibitore specifico del NR2B ifenprodil. Nelle cellule HEK293, la sovraespressione di htt mutanti ha aumentato le vie mediate dal recettore NMDA e ha aggravato il rilascio di cellule indotte da NMDA solo quando NR2B- ma non quando i recettori NMDA contenenti NR2A erano co-espressi. Una possibile spiegazione per l'aumento dell'espressione del recettore NMDA contenente NR2B dai modelli HD è che una ripetuta poliglutamina estesa in htt diminuisce la sua connessione a PSD95, una proteina di densità postsinaptica inclusa in NMDA e clustering di recettori kainate, che alla fine provoca una maggiore risposta di PSD95 insieme con la subunità NR2B. Recentemente, i risultati dello studio di ricerca suggeriscono che non solo la composizione della subunità, ma anche la localizzazione dei recettori NMDA possono svolgere un ruolo fondamentale nell'attività del recettore NMDA. Un altro studio di ricerca ha dimostrato che nelle preparazioni di fette striatali gravi di topi transgenici YAC che utilizzano ripetizioni CAG 128, i recettori extrasinaptici NMDA, in particolare quelli con NR2B, sono considerevolmente aumentati rispetto ai pezzi di topi wild-type e topi YAC che esprimono htt con ripetizioni 18 CAG. Come previsto dagli studi di ricerca in vitro, questo cambiamento è stato associato a una ridotta fosforilazione di CREB. L'aumentata percentuale di recettori NMDA extrasinaptici contenenti NR2B ha dimostrato di essere associata ad una maggiore localizzazione extrasinaptica di PSD95. Un percorso che può causare la sensibilizzazione alla stimolazione eccitotossica a valle dell'attivazione dei recettori NMDA extrasinaptici è stato identificato come attivazione di MAPX p38. L'evidenza a più strati suggerisce che l'htt mutante provoca la sensibilizzazione di MSN in eccitotossicità del glutammato attraverso la ridistribuzione dei recettori NMDA da subunità a siti extrasinaptici.

L'attivazione dei recettori NMDA extrasinaptici nelle fettine cerebrali striatali acute può essere efficacemente dimostrata nei topi YAC utilizzando ripetizioni CAG 128 attraverso lo spillover del glutammato sinaptico limitando gli EAAT. Di conseguenza, si può determinare che una ridotta espressione EAAT può aumentare l'attivazione dei recettori NMDA. Sorprendentemente, nell'ambito dell'ibridazione in situ, studi di ricerca hanno scoperto una diminuzione dell'espressione dell'mRNA di EAAT2 astrocitica nel neostriato di tutti i pazienti con MH. Rispetto ai topi wild-type, tuttavia, non è stato trovato alcun cambiamento nell'espressione proteica nei sinaptosomi dei topi YAC che sovraesprimono l'htt umano utilizzando ripetizioni CAG 128. I ricercatori hanno determinato che una diminuzione dell'attività di EAAT2 dal modello YAC di HD è stata causata da una ridotta palmitoilazione del trasportatore. Nei topi R6 / 2, altri hanno scoperto una riduzione dell'mRNA e dell'espressione proteica di EAAT2 associati alla riduzione di EAAT2 nei sinaptosomi o in pezzi cortico-striatali acuti. Tuttavia, è stato dimostrato che le concentrazioni extracellulari di glutammato striatale sono simili a quelle dei topi di controllo wild-type e una ridotta capacità di clearance del glutammato nei topi R6 / 2 dimostrata dalla terapia con inibitori EAAT o glutammato. Una spiegazione putativa per questa scoperta potrebbe essere una diminuzione del rilascio di glutammato attraverso il sistema x-c e in xCT, la subunità del sistema x-c che è stata dimostrata allo striato di topi R6 / 2 nei livelli di mRNA e proteine.

Come accennato in precedenza, l'iniezione del metabolita KYN QUIN nelle concentrazioni soprafisiologiche è stata utilizzata come modello animale iniziale di MH. Ciò ha causato ulteriori studi di ricerca sul metabolismo della KYN nella MH. Sorprendentemente, il precursore QUIN 3HK aggrava la neurodegenerazione dalla versione QUIN HD mentre KYNA è protettivo. Gli studi di ricerca hanno scoperto che nella MH in fase iniziale, rispetto alla MH di controllo e in fase terminale, le concentrazioni di 3HK e QUIN neostriatale erano considerevolmente sovraregolate. Un altro studio di ricerca ha scoperto che i livelli di KYNA sono diminuiti nella striata HD autopsia con il liquido cerebrospinale dei pazienti con MH rispetto ai controlli. Il primo enzima di questo percorso KYN, IDO, viene attivato dallo striato di entrambi i topi YAC con ripetizioni 128 CAG. I topi carenti di IDO sono meno sensibili all'iniezione intrastriatale di QUIN. La valutazione dei metaboliti KYN da tre diversi modelli di topo di topi HD, R6 / 2, topi YAC128 e topi knock-in HdhQ92 e HdhQ111 in varie regioni del cervello, ha suggerito l'attivazione dipendente dall'età del loro percorso KYN. Tuttavia, il modello dettagliato dei cambiamenti del metabolita era diverso tra le versioni con un aumento di 3HK nei topi corteccia, striato e cervelletto nei topi R6 / 2, mentre i topi che esprimevano htt di mutanti a grandezza naturale hanno dimostrato un'ulteriore sovraregolazione corticale e striatale del QUIN. Inoltre, il trattamento di topi R6 / 2 con un inibitore KMO permeabile della barriera cerebrale non ematica, JM6, che indirettamente ha migliorato le concentrazioni extracellulari di KYNA del 50 percento, è stato associato a una diminuzione dell'L-glutammato cerebrale extracellulare, a una riduzione della neurodegenerazione e alla sopravvivenza prolungata . Ulteriori studi di ricerca sono ancora necessari per ulteriori prove.

Presi collettivamente, gli studi di ricerca supportano l'idea che in HD vi sia una ridistribuzione di entrambi i recettori NMDA, in particolare quelli contenenti NR2B, che possono attivare percorsi di segnalazione che aumentano la neurodegenerazione, come mostrato nella Figura 5. Non ci sono prove che i livelli cerebrali di L-glutammato siano notevolmente aumentati nella MH. Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che anche se EAAT2 e KYNA possono essere sottoposti a downregulation, esiste anche una downregulation dell'azione x-c del sistema. Poiché solo livelli molto elevati di recettori NMDA attivati ​​dal QUIN, è improbabile che questo metabolita KYN contribuisca al carico eccitotossico.

Chiropratico El Paso Dr. Alex Jimenez

In molti studi di ricerca, prove e misure di esito hanno dimostrato che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità in molte malattie neurologiche, tra cui AD, HD e SLA, portano in definitiva alla neurodegenerazione e a una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è discutere e dimostrare il ruolo che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità svolgono sulle malattie neurodegenerative. I meccanismi per l'eccitotossicità sono diversi per ogni problema di salute. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Modulo di valutazione metabolica

Il seguente modulo di valutazione metabolica può essere compilato e presentato al Dr. Alex Jimenez. I gruppi di sintomi elencati in questo modulo non devono essere utilizzati come diagnosi di alcun tipo di malattia, condizione o altro tipo di problema di salute.


In onore del proclama del Governatore Abbott, ottobre è il mese della salute chiropratica. Impara di più riguardo la proposta. Nell'articolo sopra, abbiamo delineato ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Ne abbiamo anche discusso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Referenze

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: qual è la prova?" Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.


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