Neurologia funzionale: eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative Parte 2 | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
Il dottor Alex Jimenez, il chiropratico di El Paso
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Neurologia funzionale: eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative Parte 2

Rispetto ad altri problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), le malattie neurodegenerative croniche possono essere molto più complicate. Innanzitutto, poiché la funzione mitocondriale compromessa è stata dimostrata in molte malattie neurodegenerative, i problemi che ne conseguono nelle fonti energetiche non sono così gravi come il collasso di energia nell'ictus ischemico. Pertanto, se l'eccitotossicità contribuisce alla neurodegenerazione, è necessario ipotizzare un diverso momento di eccitotossicità cronica. Nel seguente articolo, illustreremo ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Discuteremo specificamente che nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca.

Il morbo di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una delle principali cause di demenza tra gli anziani negli Stati Uniti. Neuropatologicamente, l'AD si caratterizza come neurodegenerazione con placche senili extracellulari costituite da β amiloide (Aβ) e grovigli neurofibrillari intraneuronali di tau aggregati, che inizialmente appaiono nell'ippocampo e poi si diffondono man mano che il problema di salute progredisce. L'attivazione delle cellule microgliali di spicco può anche essere associata all'AD. I tipi ereditari di AD si verificano a causa di mutazioni nella proteina precursore Aβ, AβPP o nelle preseniline, che fanno parte del complesso multiproteico coinvolto nella generazione di Aβ. La fisiopatologia dell'AD è complicata e una varietà di vie è inclusa nella degenerazione sinaptica e cellulare nell'AD, come anomalie nelle vie di segnalazione attraverso il glicogeno sintasi chinasi-3 beta o le protein-chinasi attivate dal mitogeno, rientro del ciclo cellulare, ossidazione stress o riduzione del trasporto di fattori trofici e disregolazione surrenalica. Tuttavia, l'evidenza suggerisce che la disregolazione dell'L-glutammato svolge un ruolo critico nella malattia di Alzheimer.

Studi di ricerca hanno dimostrato che i neuroni primari di topi transgenici che sovraesprimono la presenilina mutante sono molto più sensibili alla stimolazione eccitotossica in vitro. In vitro, l'Aβ aggregato aumenta sia la tossicità del L-glutammato mediata dal recettore del kainato sia quella del NMDA e, forse interrompendo l'omeostasi del calcio neuronale. Altri hanno dimostrato che l'Aβ può aumentare l'eccitabilità neuronale modificando la capacità dell'inibizione del glicogeno sintasi chinasi 3β per ridurre le vie mediate dal recettore NMDA. È stato dimostrato che gli oligomeri Aβ solubili causano il rilascio di L-glutammato dagli astrociti con conseguente perdita dendritica della colonna vertebrale attraverso l'attivazione eccessiva dei recettori NMDA extrasinaptici. Inoltre, è stato dimostrato che le concentrazioni extracellulari di L-glutammato aumentano in un modello di topo transgenico triplo di AD, in cui un trattamento di 3-mese con l'inibitore del recettore NMDA alla fine ha influenzato la perdita di sinapsi. Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca.

Numerosi studi di ricerca sui topi hanno dimostrato le conseguenze di una patologia simile all'AD sull'espressione e / o sulla funzione EAAT. Nelle preparazioni di fetta di ippocampo acuto, è stato dimostrato che Aβ interrompe la clearance del L-glutammato rilasciato sinapticamente diminuendo l'inserimento della membrana di EAAT2, un risultato forse mediato dallo stress ossidativo. Nei topi AβPP23 anziani, studi di ricerca hanno rivelato la downregulation dell'espressione EAAT2 nella corteccia frontale e nell'ippocampo, che nella corteccia frontale era associata ad un aumento dell'espressione xCT. Questi cambiamenti erano associati a una forte tendenza al miglioramento delle quantità extracellulari di L-glutammato misurate mediante microdialisi. Nei topi tripla transgenici AD che esprimono le mutazioni della proteina precursore dell'amiloide K670N e M671L, la mutazione presenilina 1 M146V e la mutazione tau P301L, è stata dimostrata una forte riduzione dipendente dall'età dell'espressione EAAT2. Il ripristino dell'attività di EAAT2 nei topi AD dopo il trattamento con tutto l'antibiotico β-lattamico Cef è stato associato a una riduzione del deterioramento cognitivo e alla riduzione della patologia tau. Nei cervelli umani dell'AD, è stata determinata una ridotta espressione della proteina EAAT2 e una diminuzione dell'azione EAAT. Tuttavia, questa misura di esito non può essere replicata da altri ricercatori. A livello di trascrittoma, studi di ricerca hanno scoperto variazioni di giunzioni esoneranti di EAAT2 che riducono l'attività di trasporto del glutammato da sovraregolare nei cervelli umani dell'AD. Dal CSF, diversi gruppi hanno dimostrato un aumento delle concentrazioni di glutammato nei pazienti con AD in cui altri gruppi non hanno dimostrato assolutamente alcun cambiamento o addirittura livelli diminuiti di L-glutammato associato alla malattia di Alzheimer.

In vitro, Aβ provoca la scarica di L-glutammato dalla microglia primaria attraverso l'upregulation del programma x − c. Altri hanno scoperto che ha innescato anche il rilascio di L-glutammato dagli astrociti attraverso l'attivazione del recettore nicotinico dell'acetilcolina α7. Inoltre, xCT, la subunità specifica del sistema x − c è sovraregolata nella regione delle placche senili, possibilmente in cellule microgliali, nei topi Thy1-APP751 (TgAPP) che esprimono APP umana recante lo svedese (S: KM595 / 596NL) e Londra ( L: V6421) mutazioni dopo iniezione di Aβ nell'ippocampo. Le valutazioni semiquantitative dell'immunoblot hanno rivelato una sovraregolazione dell'espressione della proteina xCT nella corteccia frontale nei topi AβPP23 anziani rispetto ai controlli wild-type.

Gli studi di ricerca post mortem mostrano che il metabolismo della KYN influisce sulle concentrazioni elevate di KYNA nell'AD mentre viene scoperto anche nei gangli della base di entrambi i malati di AD. Utilizzando l'immunoistochimica, gli studi di ricerca hanno dimostrato l'immunoreattività sia per IDO che per QUIN sovraregolati nel cervello di AD, in particolare in prossimità delle placche. Aβ provoca l'espressione IDO nei macrofagi e nelle microglia primarie umane. L'inibizione sistemica di KMO alla fine aumenta i livelli cerebrali di KYNA e migliora il fenotipo di un modello murino di AD, indicando che una sovraregolazione di KYNA può essere una reazione protettiva endogena, tra cui l'inibitore IDO, coptisina, diminuzione dell'attivazione microgliale, astrocitica e compromissione cognitiva nei topi AD .

Nel loro insieme, insieme a molti altri cambiamenti dannosi, ci sono prove di eccitotossicità cronica nell'AD che può essere guidata da numerose variabili, tra cui la sensibilizzazione centrale di entrambi i recettori NMDA, una diminuzione della capacità di ricupero di L-glutammato e L-aspartato e un aumento nel rilascio di glutammato attraverso il sistema x − c, come mostrato nella Figura 4. Sebbene la via KYN sembri essere sovraregolata in AD, non si possono trarre conclusioni specifiche riguardo alla neurotrasmissione glutamatergica dall'upregolazione dei due QUIN che erano neurotossici e neuroprotettivi KYNA.

Figura 4 Potenziali meccanismi di eccitotossicità nell'AD | Chiropratico El Paso, TX

Chiropratico El Paso Dr. Alex Jimenez

In molti studi di ricerca, prove e misure di esito hanno dimostrato che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità in molte malattie neurologiche, tra cui AD, HD e SLA, portano in definitiva alla neurodegenerazione e a una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è discutere e dimostrare il ruolo che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità svolgono sulle malattie neurodegenerative. I meccanismi per l'eccitotossicità sono diversi per ogni problema di salute. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Modulo di valutazione metabolica

Il seguente modulo di valutazione metabolica può essere compilato e presentato al Dr. Alex Jimenez. I gruppi di sintomi elencati in questo modulo non devono essere utilizzati come diagnosi di alcun tipo di malattia, condizione o altro tipo di problema di salute.


Nell'articolo sopra, abbiamo delineato ciò che è noto sui percorsi che possono causare eccitotossicità nelle malattie neurodegenerative. Ne abbiamo anche discusso nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nella malattia di Alzheimer (AD) e nella malattia di Huntington (MH) come esempi fondamentali con modelli animali sufficientemente validati negli studi di ricerca. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Referenze

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: qual è la prova?" Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.


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