Neuroinfiammazione e malattia psichiatrica

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Molteplici linee di evidenza supportano il ruolo patogeno della neuroinfiammazione nella malattia psichiatrica. Mentre le malattie autoimmuni sistemiche sono cause ben documentate di disturbi neuropsichiatrici, le encefaliti autoimmuni sinaptiche con sintomi psicotici spesso vengono sottovalutate. Parallelamente al legame tra sintomi psichiatrici e autoimmunità nelle malattie autoimmuni, le anomalie neuroimmunologiche si verificano nei disturbi psichiatrici classici (ad esempio, disturbi depressivi maggiori, bipolare, schizofrenia e disturbi ossessivo-compulsivi). Le indagini sulla fisiopatologia di queste condizioni hanno tradizionalmente accentuato la disregolazione dei sistemi glutammatergico e monoaminergico, ma i meccanismi che causano queste anomalie dei neurotrasmettitori sono rimasti elusivi. Esaminiamo il legame tra autoimmunità e disturbi neuropsichiatrici e le prove umane e sperimentali a supporto del ruolo patogeno della neuroinfiammazione in alcuni disturbi psichiatrici classici selezionati. Comprendere come i sistemi psicosociali, genetici, immunologici e neurotrasmettitori interagiscono può rivelare indizi patogeni e aiutare a indirizzare nuove terapie preventive e sintomatiche.

parole chiave:

  • neuroinflammation,
  • psiconeuroimmunologia,
  • astrociti,
  • microglia,
  • Le citochine,
  • Lo stress ossidativo,
  • Depressione,
  • Disturbo ossessivo compulsivo,
  • Disturbo bipolare, schizofrenia

Introduzione

Poiché le anomalie biologiche sono sempre più identificate tra i pazienti con disturbi psichiatrici, la distinzione tra malattia neurologica e psichiatrica svanisce. Oltre alle malattie autoimmuni sistemiche associate a manifestazioni psichiatriche (per esempio il lupus) [1], più recentemente, i pazienti con psicosi acuta isolata sono stati identificati con encefaliti autoimmuni sinaptici (Tabella 1) [2-6]. Questi pazienti vengono spesso diagnosticati erroneamente con disturbi psichici primari refrattari, ritardando l'inizio di una terapia immunitaria efficace (Tabella 1). Inoltre, prove crescenti supportano il ruolo patogeno degli anticorpi anti-neuronali nei disturbi neuropsichiatrici [7].

La separazione dei disturbi neurologici e psichiatrici, sostenuta dalla concezione di Cartesio della "mente" come entità ontologicamente distinta e dalla riproducibilità delle anormalità neuropatologiche, ha dominato la medicina in gli 19 e i primi 20th secoli [8]. Da allora, una collezione in espansione di cause biologiche riproducibili, da neurosifilide, trauma cranico, ictus, tumore, demielinizzazione e molti altri ha causato complessi di sintomi sovrapposti a classici disturbi psichiatrici [9-11]. Più recentemente, anomalie neuroinfiammatorie e immunologiche sono state documentate in pazienti con disturbi psichiatrici classici.

I modulatori immunitari periferici possono indurre sintomi psichiatrici in modelli animali e nell'uomo [12-19]. Animali sani iniettati con IL-1β pro-infiammatorio e citochine del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) dimostrano un "comportamento di malattia" associato al ritiro sociale [12]. Nell'uomo, le iniezioni di endotossina a basso dosaggio disattivano lo striato ventrale, una regione critica per l'elaborazione della ricompensa, producendo anedonia un sintomo depressivo debilitante [14]. Circa il 45% dell'epatite C non depressa e i pazienti oncologici trattati con IFN-α sviluppano sintomi depressivi associati ad aumentati livelli sierici di IL-6 [12,15,17,18].

Le condizioni mediche associate a anomalie infiammatorie e immunologiche croniche, tra cui obesità, diabete, tumori maligni, artrite reumatoide e sclerosi multipla, sono fattori di rischio per depressione e disturbo bipolare [10,12,13,15,17,18]. Il positivo la correlazione tra queste condizioni mediche e la malattia psichiatrica suggerisce la presenza di un processo infiammatorio sottostante diffuso che colpisce il cervello tra gli altri organi [10,19,20]. Uno studio basato sulla popolazione dell'anno 30 ha dimostrato che avere un malattia autoimmune o un precedente ricovero per grave infezione aumentava il rischio di sviluppare schizofrenia da 29% e 60%, rispettivamente [16]. Inoltre, il virus dell'herpes simplex, il toxoplasma gondii, il citomegalovirus e l'influenza durante la gravidanza aumentano il rischio di sviluppare la schizofrenia [16].

Cellule periferiche [21,22] (Tabella 2) e anomalie immunologiche umorali [13,21-23] sono più prevalenti nei pazienti psichiatrici rispetto ai controlli sani. In entrambi i piloti (n = pazienti 34 con disturbo depressivo maggiore (MDD), n = controlli sani 43) e studi di replicazione (n = 36 MDD, n = controlli sani 43), un dosaggio sierico comprendente nove biomarker sierici distinti soggetti MDD da sani controlli con sensibilità 91.7% e specificità 81.3%; Biomarker significativamente elevati per i sintomi neuropsichiatrici erano le molecole immunologiche alfa 1 antitripsina, mieloperossidasi e recettore solubile del TNF-α II [23].

Prima esaminiamo l'associazione tra autoimmunità e disturbi neuropsichiatrici, tra cui: 1) lupus eritematoso sistemico (SLE) come prototipo di malattia autoimmune sistemica; 2) encefaliti autoimmuni associati a autoanticorpi anti-sinaptici e decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD); e 3) patologie autoimmuni neuropsichiatriche pediatriche associate a infezioni da streptococco (PANDAS) e puro disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) associato ad autoanticorpi anti-basali / talamici. Discutiamo quindi il ruolo dell'infiammazione / autoimmunità innata nei disturbi psichiatrici classici, tra cui MDD, disturbo bipolare (BPD), schizofrenia e DOC.

Disturbi neuropsichiatrici associati a autoimmunità

Lupus eritematoso sistemico

Tra il 25% e il 75% dei pazienti affetti da LES si ha un coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), con sintomi psichiatrici tipici dei primi due anni di malattia. I sintomi psichiatrici possono includere ansia, umore e disturbi psicotici [97]. La risonanza magnetica cerebrale (MRI) è normale in circa il 42% dei casi di neuropsichiatria SLE [97]. La microangiopatia e la rottura della barriera emato-encefalica (BBB) ​​possono consentire l'ingresso di autoanticorpi nel cervello [97]. Questi anticorpi includono anti-ribosomiale P (positivo in 90% di pazienti con SLE psicotico) [1], cellule anti-endoteliali, anti-ganglioside, anti-dsDNA, anti-2A / 2B recettori di recettori N-metil-D-aspartato ( NMDAR) e anticorpi anti-fosfolipidi [97]. Citochine proinfiammatorie - principalmente IL-6 [97], S100B [97], la molecola di adesione intracellulare 1 [97] e la matrice metalloproteinasi-9 [98] sono anche elevate in SLE. Le manifestazioni psichiatriche del LES, la malattia di Sjögren, la sindrome di Susac, la vasculite del sistema nervoso centrale, la malattia di Whipple e la malattia di Behçet sono state recentemente esaminate [1].

Encefaliti autoimmuni neuropsichiatrici associati a siero decarbossilasi acido anti-sinaptico e glutammico

Gli autoanticorpi

Gli encefaliti autoimmuni sono caratterizzati da un esordio acuto di crisi del lobo temporale, caratteristiche psichiatriche e deficit cognitivi [2,3,99-108]. La fisiopatologia è tipicamente mediata da autoanticorpi diretti contro autoantigeni sinaptici o intracellulari in associazione con un'origine plastica o non paraneoplastica paritaria [3]. Gli autoanticorpi anti-sinaptici prendono di mira le subunità NR1 dei complessi NMDAR [100,108,109], del canale del potassio voltaggio-dipendente (VGKC) (subunità Kv1, glioma inattivato ricco di leucina (LGI1) e proteina 2 associata a contatto (CASPR2)) [101,102,106], GluR1 e Subunità GluR2 dell'amino-3-idrossi-5-metil-l-4-isossazolepropionico recettore (AMPAR) [6,110,111] e subunità B1 dei recettori γ-ammino-beta dell'acido B (GABABR) [3,99,103]. Autoanticorpi anti-intracellulari mirano agli autoantigeni onconeuronali e GAD-65 [2,3].

L'infiammazione associata agli autoanticorpi anti-sinaptici, in particolare agli autoanticorpi NMDAR, è in genere molto più lieve di quella associata agli autoanticorpi GAD o agli autoanticorpi anti-neuronali correlati a disordini autoimmuni sistemici oa sindromi paraneoplastiche [2,107].

Sebbene i sintomi neurologici alla fine emergano, le manifestazioni psichiatriche, che vanno dall'ansia [2,3] alla psicosi che mimano la schizofrenia [2-6], possono inizialmente dominare o precedere le caratteristiche neurologiche. Fino a due terzi dei pazienti con encefalite autoimmune anti-NMDAR, inizialmente presente nei servizi psichiatrici [5]. Encefaliti autoimmuni mediati da anticorpi anti-sinaptici devono essere considerati nel differenziale della psicosi acuta [2-6]. Le presentazioni psichiatriche possono includere la normale risonanza magnetica cerebrale e l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF), senza encefalopatia o convulsioni [2,3,5,6,107]. Abbiamo segnalato un caso di autoanticorpi GAD sieropositivi associati a neuroinfiammazione accertata dalla biopsia, nonostante le normali analisi cerebrali MRI e CSF, in cui il paziente presentava psicosi isolate diagnosticate come schizofrenia da Criteri diagnostici e statistici dei disturbi mentali, criteri 4th Edition (DSM-IV) [2]. Inoltre, gli encefaliti autoimmuni sieronegativi possono presentare anche importanti disturbi neuropsichiatrici, rendendo la diagnosi più elusiva [107,112,113]. Le caratteristiche psichiatriche e neurologiche associate agli autoanticorpi anti-sinaptici e GAD sono riassunte in Tabella 1 [1-6,99-108,114].

Autoanticorpi anti-sinaptici e GAD sierici possono verificarsi in pazienti con disturbi psichiatrici puri [2,4,5,112,115-121]. In una coorte prospettica di soggetti 29 che hanno soddisfatto i criteri del DSM-IV per la schizofrenia, sono stati trovati autoanticorpi anti-NMDAR sierici in tre soggetti e autoanticorpi anti-VGKC-complessi sono stati trovati in un soggetto [5]. Usando tecniche più sensibili per rilevare autoanticorpi NR1 immunoglobulina G (IgG) in pazienti 100 con schizofrenia definita, non sono stati identificati autoanticorpi [122]. Tuttavia, questo studio non ha valutato autoanticorpi diretti alla subunità NR2 di NMDAR. Altri studi hanno riportato aumentate probabilità di livelli elevati di anticorpi NR90 (≥2th percentile livelli di controllo non psichiatrici) (odds ratio (OR) 2.78, 95% intervallo di confidenza (CI) 1.26 a 6.14, P = 0.012) tra individui con mania acuta ( n = 43), ma non in mania cronica o schizofrenia [116].

PANDAS & Pure Disturbo Ossessivo-Compulsivo associato a gangli antibasal / autoanticorpi talamici

OCD spesso complica disturbi neurologici che coinvolgono i gangli della base tra cui la corea di Sydenham, la malattia di Huntington e il morbo di Parkinson. Anticorpi anti-basali dei gangli sono implicati nella corea di Sydenham [123]. La PANDAS è caratterizzata da esacerbazioni acute di sintomi OCD e / o tic motori / fonici a seguito di una infezione streptococcica β-emolitica del gruppo prodromico A. Si ritiene che la fisiopatologia implichi una cross-reattività tra gli anticorpi anti-streptococco e le proteine ​​dei gangli della base [124]. La sovrapposizione clinica tra PANDAS e OCD puro suggerisce un meccanismo eziologico comune [125].

Tra una coorte casuale di pazienti con OCD puro 21, 91.3% aveva gangli anti-basali CSF (P <0.05) e autoanticorpi anti-talamici (P <0.005) a 43 kDa [88], parallelamente anormalità funzionali nel cortico-striatal-talamo -cortico circuitale di soggetti OCD [84]. Un altro studio ha documentato che 42% (n = 21) di soggetti pediatrici e adolescenti OCD presentava autoanticorpi anti-basali dei gangli su 40, 45 e 60 kDa rispetto a 2% a 10% di controlli (P = 0.001) [7]. Autoanticorpi anti-basali dei gangli sono stati rilevati nei sieri di 64% di soggetti PANDAS (n = 14), rispetto al solo 9% (n = 2) di controlli positivi per streptococco / OCD negativi (P <0.001) [126]. Uno studio non ha rilevato differenze tra la prevalenza di autoanticorpi anti-basali dei gangli in OCD (5.4%, n = 4) rispetto ai controlli MDD (0%) [127]; tuttavia, una limitazione era l'uso casuale della corteccia di ratto e dei gangli basali e della corteccia bovina che avrebbero potuto limitare l'identificazione dei casi sieropositivi.

I gangli basali autoantigeni sono aldolasi C (40 kDa), enolasi neuronale-specifica / non-neuronale (45 kDa doublet) e piruvato-chinasi M1 (60 kDa) -enzimi glicolitici auroni-coinvolti nella neurotrasmissione, nel metabolismo neuronale

e segnalazione cellulare [128]. Questi enzimi mostrano una sostanziale omologia strutturale alle proteine ​​streptococciche [129]. L'ultimo studio (96 OCD, 33 MDD, 17 schizofrenia) ha testato il siero del paziente contro piruvato chinasi, aldolasi C ed enolasi, in particolare; una proporzione maggiore di soggetti OCD era sieropositiva rispetto ai controlli (19.8% (n = 19) rispetto a 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Tuttavia, nello stesso studio solo uno dei soggetti OCD sieropositivi di 19 presentava anche anticorpi anti-streptolisina positivi, suggerendo che in puro OCD la sieregatività dell'anticorpo anti-streptolisina O non esclude la presenza di autoanticorpi anti-basali dei gangli. .

Nel puro OCD, la sieropositività per i gangli anti basali / gli anticorpi talamici è associata ad aumentati livelli di glicina CSF (P = 0.03) [88], suggerendo che questi anticorpi contribuiscono all'iperglutamatergia osservato nell'OCD [84,88,131]. Il miglioramento dell'OCD provocato dall'infezione con le terapie immunitarie supporta la patogenicità di questi autoanticorpi [132]. È in corso un ampio studio NIH che valuta l'efficacia delle immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) nei bambini con insorgenza acuta dell'OCD e anticorpi anti-streptococco (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Tuttavia, il riscontro di livelli di glutammato CSF ​​leggermente più elevati nei pazienti con DOC con anticorpi anti-basali CSF negativi / anticorpi talamici rispetto a quelli con anticorpi CSF positivi suggerisce che i meccanismi non immunologici possono giocare un ruolo nel DOC [84]. Altri meccanismi, tra cui l'infiammazione citochina-mediata (Tabella 2), sono anche ipotizzati.

Disturbi psichiatrici associati a infiammazione innata

Disturbi dell'infiammazione / autoimmunità innata si verificano in alcuni pazienti con disturbi psichiatrici classici. Discutiamo le anomalie del sistema nervoso centrale correlate all'infiammazione - tra cui patologia gliale, livelli elevati di citochine, attivazione della cicloossigenasi, disregolazione del glutammato, aumento dei livelli di S100B, aumento dello stress ossidativo e disfunzione del BBB - in MDD, BPD, schizofrenia e DOC. Descriviamo anche come l'infiammazione innata possa essere meccanicamente collegata alle tradizionali anomalie monoaminergiche e glutamatergiche riportate in questi disturbi (Figure 1 e 2). Viene anche esaminato il ruolo terapeutico degli agenti antinfiammatori nei disturbi psichiatrici.

Istopatologia astrogliale e oligodendrogliali

L'astroglia e l'oligodendroglia sono essenziali per il neurone metabolica omeostasi, comportamento e funzioni cognitive superiori [54-56,133-136]. Le normali astroglia quiescenti forniscono energia e supporto trofico ai neuroni, regolano la neurotrasmissione sinaptica (Figura 2), la sinaptogenesi, il flusso sanguigno cerebrale e mantengono l'integrità del BBB [134,136,137]. L'oligodendroglia maturo fornisce energia e supporto trofico ai neuroni e mantiene l'integrità del BBB e regola la riparazione assonale e mielinizzazione di tratti di sostanza bianca che forniscono connettività inter- e intra-emisferica [54-56]. Sia l'astroglia che l'oligodendroglia producono citochine anti-infiammatorie che possono down-regolare l'infiammazione dannosa [52,55].

Nella MDD, la perdita astrogliale è un consistente reperto post-mortem in aree funzionalmente rilevanti, tra cui la corteccia cingolata anteriore, la corteccia prefrontale, l'amigdala e la sostanza bianca [35-38,42-46,55,138-147], con poche eccezioni [42,43]. Gli studi post-mortem hanno rivelato una riduzione della densità astrogliale della proteina acida fibrillare gliale (GFAP) principalmente nella corteccia prefrontale [37,38] e nell'amigdala [36]. Un'ampia analisi proteomica delle cortecce frontali da pazienti depressi ha mostrato significative riduzioni in tre isoforme di GFAP [39]. Sebbene in uno studio che non ha riportato alcuna perdita gliale significativa, l'analisi dei sottogruppi ha rivelato una diminuzione significativa (75%) nella densità astrogliale GFAP-positiva tra i soggetti dello studio più giovani rispetto agli anni 45 [35]. Allo stesso modo uno studio morfometrico non ha mostrato cambiamenti nella densità gliale nei cervelli MDD tardivi [148]. Noi ipotizziamo che l'apparente assenza di perdita astrogliale tra i pazienti con MDD più anziani possa riflettere astrogliosi secondaria [35] che è associata con l'età avanzata [42,50] piuttosto che un vero negativo.

Gli studi sugli animali sono coerenti con studi sull'uomo che mostrano perdita astrogliale nella MDD. I ratti Wistar-Kyoto - noti per esibire comportamenti depressivi - hanno rivelato una riduzione della densità astrogliale nelle stesse aree osservate negli esseri umani [40]. La somministrazione dell'agente astrogliale-tossico, acido L-alfa-amminoadipico, induce sintomi depressivi nei ratti, suggerendo che la perdita astrogliale è patogena in MDD [41].

Studi post mortem su soggetti affetti da MDD hanno documentato una riduzione della densità oligodendrogliale nella corteccia prefrontale e nell'amigdala [54-57,66], che può essere correlata con le variazioni focali della materia bianca del cervello, occasionalmente rilevate in alcuni pazienti con MDD [57]. Tuttavia, anche le alterazioni microvascolari possono contribuire a questi cambiamenti [57].

Nel BPD, alcuni studi dimostrano una perdita gliale significativa [138,143,149,150], mentre altri non lo fanno [37,44-46]. Questi risultati incoerenti possono derivare dalla mancanza di controllo per: 1) trattamento con stabilizzatori dell'umore, poiché l'analisi post-hoc riportata da alcuni studi ha mostrato una significativa riduzione della perdita gliale solo dopo il controllo per il trattamento con litio e acido valproico [46]; 2) forme familiari di BPD, poiché la perdita gliale è particolarmente importante tra i pazienti con BPD con una forte storia familiare [143]; e / o, 3) lo stato predominante di depressione rispetto alla mania, poiché la perdita gliale è frequente nella MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Non è chiaro se l'astroglia o gli oligodendroglia rappresentino la maggioranza della perdita gliale; mentre l'analisi proteomica ha rivelato una diminuzione significativa di una isoforma GFAP astrogliale [39], diversi altri studi post-mortem hanno trovato o immutati [36,37] o ridotta espressione astrogliale GFAP-positiva nella corteccia orbitrofrontale [47], o ridotta densità oligodendrogliali [54- 56,58,59].

Nella schizofrenia, la perdita astrogliale è una scoperta incoerente [48,150]. Mentre alcuni studi non hanno mostrato una significativa perdita astrogliale [42,50,51], molti altri hanno riscontrato una riduzione della densità astrogliale [37,38,43,44,48,49,151] e significative riduzioni in due isoforme di GFAP [39]. I risultati incoerenti possono derivare da: 1) comorbidità MDD, che è spesso associata a perdita gliale; 2) variazione di età, poiché i pazienti più anziani hanno aumentato l'astroglia GFAP-positiva [35,42,50]; 3) variabilità regionale [150] e dello strato corticale [48]; 4) trattamento con farmaci antipsicotici, in quanto studi sperimentali mostrano sia ridotta [152] che aumento della densità astrogliale [153] correlata al trattamento antipsicotico cronico [70]; e 5) stato patologico (ad esempio, comportamento suicidario contro non suicidario) [154]. Gli studi post-mortem documentavano la perdita oligodendrogliale [54,56,60-65,148,155,156], in particolare nella corteccia prefrontale, nella corteccia cingolata anteriore e nell'ippocampo [148]. L'esame ultrastrutturale della regione prefrontale mostrava fibre anormalmente mielinizzate sia nella materia grigia che in quella bianca; sia l'età che la durata della malattia erano positivamente correlate alle anomalie della sostanza bianca [157].

Contrariamente ai disturbi neurodegenerativi che sono comunemente associati alla proliferazione astrogliale [136], i disturbi psichiatrici sono invece associati a densità astrogliali ridotta o invariata [138]. La mancanza di aumento della densità gliale nei disturbi psichiatrici ad esordio precoce [44,138] può riflettere il ritmo più lento della progressione degenerativa nelle malattie psichiatriche [138].

Postuliamo che le alterazioni degenerative associate a disturbi psichiatrici siano più sottili e non abbastanza gravi da provocare fattori di trascrizione intracellulare astrogliale che regolano positivamente l'astrogliosi, incluso l'attivatore del trasduttore del segnale della trascrizione 3 e il fattore nucleare Kappa B (NF-κB) [136].

Mentre la maggior parte degli studi post-mortem si concentrava sull'alterazione della densità gliale in MDD, BPD e schizofrenia, altri descrivevano l'alterazione della morfologia delle cellule gliali, con risultati misti. In MDD e BPD, le dimensioni gliali sono aumentate o invariate [55]. Uno studio ha trovato una riduzione della dimensione gliale in BPD e schizofrenia ma non in MDD [43]. Uno studio post-mortem su pazienti depressi che si sono suicidati ha rilevato un aumento della dimensione astrogliale nella materia bianca cingolata anteriore ma non nella corteccia [158]. Uno studio su soggetti schizofrenici ha rilevato una dimensione astrogliale marcatamente ridotta nello strato V della corteccia prefrontale dorsolaterale, nonostante la densità astrogliale sia doppia rispetto a quella dei controlli nello stesso strato [48]. I risultati contrastanti possono parzialmente riflettere precedenti studi di alterazioni gliali in malattie psichiatriche che non hanno specificato astroglia contro oligodendroglia [148].

La perdita gliale nelle malattie psichiatriche può contribuire alla neuroinfiammazione attraverso diversi meccanismi, tra cui livelli anormali di citochine (vedere la sezione delle citochine), metabolismo del glutammato disregolato (vedere la sezione sul glutammato), proteina S100B elevata (vedere la sezione S100B), e alterata funzione BBB (vedi sezione della barriera emato-encefalica), con conseguente compromissione della cognizione e del comportamento [44,45,54,133,159].

Istopatologia microgliale

Le microglia sono le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale. Forniscono sorveglianza immunitaria continua e regolano la potatura sinaptica evolutiva [160,161]. La lesione del SNC trasforma la microglia riposizionata a riposo in cellule ameboidi fagocitarie allungate a forma di bastoncello allungate e simili a macrofagi che proliferano e migrano verso il sito di lesione lungo gradienti chemotattici (cioè attivazione e proliferazione micro-gliale (MAP)) [161]. Le cellule microgliali umane esprimono le NMDAR che possono mediare la MAP che porta al danno neuronale [162].

In MDD, BPD e schizofrenia, i risultati degli studi post-mortem che indagano sulla presenza di MAP sono misti. Gli studi post-mortem hanno rivelato una MAP elevata in solo uno su cinque soggetti MDD [67]. In alcuni pazienti con disturbo della BPD, l'aumento della microglia di antigene leucocitaria leucocitaria umana-DR che mostrava processi ispessiti è stato documentato nella corteccia frontale [69]. Nella schizofrenia, mentre alcuni studi riportavano una MAP elevata rispetto ai controlli, altri non mostravano differenze tra i gruppi [22,67,70]. In uno studio post-mortem che valuta la MAP in MDD e BPD; la densità delle cellule microgliali-chiniche acide-positive era aumentata nella corteccia cingolata anteriore sottogengivale e nella corteccia midcingulare anteriore dei pazienti MDD e BPD che si sono suicidati rispetto ai controlli [53]. L'analisi post-hoc ha rivelato che questa aumentata MAP era esclusivamente attribuibile a MDD e non a BPD, poiché l'immunocolorazione microgliale positiva nei soggetti MDD era significativamente maggiore rispetto a quella nel sottogruppo BPD sia nel sottogenere cingolato anteriore che in quello midcingolato, e la densità della microglia era simile in entrambi i gruppi BPD e di controllo [53]. Uno studio che confronta tutti e tre i disturbi (nove MDD, cinque BPD, quattordici schizofrenia, dieci controlli sani) non ha mostrato differenze significative nella densità microgliale nei quattro gruppi [68].

Questi risultati misti possono essere attribuiti a marcatori immunologici microgliali variabili usati in diversi studi [70] e / o alla mancata regolazione per la gravità della malattia [22,53,68]. In particolare, tre studi post-mortem su MDD e soggetti schizofrenici hanno documentato una forte correlazione positiva tra MAP e suicidalità nella corteccia cingolata anteriore e nel talamo mediodorsale, indipendentemente dalla diagnosi psichiatrica [22,53,68]. Quindi, la MAP può essere uno stato piuttosto che un indicatore di tratto per MDD e schizofrenia.

In OCD, i modelli animali suggeriscono che la disfunzione e la riduzione di alcuni fenotipi microgliali, come quelli che esprimono il gene Hoxb8, che codifica il fattore di trascrizione dell'omeobox, possono causare un comportamento simile a OCD [71,72].

I topi knockout di Hoxb8 mostrano comportamenti eccessivi e ansietà in associazione con una ridotta densità microgliale [71,72]. Questo comportamento eccessivo di grooming assomiglia alle caratteristiche comportamentali del DOC umano. L'iniezione di Hoxb8 in topi knockout per l'adulto di Hoxb8 inverte la perdita della microglia e ripristina il normale comportamento [71,72]. Il ruolo di questi specifici fenotipi microgliali nell'OCD umano non è chiaro.

Dati sperimentali suggeriscono che MAP comprende fenotipi nocivi e neuroprotettivi distintivi (Figura 2). La microglia nociva non esprime il complesso maggiore di istocompatibilità II (MHC-II) e, pertanto, non può agire come cellule presentanti l'antigene (APC) [163,164]; promuovono effetti deleteri [17,69,165] attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie, la segnalazione dell'ossido nitrico sintasi [17,166], promuovendo l'espressione gliale e BBB-pericyte / endoteliale ciclossigenasi-2 (COX-2) [167], inducendo la secrezione di S100B astrogliale (vedere la sezione S100B) e rilascio di glutammato microgliale [17,136,168,169]. La microglia nociva secerne anche la prostaglandina E-2 (PGE-2) che promuove la produzione di citochine proinfiammatorie, che a sua volta aumenta i livelli di PGE-2 in un ciclo di feed-forward [29]. Inoltre, PGE-2 stimola l'espressione di COX-2, che media la conversione dell'acido arachidonico in PGE-2, stabilendo un altro ciclo di feed-forward [29].

La microglia neuroprotettiva al contrario può: 1) esprimere MHC-II in vivo e in vitro [163,166] e agire come APC affine (Figura 2) [163,164,166]; 2) facilita la guarigione e limita le lesioni neuronali promuovendo la secrezione di citochine antiinfiammatorie [17], il fattore neurotrofico derivato dal cervello [17] e il fattore di crescita insulino-simile-1 [166]; e 3) esprimono il trasportatore di aminoacidi eccitatori-2 (EAAT2) che elimina l'eccesso di glutammato extracellulare [163,166] e promuove l'autoimmunità dei linfociti T neuroprotettivi (Figura 2) [163,164]. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare il ruolo contributivo della microglia neuroprotettiva nei disturbi neuropsichiatrici nell'uomo.

In vitro studi sugli animali suggeriscono che il rapporto tra microglia nocivo e neuroprotettivo può essere influenzato dall'effetto netto dei meccanismi di controregolazione infiammatoria [15,74,164,166]. Questi meccanismi includono il numero di cellule regolatorie neuroprotettive CD4 + CD25 + FOXP3 + T ((T regs) Figura 1) [15,74,164,166] e livelli di citochine cerebrali; bassi livelli di IFN-γ possono promuovere la microglia neuroprotettiva (Figura 2) [166], mentre alti livelli possono promuovere il fenotipo nocivo [166].

Il ruolo delle citochine

Le citochine proinfiammatorie includono IL-1β, IL-2, IL-6, TNF-α e IFN-γ. Sono secreti principalmente da micro-glia, linfociti Th1 e monociti / macrofagi del fenotipo M1 (Figura 1) [15,170]. Promuovono l'infiammazione nociva. Le citochine antiinfiammatorie includono IL-4, IL-5 e IL-10. Sono principalmente secreti dall'astroglia, Linfociti Th2, registri T e monociti / macrofagi del fenotipo M2 [15,52,74]. Possono limitare l'infiammazione dannosa [15,74] convertendo il tipo proinfiammatorio di M1-fenolo nel fenotipo M2 anti-infiammatorio [15] e potenzialmente promuovendo il fenotipo microgliale neuroprotettivo [15,17,74,163,166]. Il ruolo delle citochine proinfiammatorie / antinfiammatorie nei disturbi psichiatrici è supportato da diverse linee di evidenza (Figura 1, Tabella 2) [15,17,29,52,74].

Nella MDD, la più recente meta-analisi (studi 29, 822 MDD, controlli sani 726) delle citochine proinfiammatorie sieriche ha confermato che i recettori IL-2 solubile, IL-6 e TNF-α sono aumentati in MDD (marker di tratto) [91 ], mentre, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8 e IL-10, non sono statisticamente diversi dai controlli [91]. In uno studio sulle citochine primarie che confrontava sottogruppi MDD (47 suicidal-MDD, 17 non-suicidal MDD, 16 health controls), entrambi i sieri IL-6 e TNF-α erano significativamente più alti, mentre i livelli di IL-2 erano significativamente più bassi nei soggetti MDD che si è suicidato rispetto ad entrambi gli altri gruppi [96]. Questo risultato suggerisce che IL-6 e TNF-α sono anche marcatori di stato di MDD [96]. La diminuzione dei livelli sierici di IL-2 associati al comportamento suicidario acuto può riflettere un aumento del legame al suo recettore sovraregolato nel cervello; parallelo alla suddetta meta-analisi che mostra un aumentato recettore solubile di IL-2 in MDD [91]. Gli studi che studiano il significato clinico delle citochine nella MDD hanno mostrato che i livelli sierici di citochina sono elevati durante gli episodi depressivi acuti [171,172] e normalizzati dopo il successo, ma non fallito, del trattamento con antidepressivi [17] e terapia elettroconvulsivante [29]; questi risultati suggeriscono un possibile ruolo patogeno per le citochine.

Nella BPD, le alterazioni citochiniche sieriche sono state riassunte in una recente revisione; TNF-a, IL-6 e IL-8 sono elevati durante le fasi maniacali e depressive, mentre IL-2, IL-4 e IL-6 sono elevati durante la mania [92]. Altri studi hanno dimostrato che i livelli di recettori IL-1β e IL-1 non sono statisticamente diversi dai controlli sani [92], sebbene studi sui tessuti documentino un aumento dei livelli di IL-1β e IL-1 nella corteccia frontale BPD [69].

Nella schizofrenia, i risultati degli studi che indagano sulle anormalità delle citochine sono in conflitto (Tabella 2). Mentre alcuni studi hanno riscontrato una riduzione del siero proinfiammatorio (IL-2, IFN-γ) e un aumento delle citochine antiinfiammatorie del siero e del CSF (IL-10) [52], altri hanno evidenziato elevate citochine pro-infiammatorie e antiinfiammatorie, con una dominanza di tipo proinfiammatorio [22,173,174 ]. Una meta-analisi di citochine (studi 62, schizofrenia 2,298, controlli sani 858) ha mostrato un aumento dei livelli di antagonista di IL-1R, sIL-2R e IL-6 [174]. Tuttavia, questo studio non ha tenuto conto dell'uso di antipsicotici, che si ritiene possano migliorare la produzione di citochine proinfiammatorie [52]. Una metanalisi più recente delle citochine (studi 40, 2,572 schizofrenici, Controlli 4,401) che rappresentavano gli antipsicotici, hanno scoperto che TNF-α, IFN-γ, IL-12 e sIL-2R sono costantemente elevati nella schizofrenia cronica indipendentemente dall'attività della malattia (marker di tratto), mentre IL-1β, IL-6 e la trasformazione il fattore di crescita beta è correlato positivamente con l'attività della malattia (marcatori di stato) [173]. Colture cellulari di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) ottenute da pazienti schizofrenici hanno prodotto livelli più elevati di IL-8 e IL-1β spontaneamente e dopo stimolazione con LPS, suggerendo un ruolo per monociti / macrofagi attivati ​​nella patologia da schizofrenia [175].

Nel DOC, i risultati di un'indagine casuale su sieri e citochine CSF e studi PBMC stimolati con LPS sono incoerenti [93-95,176-179]. Esiste una correlazione tra OCD e un polimorfismo funzionale nella regione del promotore del gene TNF-α [34], sebbene studi a bassa potenza non confermino questa associazione [180]. Pertanto, i risultati misti di studi che documentano l'aumento o la diminuzione dei livelli di citochina TNF-α [93,176-178] possono riflettere la loro inclusione variabile del sottogruppo di soggetti OCD con questo particolare polimorfismo nelle loro coorti.

Polarizzazione della risposta alle citochine nella depressione maggiore e nella schizofrenia

I fenotipi della risposta alle citochine sono classificati come Thinumum proinfiammatorio (IL-1, IFN-γ) o Th2 antiinfiammatorio (IL-2, IL-4, IL-5) in base alle funzioni immunitarie che regolano. Mentre le citochine Th10 regolano l'immunità cellulo-mediata diretta contro gli antigeni intracellulari, le citochine Th1 regolano l'immunità umorale diretta contro gli antigeni extracellulari [2]. Le citochine Th29,52 sono prodotte dai linfociti Th1 e dai monociti M1 mentre le citochine Th1 sono prodotte dai linfociti Th2 e dai monociti M2 [2]. Nel cervello, le microglia secernono prevalentemente citochine Th29,52, mentre le astroglia predominano prevalentemente le citochine Th1 [2]. Il rapporto reciproco di Th29,52: le citochine Th1, d'ora in poi 'Th2-Th1 altalena,' è influenzato dalla proporzione di microglia attivata (eccesso di Th2) all'astroglia (eccesso di Th1) e dall'interazione tra cellule T attivate e livelli eccessivi di glutammato CNS che abbiamo ipotizzato per favorire la risposta di Th2 (Figura 1) [2].

Lo squilibrio di Th1-Th2 può influenzare il metabolismo del triptofano alterando i suoi enzimi [21,52] spostando così il catabolismo del triptofano verso la kynurenina (KYN) e il catabolismo KYN verso uno dei suoi due metaboliti a valle; acido chinolinico microglia che è l'acido chinurenico mediato dalla risposta Th1 o dall'acido kinurenico (KYNA) (Figura 1) che è mediato dalla risposta di Th2 [21,29,170].

Gli enzimi del metabolismo del triptofano influenzati dal movimento alternato Th1-Th2 includono (Figura 1): 2,3-diossigenasi (IDO) indoleamina espressa da microglia e astroglia, gli enzimi limitanti della velocità che mediano la conversione di trypto-phan in KYN e serotonina in acido 5-idrossiindolacetico [21,29]. Kynurenine 3-monoossigenasi (KMO), espressa unicamente dalla microglia, è l'enzima limitante della velocità che converte il KYN in 3-idrossianinurenina (3-OH-KYN), che viene ulteriormente metabolizzato in acido chinolinico [21,29]. Triptofano-2,3-diossigenasi (TDO), espresso unicamente da astroglia, è l'enzima limitante della velocità che converte triptofano a KYN [21,29]. La chinurenina aminotransferasi (KAT), espressa principalmente nei processi astrogliali, è l'enzima limitante della velocità che media la conversione di KYN in KYNA [21,29].

Le citochine Th1 attivano l'IDO e il KMO microgliale, spostando il catabolismo della KYN microgliale verso il quinolinico sintesi dell'acido (NMDAR agonista), mentre le citochine Th2 attivano l'IDO e il KMO microgliale, spostando il catabolismo del KYN astrogliale verso la sintesi di KYNA (NMDAR antagonista) mediata da TDO e KAT (Figura 1) [21,29].

Gli immunofenotipi predominanti Th1 e Th2 sono stati proposti per MDD e schizofrenia, rispettivamente, sulla base di modelli di citochine periferiche, piuttosto che di CNS [52,173]. Riteniamo che i modelli di citochine periferiche siano inaffidabili indicatori surrogati di quelli del SNC. Infatti, i livelli delle citochine periferiche possono essere influenzati da molte variabili extra-CNS, che non sono costantemente controllate in diversi studi sulle citochine periferiche, tra cui: 1) età, indice di massa corporea, farmaci psicotropi, fumo, stress e fluttuazioni circadiane; 2) l'influenza di attività / stato della malattia sulla produzione di sintesi di citochine selezionate [95,173]; e 3) gli effetti degli agenti psicotropi sulla produzione di citochine [52]. Le brevi emivite e il rapido turnover delle citochine sieriche [181] (ad esempio, 18 minuti per TNF-α [182] rispetto a 60 minuti per IL-10 [183]), possono ulteriormente limitare l'affidabilità di interpretare il loro livelli misurati da campioni di siero casuali.

In MDD, vi è un consenso sul predominare di una risposta immunofenotipica Th1 proinfiammatoria (Tabella 2) [17,29]. Alti livelli di acido chinolinico nei cervelli MDD post-mortem [53], suggeriscono la presenza di una risposta Th1 sovraregolata (Figura 1) [21,29]. L'acido chinolinico elevato del CNS può favorire l'apoptosi mediata dall'influenza del calcio dell'astroglia umano [184], che può ipoteticamente risposta Th2 derivata da astroglia [29], ribaltamento Th1 rispetto al bilanciamento altalena Th2 a favore della risposta microglia Th1. L'ipososilotonergia del SNC [29] aggiunge ulteriore supporto ad una risposta Th1 in eccesso, che è mostrata per ridurre la sintesi di serotonina del SNC [185] e per aumentarne la degradazione (Figura 1) [21,29].

L'iperglutamatergia del SNC può anche contribuire a un eccesso di risposta di Th1 nel cervello (Figura 2). Uno studio in vitro suggerisce che i linfociti T di riposo periferici esprimono costitutivamente il recettore del glutammato metabotropico 5 (mGluR5) [164], il cui legame con il glutammato inibisce il rilascio linfocitario di IL-6, sottoregolando quindi la proliferazione delle cellule T-effettore auto-reattivo [164]. I linfociti T attivati, ma non i linfociti T a riposo, possono attraversare il BBB [37].

Dati sperimentali suggeriscono che l'interazione tra i recettori delle cellule T dei linfociti T attivati ​​e le loro cellule presentanti l'antigene affetto possa downregolare mGluR5 e indurre espressioni di mGluR1 [164]. Nei modelli animali, il legame del glutammato in eccesso ai recettori mGluR1 linfocitari promuove la produzione di citochine Th1, incluso IFN-γ [164].

Ipotizziamo che in alcuni pazienti con MDD, parallelamente ai dati sperimentali [164], il legame del glutammato di CNS in eccesso ai recettori mGluR1 linfocitari indotti possa contribuire ad una risposta di Th1 in eccesso, incluso IFN-γ (Figura 2). Noi ipotizziamo che l'IFN-γ in una piccola quantità, simile ai suoi effetti in vitro sulla microglia [166], possa indurre un'espressione microgliale di MHC-II e EAAT2 [163,166], permettendo alla microglia di servire come cellule presentatrici di antigeni affini e di fornire glutammato funzione di reuptake [163,164,166], trasformando così la microglia dannosa in fenotipo neuroprotettivo [163,166] che partecipa all'eliminazione del glutammato extracellulare in eccesso [163,164,166]. Pertanto, ipotizziamo anche che l'eccesso di risposta di Th1 nei sottogruppi di pazienti affetti da MDD sia un'arma a doppio taglio, che promuova l'infiammazione dannosa e funga da valido meccanismo controregolatore che può limitare l'eccesso di neuroeccitotossicità correlata al glutammato (Figura 2).

Nella schizofrenia, mentre alcuni studi sulle citochine periferiche suggeriscono la predominanza di un immunofenotipo / risposta anti-infiammatoria Th2 [52], altri lo confutano [173,174]. Tuttavia, siamo d'accordo con gli autori che hanno ipotizzato che la risposta di Th2 sia il fenotipo dominante nella schizofrenia [52]. Cervello elevato, CSF e livelli sierici di KYNA [21,52] suggeriscono una downregulation di micro-glial IDO e KMO, che è una funzione della risposta di Th2 che sposta il catabolismo del KYN astrogliale verso la sintesi di KYNA (Figura 1) [21,52]. L'attività ridotta di KMO e l'espressione di mRNA di KMO nei cervelli schizofrenici post-mortem [73] è coerente con l'eccesso di risposta di Th2 (Figura 1). Aumento della prevalenza di anomalie dell'immunità umorale mediata da Th2 nei sottogruppi di pazienti schizofrenici - come evidenziato dall'aumento del conteggio delle cellule B [21,76], aumentato la produzione di autoanticorpi inclusi gli anticorpi antivirali [76] e l'aumento dell'immunoglobulina E [52] - aggiunge ulteriore supporto all'ipotesi della risposta dominante Th2.

Neuroinfiammazione e disregolazione del glutammato del CNS

Il glutammato media la cognizione e il comportamento [186]. I livelli di glutammato sinaptico sono regolati da EAAT gliali e neuronali a elevata affinità sodio-dipendenti, vale a dire il sistema XAG responsabile del reuptake del glutammato / rilascio aspartato [137,164] e del sistema antigeni glutammato / antistaminico cistina sodio-indipendente (Xc-) responsabile del rilascio di glutammato / ricaptazione di cistina [164]. EAAT1 astrogliale e EAAT2 forniscono oltre il 90% di riassorbimento del glutammato [79].

La neuroinfiammazione può alterare il metabolismo del glutammato e la funzione dei suoi trasportatori [15,29,187,188], producendo menomazioni cognitive, comportamentali e psichiatriche [15,21,29,79,186,188,189]. Le anormalità della funzione / espressione di EAAT e il metabolismo del glutammato in MDD, BPD, schizofrenia e DOC sono riassunte in Tabella 2.

Nella MDD, c'è evidenza di iperglutamatergia corticale (Tabella 2). I livelli di glutammato corticale correlavano positivamente con la gravità dei sintomi depressivi e un decorso di cinque settimane di antidepressivi diminuiva le concentrazioni di glutammato sierico [85,86]. Una singola dose di ketamina, un potente antagonista NMDAR, può invertire la MDD refrattaria per una settimana [17,21,29,85]. L'eccesso di livelli di glutammato di CNS può indurre infiammazione mediata da neurotossicità [163,164,188], inclusa una risposta proinfiammatoria di Th1 (Figura 2) [164].

Prove in vitro limitate suggeriscono che l'infiammazione / citochine proinfiammatorie possono aumentare i livelli di glutammato del CNS [188] in un ciclo di feed-forward attraverso diversi meccanismi potenziali: 1) le citochine proinfiammatorie possono inibire [15,17,168] e invertire [45,137] funzione di ricaptazione del glutammato astrogliale mediata da EAAT ; 2) citochine proinfiammatorie in grado di migliorare la sintesi dell'acido chinolitico microglial [53], che è stato dimostrato sperimentalmente per promuovere il rilascio di glutammato sinaptosomico [15,17,29,190]; 3) aumento dei livelli di COX-2 / PGE-2 e TNF-α può indurre afflusso di calcio [137], che, sulla base di dati in vitro, può aumentare il glutammato astrogliale e il rilascio di D-serina [191]; e 4) la microglia attivata può esprimere i sistemi Xc- antiporter in eccesso che mediano il rilascio di glutammato [164,192].

Nella schizofrenia, l'ipoglutamatergia corticale prefrontale [87,90,193,194] (Tabella 2) e ridotta funzionalità NMDAR si trovano [5]. Recenti meta-analisi della spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) di H1 (studi 28, 647 schizofrenia, controllo 608) hanno confermato la diminuzione del glutammato e l'aumento dei livelli di glutammina nella corteccia frontale mediale [90]. Il ruolo contributivo dell'infiammazione all'ipoglutamatergia non è dimostrato. Elevata sintesi di KYNA nei cervelli di schizofrenia [21,52], tipicamente una funzione della risposta di Th2 (Figura 1), può inibire la subunità NR1 di NMDAR e alfa 7 nicotinico recettore dell'acetilcolina (α7nAchR) [195], che porta a una riduzione della funzione NMDAR ea una riduzione del rilascio di glutammato mediata da α7nAchR [195].

In BPD e OCD, i dati suggeriscono l'iper glutamatergia corticale del SNC in entrambi i disturbi (Tabella 2) [78,84,88,131]. Il contributo dell'infiammazione (BPD e OCD) e degli autoanticorpi (OCD) [7,77,84,88,130] ai livelli aumentati di glutammato di CNS richiede ulteriori indagini.

Il ruolo di S100B

S100B è una proteina 10 kDa calcio-legante prodotta da astroglia, oligodendroglia e cellule ependimali del plesso coroideo [196]. Media i suoi effetti sui neuroni e sulla glia circostanti attraverso il recettore per il prodotto finale di glicazione avanzata [196]. I livelli extracellulari S100B nanomolari forniscono effetti neurotrofici benefici, limitano le lesioni neuronali legate allo stress, inibiscono il rilascio di TNF-α della microglia e aumentano la ricaptazione del glutammato astrogliale [196]. Le concentrazioni micromolari di S100B, prodotte prevalentemente da astroglia e linfociti attivati ​​[196,197], hanno effetti dannosi trasdotte dal recettore per prodotti finali di glicazione avanzata che includono l'apoptosi neuronale, produzione di COX-2 / PGE-2, IL-1β e di ossidi di azoto inducibili, e sovraregolazione della secrezione monocitica / microgliale di TNF-α [21,196,198].

I livelli di S100B di siero e, in particolare, di CSF e di tessuto cerebrale sono indicatori di attivazione gliale (prevalentemente astrogliale) [199]. Nella MDD e nella psicosi, i livelli sierici di S100B si correlano positivamente con la gravità della suicidalità, indipendentemente dalla diagnosi psichiatrica [200]. L'analisi post-mortem di S100B ha mostrato livelli diminuiti nella corteccia prefrontale dorso-laterale di MDD e BPD, e aumentati livelli nella corteccia parietale di BPD [196].

La meta-analisi (disturbo dell'umore 193, controlli sani 132) ha confermato elevati livelli sierici e di CSF S100B nei disturbi dell'umore, in particolare durante gli episodi depressivi acuti e la mania [201].

Nella schizofrenia, i livelli cerebrali, CSF e sierici di S100B sono elevati [199,202]. La meta-analisi (studi 12, schizofrenia 380, controlli sani 358) ha confermato elevati livelli sierici di S100B nella schizofrenia [203]. Nei cervelli post-mortem di soggetti schizofrenici, l'astroglia immunoreattiva S100B si trova in aree implicate nella schizofrenia, tra cui la corteccia cingolata anteriore, la corteccia prefrontale dorsolaterale, la corteccia orbitofrontale e ippocampo [154]. Livelli elevati di S100B correlano con paranoico [154] e psicosi negativistica [204], cognizione alterata, scarsa risposta terapeutica e durata della malattia [202]. Polimorfismi genetici in S100B [32] e recettore per geni avanzati del prodotto finito di glicazione nelle coorti di schizofrenia (Tabella 2) [32,33,205] suggeriscono che queste anormalità sono probabilmente primarie / patogene piuttosto che secondarie / biomarcatori. Infatti, la diminuzione dei livelli sierici di S100B dopo il trattamento con antidepressivi [201] e antipsicotici [196] suggerisce una certa rilevanza clinica di S100B nella patofisiologia dei disturbi psichiatrici.

Neuroinfiammazione e aumento dello stress ossidativo

Lo stress ossidativo è una condizione in cui un eccesso di ossidanti danneggia o modifica le macromolecole biologiche come lipidi, proteine ​​e DNA [206-209]. Questo eccesso deriva dall'aumentata produzione di ossidanti, dalla riduzione dell'eliminazione dell'ossidante, dalle difese antiossidanti difettose o da una loro combinazione [206-209]. Il cervello è particolarmente vulnerabile allo stress ossidativo dovuto a: 1) quantità elevate di acidi grassi polinsaturi perossidabili; 2) contenuto relativamente alto di oligoelementi che inducono perossidazione lipidica e radicali di ossigeno (ad esempio ferro, rame); 3) utilizzo elevato di ossigeno; e 3) meccanismi antiossidanti limitati [206,207].

Eccesso di stress ossidativo può verificarsi in MDD [206], BPD [206,207], schizofrenia [207,209] e OCD [206,208]. I marcatori periferici dei disturbi ossidativi includono aumentati prodotti di perossidazione lipidica (ad esempio, malondialdeide e 4-idrossi-2-nonenale), aumento dei metaboliti dell'ossido nitrico (NO), diminuzione degli antiossidanti (ad esempio glutatione) e alterazione dei livelli degli enzimi antiossidanti [206,207].

Nella MDD, l'aumento della produzione di anioni radicali superossido è correlato all'aumentata apoptosi dei neutrofili mediata dall'ossidazione [206]. I livelli sierici di enzimi antiossidanti (ad esempio, superossido dismutasi-1) sono elevati durante gli episodi di depressione acuta e si normalizzano dopo trattamento con inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) [206]. Ciò suggerisce che nella MDD i livelli sierici di enzimi antiossidanti sono un marker di stato, che può riflettere un meccanismo di compensazione che contrasta gli aumenti acuti dello stress ossidativo. [206]. Nella schizofrenia, al contrario, i livelli solubili di superossido dismutasi-1 del CSF sono sostanzialmente diminuiti nei pazienti schizofrenici ad esordio precoce rispetto a pazienti schizofrenici cronici e controlli sani. Ciò suggerisce che livelli ridotti di enzima antiossidante nel cervello possono contribuire al danno ossidativo nella schizofrenia acuta [210], sebbene siano necessari studi più ampi per confermare questo risultato.

Diversi ulteriori studi sperimentali e umani hanno esaminato in maggiore dettaglio i meccanismi alla base della fisiopatologia dello stress ossidativo aumentato nei disturbi psichiatrici [206-262]. Nei modelli animali di depressione, i livelli cerebrali di glutatione sono ridotti mentre la perossidazione lipidica e i livelli di NO aumentano [206,262].

Gli studi postmortem mostrano livelli cerebrali ridotti di glutatione totale nei soggetti MDD, BPD [206] e schizofrenici [206,207]. I fibroblasti coltivati ​​da pazienti affetti da MDD mostrano un aumento dello stress ossidativo indipendente dai livelli di glutatione [262], discutendo contro un ruolo primario della deplezione del glutatione come principale meccanismo dello stress ossidativo nella depressione.

L'attivazione microgliale può aumentare lo stress ossidativo attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie e NO [206-209]. Citochine proinfiammatorie e alti livelli di NO possono favorire la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che a loro volta accelera la perossidazione lipidica, danneggiando i fosfolipidi di membrana ei loro recettori di neurotrasmettitore monoammina legati alla membrana e riducendo gli antiossidanti endogeni. L'aumento dei prodotti ROS può potenziare l'attivazione microgliale e aumentare la produzione proinfiammatoria attraverso la stimolazione dell'NF-KB [208], che a sua volta perpetua il danno ossidativo [208], creando il potenziale per un loop patologico di feedback positivo in alcuni disturbi psichiatrici [206-209]. Sebbene la neuroinfiammazione possa aumentare i livelli di glutammato nel cervello [85,86], il ruolo dell'iperattività glutammatergica come causa dello stress ossidativo rimane non comprovato [207].

La disfunzione mitocondriale può contribuire ad aumentare lo stress ossidativo in MDD, BPD e schizofrenia [206]. Studi post mortem in questi disordini rivelano anormalità nel DNA mitocondriale, coerenti con l'alta prevalenza di disturbi psichiatrici nei disturbi mitocondriali primari [206]. Studi su animali in vitro dimostrano che le citochine proinfiammatorie, come il TNF-α, possono ridurre la densità mitocondriale e alterare il metabolismo ossidativo mitocondriale [211,212], portando ad un aumento della produzione di ROS [206,213]. Questi risultati sperimentali possono implicare collegamenti meccanicistici tra neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale e stress ossidativo [206,213], meritando ulteriori indagini su questi percorsi patogenetici intersecanti nei disturbi psichiatrici umani.

La vulnerabilità del tessuto neurale al danno ossidativo varia tra i diversi disturbi psichiatrici basati sui percorsi neuroanatomici, neurochimici e molecolari coinvolti nel disturbo specifico [207]. Gli effetti del trattamento possono anche essere critici, poiché le prove preliminari suggeriscono che gli antipsicotici, gli SSRI e gli stabilizzatori dell'umore possiedono proprietà antiossidanti [206,207,262]. Il ruolo terapeutico degli antiossidanti adiuvanti (ad esempio, vitamine C ed E) nel disturbo psichiatrico deve ancora essere confermato da studi clinici randomizzati di grande potenza. La N-acetilcisteina mostra i risultati più promettenti fino ad oggi, con diversi studi randomizzati controllati verso placebo che dimostrano la sua efficacia in MDD, BPD e schizofrenia [207].

Disfunzione della barriera emato-encefalica

Il BBB protegge lo stato immunitario privilegiato del cervello limitando l'ingresso di mediatori dell'infiammazione periferica, tra cui citochine e anticorpi che possono compromettere la neurotrasmissione [214,215]. L'ipotesi della degradazione del BBB e il suo ruolo in alcuni pazienti psichiatrici [60,214,216,217] è coerente con l'aumento della prevalenza della comorbilità psichiatrica nelle malattie associate alla sua disfunzione, tra cui il SLE [97], l'ictus [11], epilessia [218] e encefaliti autoimmuni (Tabella 1). Un elevato "QCS: rapporto albumina sierica" ​​in pazienti con MDD e schizofrenia suggerisce una maggiore permeabilità alla BBB [214].

In uno studio (soggetti 63 psichiatrici, controlli 4,100), anomalie del CSF indicative del danno da BBB sono state rilevate nel 41% di soggetti psichiatrici (14 MDD e BPD, 14 schizofrenia), inclusa la sintesi intratecale di IgG, IgM e / o IgA, lieve pleocitosi del CSF (da 5 a 8 per mm3) e presenza di fino a quattro bande oligoclonali di IgG [216]. Uno studio ultrastrutturale post-mortem nella schizofrenia ha rivelato anormalità ultrastrutturali BBB nella corteccia prefrontale e visiva, che comprendeva la degenerazione vacuolare delle cellule endoteliali, i processi astroglial-end-foot e l'ispessimento e l'irregolarità della lamina basale [60]. Tuttavia, in questo studio, gli autori non hanno commentato il potenziale contributo delle modifiche postmortem ai loro risultati. Un altro studio che studia la trascrittomica delle cellule endoteliali BBB nel cervello schizofrenico ha identificato differenze significative tra i geni che influenzano la funzione immunologica, che non sono stati rilevati nei controlli [217].

La disfunzione endoteliale mediata da ossidazione può contribuire alla fisiopatologia della disfunzione di BBB nei disturbi psichiatrici. Evidenze indirette da studi clinici e sperimentali in depressione [219] e, in misura minore, nella schizofrenia [220] suggeriscono che un aumento dell'ossidazione può contribuire alla disfunzione endoteliale. La disfunzione endoteliale può rappresentare un meccanismo condiviso che tiene conto dell'associazione nota tra depressione e malattia cardiovascolare [219,221], che può essere correlata a livelli ridotti di NO vasodilatatore [221-223]. Studi sperimentali suggeriscono che ridotti livelli di NO endoteliale sono meccanicamente legati allo sganciamento dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) dal suo co-fattore essenziale tetraidrobiopterina (BH4), spostando il suo substrato da L-arginina a ossigeno [224-226]. ENOS disaccoppiato promuove la sintesi di ROS (per esempio, superossido) e specie reattive dell'azoto (RNS) (per esempio, perossinitrito, un prodotto dell'interazione di superossido con NO) [227] piuttosto che NO, portando a disfunzione endoteliale mediata dall'ossidazione [ 224-226].

Dati sugli animali hanno dimostrato che gli SSRI potrebbero ripristinare livelli di NO endoteliali carenti [219], suggerendo che i meccanismi antiossidanti possono contribuire ai loro effetti antidepressivi. Nell'uomo, il L-metilfolato può potenziare gli effetti antidepressivi degli SSRI [228], presumibilmente aumentando i livelli di BH4, che è un cofattore essenziale per l'antiossidazione eXOS re-coupling-mediata [229], nonché per la velocità -limitazione degli enzimi della monoammina (cioè, serotonina, norepinefrina, dopamina) sintesi [228].

Presi insieme, sia il recente lavoro che enfatizza il ruolo dello stress ossidativo indotto da eNOS disgiunto nella patogenesi delle malattie vascolari [230,231] e il Gli studi epidemiologici che stabiliscono la depressione come fattore di rischio indipendente per patologie vascolari, come l'ictus e la cardiopatia [219,221], aggiungono ulteriore supporto alla rilevanza clinica del danno ossidativo endoteliale non associato mediato da eNOS nella depressione. Nonostante abbondanti evidenze per le anomalie delle citochine nelle malattie psichiatriche umane e dati sperimentali che dimostrano che le citochine proinfiammatorie possono ridurre l'espressione di eNOS [212] e aumentare la permeabilità di BBB [215], l'evidenza umana che collega direttamente le citochine proinfiammatorie eccessive alla disfunzione e / o alla BBB è carente.

Imaging & Treating Inflammation In Psychiatric Illness

Imaging Neuroinfiammazione In Situ

Dal punto di vista clinico, l'imaging neuroinfiammatorio può rivelarsi cruciale per l'identificazione del sottogruppo di pazienti psichiatrici con neuroinfiammazione che molto probabilmente risponderanno favorevolmente a terapie immunomodulatorie. Inoltre, tale imaging può consentire ai medici di monitorare l'attività della malattia correlata alla neuroinfiammazione e la sua risposta alla terapia immunitaria in pazienti psichiatrici. L'infiammazione di immagini nel cervello umano è tradizionalmente dipesa dalla visualizzazione di risonanza magnetica o TC di agenti di contrasto endovenosi stravaganti, che indicano la scomposizione localizzata del BBB. La RM potenziata con gadolinio occasionalmente dimostra una tale rottura nelle regioni limbiche associate all'elaborazione emotiva in pazienti con disturbi psichiatrici attribuibili a encefaliti o altri encefaliti [107,109,113]. A nostra conoscenza, tuttavia, nessun miglioramento anormale non è mai stato dimostrato in nessun disturbo psichiatrico classico [21,214,232], nonostante le anomalie funzionali di 214,216 e ultrastrutturali di BBB [60].

Resta sconosciuta se la neuroinfiammazione più sottile possa essere visualizzata in vivo nei disordini psichiatrici classici. Una tecnica promettente è la tomografia ad emissione di positroni (PET) che utilizza radiotraccianti, come C11-PK11195, che si legano alla proteina traslocatore, precedentemente nota come recettore periferico delle benzodiazepine, espressa dalla microglia attivata [233,234].

Utilizzando questo metodo, è stato dimostrato che i pazienti con schizofrenia hanno una maggiore attivazione microgliale in tutta la corteccia [235] e nell'ippocampo durante la psicosi acuta [236]. Uno studio (14 schizofrenia, controlli 14) non ha rilevato alcuna differenza significativa tra [11C] legame DAA1106 nella schizofrenia rispetto ai controlli, ma una correlazione diretta tra [11C] legame DAA1106 e la gravità dei sintomi positivi e durata della malattia nella schizofrenia [236].

Gli investigatori del nostro istituto hanno utilizzato C11-PK11195 PET per dimostrare l'infiammazione bi-ippocampale in un paziente con disfunzione neuropsichiatrica, inclusi MDD psicotici, epilessia e amnesia anterograda, associati ad anticorpi anti-GAD [237]. Tuttavia, PET PK11195 ha basse proprietà segnale-rumore e richiede un ciclotrone sul posto.

Di conseguenza, la ricerca è dedicata allo sviluppo di migliori ligandi proteici traslocatori per PET e SPECT. Futuri studi sul tessuto cerebrale post-mortem ad alta potenza che utilizzano la quantificazione proteica mirata a chiarire le vie metaboliche e infiammatorie, le citochine del CNS ei loro recettori leganti, in disordini psichiatrici sono necessari per far progredire la nostra comprensione della fisiopatologia autoimmune.

Ruolo dei farmaci antiinfiammatori nei disturbi psichiatrici

Diversi studi sull'uomo e sugli animali suggeriscono che alcuni farmaci antinfiammatori possono svolgere un ruolo aggiuntivo nel trattamento dei disturbi psichiatrici (Tabella 3). I farmaci comuni sono inibitori della cicloossigenasi (Tabella 3) [238-245], minociclina (Tabella 3) [240-245], acidi grassi omega-3 [246,247] e neurosteroidi [248].

Diversi studi sull'uomo hanno dimostrato che gli inibitori di COX-2 possono migliorare i sintomi psichiatrici di MDD, BPD, schizofrenia e DOC (Tabella 3) [248]. Al contrario, il trattamento aggiuntivo con inibitori della COX non selettivi (cioè farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)) può ridurre l'efficacia degli SSRI [249,250]; due ampi studi hanno riportato che l'esposizione ai FANS (ma non agli inibitori selettivi della COX-2 o ai salicilati) era associata ad un significativo peggioramento della depressione tra un sottogruppo di partecipanti allo studio [249,250].

Nel primo studio, che coinvolgeva i pazienti depressi con 1,258 trattati con citalopram per le settimane 12, il tasso di remissione era significativamente più basso tra quelli che avevano assunto FANS almeno una volta rispetto a quelli che non avevano (45% versus 55%, 0.64, P = 0.0002) [249]. L'altro studio, che ha coinvolto soggetti 1,545 MDD, ha mostrato che il tasso di depressione resistente al trattamento era significativamente più alto tra quelli che assumevano FANS (O 1.55, 95% CI 1.21 a 2.00) [231]. Il peggioramento della depressione nei gruppi NSAID potrebbe non essere correlato meccanicisticamente alla terapia con FANS, ma piuttosto correlato a condizioni mediche croniche coesistenti [10,12-18] che richiedono NSAID a lungo termine e che sono noti per essere associati indipendentemente con un aumento del rischio di depressione resistente al trattamento [249,251]. Sono necessari studi futuri per studiare l'impatto dei FANS sulla depressione e la risposta agli antidepressivi negli esseri umani.

In altri studi sperimentali che utilizzano paradigmi di stress acuto per indurre uno stato di depressione nei topi, il citalopram ha aumentato il TNF-α, l'IFN-γ e il p11 (fattore molecolare legato al comportamento depressivo negli animali) nella corteccia frontale, mentre il FANS ibuprofene diminuito queste molecole; I FANS hanno anche attenuato gli effetti antidepressivi degli SSRI ma non altri antidepressivi [249]. Questi risultati suggeriscono che le citochine proinfiammatorie possono paradossalmente esercitare effetti antidepressivi nonostante la schiacciante evidenza di studi umani contrari (come rivisto sopra), che possono essere attenuati dai FANS [249]. Almeno due considerazioni possono spiegare questo apparente paradosso: 1) in alcune condizioni sperimentali, le citochine proinfiammatorie sono state associate a un ruolo neuroprotettivo, [251; (per esempio, IFN-γ a bassi livelli può indurre la microglia neuroprotettiva (Figura 2) [163,166,251]); e 2) se queste risposte osservate nel contesto di un paradigma di stress acuto in un modello animale siano applicabili alla MDD endogena nell'uomo rimane poco chiara [251].

Gli effetti terapeutici degli inibitori COX-2 nei disturbi psichiatrici possono comportare la modulazione della biosintesi delle prostaglandine derivate da COX-2, compreso il PGINUMUMX proinfiammatorio e l'antiinfiammatorio 2-deossi-Δ15-PGJ12,14 (2d- PGJ15) [2]. Gli inibitori di COX-252,253 possono ridurre l'infiammazione mediata da PGE2, che può contribuire alla fisiopatologia dei disturbi psichiatrici [2]. Possono anche alterare i livelli 252,253d-PGJ15 e l'attività del suo recettore nucleare attivato dal proliferatore perossisoma recettore nucleare gamma (PPAR-γ) [2].

Diversi studi suggeriscono che 15d-PGJ2 e il suo recettore nucleare PPAR-γ possono servire come marcatori biologici per la schizofrenia [253]. Nei pazienti schizofrenici, i livelli sierici di PGE2 sono aumentati, mentre i livelli sierici di 15d- PGJ2 sono diminuiti, così come l'espressione del suo recettore nucleare PPAR-γ in PBMC [252]. Mentre gli inibitori di COX-2 possono limitare gli effetti antiinfiammatori potenzialmente benefici del "percorso 2d-PGJ15 / PPAR-γ" dipendente da COX-2, possono vantaggiosamente ridurre i suoi effetti dannosi, incluso 1) dell'aumentato rischio di infarto miocardico e alcune infezioni (per esempio, citomegalovirus e Toxoplasma gondii) nei pazienti schizofrenici [254] e 2) i suoi effetti pro-apoptotici osservati nel tessuto canceroso umano e ani- male [255]. Altri potenziali meccanismi degli effetti terapeutici degli inibitori della COX-2 possono coinvolgere la loro capacità di ridurre i livelli di citochina proinfiammatoria [163], limitare l'eccitotossicità da acido chinolinico (come nella MDD) e ridurre i livelli di KYNA (come nella schizofrenia) [128].

La minociclina può essere efficace nei disturbi psichiatrici (Tabella 3) [248]. I dati in vitro suggeriscono che la minociclina inibisce la MAP, la secrezione di citochine, l'espressione "COX-2 / PGE-2" e l'inducibile ossido nitrico sintasi [256]. La minociclina può anche contrastare la neurotrasmissione glutammatergica e dopaminergica disregolata [256].

L'efficacia degli acidi grassi Omega-3 nei disturbi psichiatrici non è chiara [248]. In una meta-analisi 2011 di studi randomizzati controllati 15 (916 MDD), gli integratori omega-3 contenenti acido eicosapentaenoico ≥60% (intervallo di dose 200 a 2,200 mg / d in eccesso rispetto alla dose di acido docosaesaenoico) hanno ridotto significativamente i sintomi depressivi come terapia aggiuntiva agli SRI (P <0.001) [246]. Una successiva meta-analisi, tuttavia, ha concluso che non vi è alcun beneficio significativo degli acidi grassi omega-3 in depressione e che la presunta efficacia è semplicemente il risultato di bias di pubblicazione [247]. Una meta-analisi 2012 di studi randomizzati controllati da 5 comprendenti partecipanti 291 BPD ha rilevato che i sintomi depressivi, ma non maniacali, erano significativamente migliorati tra quelli randomizzati rispetto agli acidi grassi omega-3 rispetto a quelli trattati con placebo (Hedges g 0.34, P = 0.025) [257]. In uno studio randomizzato controllato su soggetti schizofrenici seguiti fino a 12 mesi, i punteggi dei sintomi sia positivi sia negativi erano significativamente diminuiti tra i partecipanti 66 randomizzati a omega-3 a catena lunga (1.2 g / die per 12 settimane; P = 0.02 e 0.01, rispettivamente) [258]; il Gli autori hanno concluso che l'aumento di omega-3 durante il primo corso della schizofrenia può anche prevenire ricadute e progressione della malattia [258].

Una meta-analisi 2012 di sette studi randomizzati controllati che valutavano l'aumento di omega-3 in pazienti schizofrenici 168 non ha trovato alcun beneficio nel trattamento [259]. Gli autori di questa meta-analisi hanno specificamente affermato che non è possibile trarre alcuna conclusione in merito alla prevenzione delle ricadute o agli endpoint della progressione della malattia [259]. Dati sperimentali suggeriscono che l'acido eicosapentaenoico e l'acido docosaesaenoico mediano i loro effetti antiinfiammatori promuovendo la sintesi di resolvine e protettori, che possono inibire l'infiltrazione dei leucociti e ridurre la produzione di citochine [248].

I neurosteroidi, compreso il pregnenolone e il suo metabolita a valle, l'allopregnanolone, possono avere un ruolo benefico in alcuni disturbi psichiatrici [248,260]. Nella MDD, diversi studi hanno rilevato una diminuzione dei livelli di allopregnanolone plasmatico / CSF correlato con la gravità dei sintomi, che si normalizzava dopo il trattamento con successo con alcuni antidepressivi (ad esempio, gli SSRI) e la terapia elettroconvulsivante [261]. Nella schizofrenia, i livelli di pregnenolone cerebrale possono essere alterati [248] e i livelli sierici di allopregnanolone possono aumentare dopo alcuni farmaci antipsicotici (ad esempio, clozapina e olanzapina) [260]. In tre studi randomizzati controllati (100 schizofrenia (in pool), durata del trattamento, circa nove settimane), i sintomi positivi, negativi e cognitivi, così come gli effetti extrapiramidali degli antipsicotici sono stati significativamente migliorati in uno o più studi tra quelli randomizzati a pregnenolone rispetto a quelli trattati con placebo [248]. In uno studio, il miglioramento è stato sostenuto con il trattamento a lungo termine con pregnenolone [248]. Pregnenolone può regolare la cognizione e il comportamento potenziando la funzione dei recettori NMDA e GABAA [248]. Inoltre, allopregnanolone può esercitare effetti neuroprotettivi e antiinfiammatori [248]. Sono necessari ulteriori studi RCT per confermare il ruolo benefico degli steroidi neuroattivi nei disturbi psichiatrici ad esordio precoce nell'uomo.

Siamo in attesa dei risultati di numerosi studi clinici in corso che hanno esaminato gli effetti terapeutici di altri agenti antinfiammatori, incluso il salicilato, un inibitore di NF-KB (NCT01182727); acido acetilsalicilico (NCT01320982); pravastatina (NCT1082588); e destrometorfano, un antagonista NMDAR non competitivo che può limitare il danno neuronale dopaminergico indotto da infiammazione (NCT01189006).

Future strategie di trattamento

Sebbene le attuali terapie immunitarie (per esempio IVIG, plasmaferesi, corticosteroidi e agenti immunosoppressivi) siano spesso efficaci per il trattamento di encefaliti autoimmuni in cui l'infiammazione è acuta, intensa e prevalentemente di origine adattiva, la loro efficacia nei classici disturbi psichiatrici in cui l'infiammazione è cronica, molto più mite, e prevalentemente di origine innata, è limitato [2]. Lo sviluppo di nuove terapie dovrebbe mirare a invertire la perdita gliale [46,138], down-regolando la MAP nociva, ottimizzando i registri T neuroprotettivi endogeni e la MAP benefica, piuttosto che sopprimere indiscriminatamente l'infiammazione come avviene con gli attuali agenti immunosoppressori. Inoltre, è necessario lo sviluppo di potenti antiossidanti co-adiuvanti che annullerebbero il danno ossidativo nei disturbi psichiatrici.

Conclusioni

L'autoimmunità può causare una serie di disturbi neuropsichiatrici che possono inizialmente presentarsi con sintomi psichiatrici isolati. L'infiammazione / autoimmunità innata può essere rilevante per la patogenesi dei sintomi psichiatrici in un sottogruppo di pazienti con disturbi psichiatrici classici. L'infiammazione innata può essere meccanicamente correlata alle tradizionali anomalie monoaminergiche e glutamatergiche e all'aumento delle lesioni ossidative riportate nelle malattie psichiatriche.

Souhel Najjar1,5 *, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 e Orrin Devinsky1,4,5

Abbreviazioni

3-OH-KYN: 3-idrossi-kynurenine; α7nAchR: Alpha 7 recettori nicotinici di acetilcolina; AMPAR: recettori di ammino-3-idrossi-5-metil-l-4-isossazolapropionici; APC: cellula presentatrice di antigeni; BBB: barriera emato-encefalica;
BH4: Tetraidrobiopterina; BPD: disturbo bipolare; CI: intervallo di confidenza;
CNS: sistema nervoso centrale; COX-2: Cyclooxegenase-2; CSF: fluido cerebrospinale; DSM-IV: Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali 4th Edition; EAAT: trasportatori di aminoacidi eccitatori; eNOS: sintetasi dell'ossido nitrico endoteliale; GABAB: acido gammabutirrico beta-beta; GAD: decarbossilasi dell'acido glutammico; GFAP: Glial fibrillary acidic protein; GLX: 1H MRS glutammato rilevabile, glutammina, composito acido gamma aminobutirrico;
IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase; Ig: immunoglobulina; IL: Interleuchina; IL-1RA: antagonista del recettore Interleuchina 1; IFN-γ: Interferone gamma;
KAT: Kynurenine aminotransferase; KMO: Kynurenine 3-monoossigenasi; KYN: Kynurenine; KYNA: acido chinurenico; LE: encefalite limbica;
LPS: lipopolisaccaride; MAP: attivazione e proliferazione microgliale;
MDD: disturbo depressivo maggiore; mGluR: recettore del glutammato metabotropico; MHC: II Major histocompatibility complex class two; RM: risonanza magnetica; MRS: spettroscopia di risonanza magnetica; NF-κB: fattore nucleare kappa B; NMDAR: recettore N-metil-D-aspartato; NR1: sito di glicina;
OCD: disturbo ossessivo-compulsivo; OR: rapporto Odds; PANDAS: patologie autoimmuni neuropsichiatriche pediatriche associate a infezioni da streptococco; PBMC: cellule mononucleate del sangue periferico; PET: tomografia ad emissione di positroni; PFC: corteccia prefrontale; PGE-2: Prostaglandina E2; PPAR-
γ: gamma del recettore nucleare attivato dal proliferatore di perossisoma; QA: acido chinolinico; RNS: specie reattive dell'azoto; ROS: specie reattive dell'ossigeno;
sIL: interleuchina solubile; SLE: lupus eritematoso sistemico; SRI: inibitore della ricaptazione della serotonina; TNF-α: fattore di necrosi tumorale alfa; T-reg: CD4 + CD25 + FOXP3 + T celle regolatorie; TDO: Triptofano-2,3-diossigenasi; Th: T-helper; VGKC: canale del potassio voltaggio-dipendente; XAG-: trasportatore di aspartato di glutammato; Xc-: glutammato astrogliale sodio-indipendente / cistina
sistema antiporter

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori
SN e DMP hanno eseguito un'ampia revisione della letteratura, hanno interpretato i dati, preparato il manoscritto, le figure e le tabelle. KA ha preparato la sezione relativa ai meccanismi ossidativi e ha contribuito alle revisioni dei manoscritti. AN e OD hanno rivisto e migliorato criticamente il design e la qualità del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Ringraziamenti

Riconosciamo con gratitudine i dottori. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD, e David Zazag, MD, PhD, per aver fornito la loro esperienza in encefaliti autoimmuni, imaging neuroinfiammatorio e neuropatologia, rispettivamente.

Dettagli dell'autore

1Department of Neurology, Scuola di Medicina dell'Università di New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 2Geisel School of Medicine a Dartmouth, The Dartmouth Institute for Health Policy e Clinical Practice, 30 Lafayette Street, HB 7252, Libano, NH 03766, USA. 3Dipartimento di Patologia, Divisione di Neuropatologia, Scuola di Medicina dell'Università di New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA. 4Department of Psychiatry, Scuola di Medicina dell'Università di New York, New York, NY, USA. 5New York University Comprehensive Epilessia Center, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.

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Citare questo articolo come: Najjar et al .: Neuroinfiammazione e psichiatria
malattia. Diario di Neuroinfiammazione 2013 10: 43.

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