Meccanismi di dolore acuto vs dolore cronico | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
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Meccanismi di dolore acuto vs dolore cronico

Dolore è una funzione molto importante del corpo umano, incluso il coinvolgimento dei nocicettori e del sistema nervoso centrale, o SNC, per trasmettere messaggi dalla stimolazione nociva al cervello. I nocicettori sono ghiandole surrenali responsabili della rilevazione di stimoli pericolosi o dannosi e della trasmissione di segnali elettrici nel sistema nervoso. I recettori sono presenti nella pelle, nei visceri, nei muscoli, nelle articolazioni e nelle meningi per scoprire una gamma di stimolazione che potrebbe essere meccanica, termica o chimica.

Esistono due tipi di nocicettori:

  • Le fibre C sarebbero il tipo più comune e sono lente nel condurre e rispondere agli stimoli. Come le proteine ​​nella membrana del recettore convertono la stimolazione in impulsi elettrici che possono essere presi attraverso il sistema nervoso.
  • È noto che le fibre A-delta conducono più rapidamente e trasmettono messaggi di dolore acuto e momentaneo.

Inoltre, ci sono nocicettori silenti che di solito sono limitati agli stimoli ma possono essere "risvegliati" con una stimolazione meccanica ad alta intensità in risposta ai mediatori chimici del corpo. I nocicettori possono avere diverse stazioni voltmetriche per la trasduzione che causano un insieme di potenziali d'azione per iniziare la segnalazione elettrica al sistema nervoso. L'eccitabilità e il comportamento della cellula sono basati sui tipi di canali all'interno del nocicettore.

È importante distinguere tra nocicezione e dolore considerando il meccanismo del dolore. La nocicezione è la normale risposta del corpo agli stimoli nocivi, inclusi i riflessi al di sotto della sovrasostasi che proteggono il corpo umano dalle lesioni. Il dolore viene appena percepito quando la soglia per cui i nocicettori riescono a raggiungere un'azione e inizia il percorso del dolore, che è relativamente alto. Lo scopo di questo articolo è di dimostrare i meccanismi cellulari e molecolari del dolore, compreso il dolore acuto e il dolore cronico, o il dolore persistente, come indicato di seguito.

Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

Astratto

Il sistema nervoso rileva e interpreta una vasta gamma di stimoli termici e meccanici nonché sostanze irritanti chimiche ambientali ed endogene. Quando sono intensi, questi stimoli generano dolore acuto e, nel contesto di una lesione persistente, le componenti del sistema nervoso sia periferico che centrale del sistema di trasmissione del dolore mostrano una plasticità tremenda, aumentando i segnali del dolore e producendo ipersensibilità. Quando la plasticità facilita i riflessi protettivi, può essere utile, ma quando i cambiamenti persistono, può verificarsi una condizione di dolore cronico. Studi genetici, elettrofisiologici e farmacologici stanno chiarendo i meccanismi molecolari che sono alla base della rilevazione, della codifica e della modulazione di stimoli nocivi che generano dolore.

Introduzione: dolore acuto e persistente

La capacità di rilevare gli stimoli nocivi è essenziale per la sopravvivenza e il benessere di un organismo. Questo è drammaticamente illustrato dall'esame di individui che soffrono di anomalie congenite che li rendono incapaci di rilevare stimoli dolorosi. Queste persone non riescono a sentire il dolore penetrante da un oggetto appuntito, il calore di una fiamma aperta o persino il disagio associato a lesioni interne, come un osso rotto. Di conseguenza, non adottano comportamenti protettivi adeguati contro queste condizioni, molte delle quali possono essere pericolose per la vita.

Più comunemente, le alterazioni del percorso del dolore portano a un'ipersensibilità, tale che il dolore sopravvive alla sua utilità come sistema di allarme acuto e diventa invece cronico e debilitante. Questo può essere visto, ad un certo livello, come un'estensione del normale processo di guarigione, per cui i danni ai tessuti o ai nervi suscitano l'iperattività per promuovere la protezione dell'area ferita. Ad esempio, la solarizzazione produce sensibilizzazione temporanea dell'area interessata. Di conseguenza, normalmente stimoli innocui, come il tocco leggero o il calore, sono percepiti come dolorosi (un fenomeno indicato come allodinia), o normalmente stimoli dolorosi provocano dolore di maggiore intensità (denominata iperalgesia). Al suo estremo, la sensibilizzazione non si risolve. Infatti, le persone che soffrono di artrite, nevralgia post-erpetica (a seguito di un fuoco di Sant'Antonio), o cancro alle ossa, sperimentano un dolore intenso e spesso incessante che non è solo debilitante, fisiologicamente e psicologicamente, ma può anche ostacolare il recupero. Il dolore cronico può persistere anche a lungo dopo una lesione acuta, forse più comunemente come lombalgia o sciatica.

Sindromi persistenti o croniche del dolore possono essere iniziate o mantenute nei loci periferici e / o centrali. In entrambi i casi, la delucidazione delle molecole e dei tipi di cellule che sono alla base della normale sensazione di dolore (acuto) è fondamentale per comprendere i meccanismi alla base dell'ipersensibilità al dolore. Nella presente revisione si evidenzia la complessità molecolare delle fibre nervose afferenti primarie che rilevano stimoli nocivi. Non solo riassumiamo l'elaborazione del dolore acuto, ma descriviamo anche come i cambiamenti nell'elaborazione del dolore avvengono nel contesto di lesioni tissutali o nervose.

Le profonde differenze tra dolore acuto e dolore cronico enfatizzano il fatto che il dolore non è generato da un sistema immutabile e cablato, ma piuttosto dall'impegno di molecole e circuiti altamente plastici, le cui basi molecolari biochimiche e neuroanatomiche sono il fulcro del studi attuali. È importante sottolineare che questa nuova informazione ha identificato una serie di potenziali bersagli terapeutici per il trattamento del dolore. Ci concentriamo qui sui neuroni periferici e di secondo ordine nel midollo spinale; il lettore fa riferimento ad alcune eccellenti recensioni di meccanismi di elaborazione del dolore sovraspinale, che includono notevoli approfondimenti che gli studi di imaging hanno portato sul campo (Apkarian et al., 2005).

Panoramica anatomica

La nocicezione è il processo attraverso il quale gli stimoli termici, meccanici o chimici vengono rilevati da una sottopopolazione di fibre nervose periferiche, chiamate nocicettori (Basbaum e Jessell, 2000). I corpi cellulari dei nocicettori sono localizzati nei gangli delle radici dorsali (DRG) per il corpo e il ganglio trigeminale del viso, e hanno sia un ramo assonale periferico che centrale, che innerva rispettivamente il loro organo bersaglio e il midollo spinale. I nocicettori sono eccitati solo quando le intensità dello stimolo raggiungono il range nocivo, suggerendo che possiedono proprietà biofisiche e molecolari che consentono loro di rilevare e rispondere selettivamente a stimoli potenzialmente dannosi. Esistono due classi principali di nocicettori. Il primo comprende afferenti mielinizzati di medio diametro (Aδ) che mediano il dolore acuto, ben localizzato, "primo" o veloce. Queste afferenze mielinizzate differiscono considerevolmente dal diametro maggiore e fibre Aβ che conducono rapidamente e rispondono a stimoli meccanici innocui (cioè un tocco leggero). La seconda classe di nocicettori comprende fibre "C" non mielinizzate di piccolo diametro che trasmettono dolore localizzato, "secondo" o lento.

Studi elettrofisiologici hanno ulteriormente suddiviso i nocicettori Aδ in due classi principali. Il tipo I (HTM: nociceptors meccanici ad alta soglia) risponde a stimoli sia meccanici che chimici, ma ha soglie di calore relativamente alte (> 50C). Se, tuttavia, lo stimolo di calore viene mantenuto, questi afferenti risponderanno a temperature più basse. E, cosa più importante, essi sensibilizzeranno (cioè il calore o la soglia meccanica cadrà) nell'assetto delle lesioni tissutali. I nocicettori di tipo II Aδ hanno una soglia di calore molto più bassa, ma una soglia meccanica molto alta. L'attività di questo afferente media quasi certamente la "prima" risposta acuta al caldo nocivo. Infatti, il blocco di compressione delle fibre nervose periferiche mielinizzate elimina il dolore prima, ma non il secondo. Al contrario, la fibra di tipo I probabilmente media il primo dolore provocato dalla puntura di spillo e da altri stimoli meccanici intensi.

Anche le fibre C non mielinizzate sono eterogenee. Come le afferenze mielinizzate, la maggior parte delle fibre C è polimodale, cioè include una popolazione che è sia al calore che a sensibilità meccanica (CMHs) (Perl, 2007). Di particolare interesse sono gli afferenti non mielinizzati (i cosiddetti silenzi nocicettori), sensibili al calore, ma non sensibili alla meccanica che sviluppano la sensibilità meccanica solo nel contesto della lesione (Schmidt et al., 1995). Questi afferenti sono più sensibili agli stimoli chimici (capsaicina o istamina) rispetto ai CMH e probabilmente entrano in gioco quando l'ambiente chimico dell'infiammazione altera le loro proprietà. Le sottoreti di queste afferenze sono anche sensibili a una varietà di pruritogeni che producono prurito. Vale la pena notare che non tutte le fibre C sono nocicettori. Alcuni rispondono al raffreddamento, e una popolazione particolarmente interessante di afferenze non mielinizzate risponde ad un innocuo accarezzamento della pelle pelosa, ma non al calore o alla stimolazione chimica. Queste ultime fibre sembrano mediare un tocco piacevole (Olausson et al., 2008).

La caratterizzazione neuroanatomica e molecolare dei nocicettori ha ulteriormente dimostrato la loro eterogeneità, in particolare per le fibre C (Snider e McMahon, 1998). Ad esempio, la cosiddetta popolazione "peptidergica" di nocicettori C rilascia i neuropeptidi, la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP); esprimono anche il recettore della neurotropina TrkA, che risponde al fattore di crescita del nervo (NGF). La popolazione non peptidergica dei nocicettori C esprime il recettore della neurotropina c-Ret che è bersaglio del fattore neurotrofico derivato dalla glia (GDNF), nonché della neurturina e dell'artemina. Una grande percentuale della popolazione c-Ret-positive lega anche l'isolectina IB4 ed esprime i recettori accoppiati alle proteine ​​G della famiglia Mrg (Dong et al., 2001), così come specifici sottotipi di recettori purinergici, in particolare P2X3. I nocicettori possono anche essere distinti in base alla loro espressione differenziale di canali che conferiscono sensibilità al calore (TRPV1), freddo (TRPM8), ambiente acido (ASIC) e una serie di sostanze irritanti chimici (TRPA1) (Julius e Basbaum, 2001). Come indicato di seguito, queste classi di nocicettori, funzionalmente e molecolarmente eterogenee, si associano a una funzione specifica nella rilevazione di distinte modalità del dolore.

Il Nociceptor: una macchina di segnalazione bidirezionale

Si pensa generalmente che il nocicettivo porti informazioni in una direzione, trasmettendo stimoli nocivi dalla periferia al midollo spinale. Tuttavia, le fibre afferenti primarie hanno una morfologia unica, chiamata pseudo-unipolare, in cui entrambi i terminali centrale e periferico emanano da un gambo assonale comune. La maggior parte delle proteine ​​sintetizzate dalla DRG o dalla cellula del ganglio trigeminale sono distribuite ai terminali sia centrale che periferico. Questo distingue il neurone afferente primario dal neurone prototipico, dove il ramo ricevente del neurone (la dendrite) è biochimicamente distinto dal ramo di trasmissione (l'assone). L'equivalenza biochimica dei terminali centrale e periferico significa che il nocicettore può inviare e ricevere messaggi da entrambe le estremità. Ad esempio, proprio come il terminale centrale è il locus di Ca2 + -dipendente rilascio di neurotrasmettitore, quindi il terminale periferico rilascia una varietà di molecole che influenzano l'ambiente del tessuto locale. L'infiammazione neurogena, infatti, si riferisce al processo mediante il quale il rilascio periferico dei neuropeptidi, CGRP e sostanza P, induce la vasodilatazione e lo stravaso delle proteine ​​plasmatiche, rispettivamente (Basbaum e Jessell, 2000). Inoltre, mentre solo il terminale periferico del nocicettore risponde agli stimoli ambientali (calore doloroso, freddo e stimolazione meccanica), sia i terminali periferici che i terminali centrali possono essere presi di mira da una miriade di molecole endogene (come pH, lipidi e neurotrasmettitori) che regolano la sua sensibilità. Ne consegue che le terapie dirette a entrambi i terminali possono essere sviluppate per influenzare la trasmissione di messaggi di dolore. Ad esempio, il parto spinale (intratecale) della morfina colpisce i recettori oppioidi espressi dal terminale centrale dei nocicettori, mentre i farmaci applicati localmente (come anestetici locali o capsaicina) regolano il dolore attraverso un'azione al terminale periferico.

Proiezioni centrali del Nociceptor

Le fibre nervose afferenti primarie proiettano al corno dorsale del midollo spinale, che è organizzato in lamine distinte anatomicamente ed elettrofisiologiche (Basbaum e Jessell, 2000) (Figura 1). Ad esempio, i nocicettori Aδ proiettano alla lamina I e al corno dorsale più profondo (lamina V). Le soglie basse, le afferenti Aβ che conducono rapidamente, che rispondono al tocco leggero, proiettano verso lamine profonde (III, IV e V). Al contrario, i nocicettori C proiettano più superficialmente alle lamine I e II.

Figura 1 Anatomy of the Pain Pathway

Questa notevole stratificazione di sottotipi afferenti all'interno del corno dorsale superficiale è ulteriormente evidenziata dai distinti schemi di proiezione dei nocicettori C (Snider e McMahon, 1998). Ad esempio, la maggior parte delle fibre C peptidergiche terminano all'interno della lamina I e la parte più dorsale della lamina II. Al contrario, le afferenze non ponderali, incluso il sottoinsieme di Mrg, terminano nella regione centrale della lamina II. La parte più ventrale della lamina II è caratterizzata dalla presenza di interneuroni eccitatori che esprimono l'isoforma gamma della proteina chinasi C (PKC), che è stata implicata nel dolore persistente indotto da lesioni (Malmberg et al., 1997). Studi recenti indicano che questo strato di PKCγ è mirato prevalentemente da afferenti mielinizzati non nocicettivi (Neumann et al., 2008). Coerentemente con questi studi anatomici, le analisi elettrofisiologiche dimostrano che i neuroni del midollo spinale all'interno della lamina I sono generalmente sensibili alla stimolazione nociva (tramite fibre Aδ e C), i neuroni delle lamine III e IV sono principalmente sensibili alla stimolazione innocua (tramite Aβ) e ai neuroni in la lamina V riceve un input convergente non nocivo e nocivo tramite ingressi diretti (monosynaptic) Aδ e Aβ e input di fibra C indiretti (polisinaptici). Questi ultimi sono chiamati neuroni a gamma dinamica ampia (WDR), in quanto rispondono a un'ampia gamma di intensità di stimolo. C'è anche comunemente un input viscerale a questi neuroni WDR, tale che la risultante convergenza di somatico e viscerale probabilmente contribuisce al fenomeno del dolore riferito, per cui il dolore secondario a una lesione che colpisce un tessuto viscerale (per esempio, il cuore nell'angina) è riferito a una struttura somatica (ad esempio, la spalla).

Vie ascendenti e elaborazione soprasparente del dolore

I neuroni di proiezione all'interno delle lamine I e V costituiscono l'output principale dal corno dorsale al cervello (Basbaum e Jessell, 2000). Questi neuroni sono all'origine di molteplici vie ascendenti, inclusi i tratti spinotalamico e spinoreticulotalamico, che trasmettono messaggi di dolore al talamo e al tronco cerebrale, rispettivamente (Figura 2). Il primo è particolarmente rilevante per gli aspetti sensoriali-discriminatori dell'esperienza del dolore (cioè, dove è lo stimolo e quanto è intenso?), Mentre quest'ultimo può essere più rilevante per i dolori mal localizzati. Più recentemente, l'attenzione si è concentrata sulle proiezioni del midollo spinale alla regione parabrachiale del ponte dorsolaterale, perché l'output di questa regione fornisce una connessione molto rapida con l'amigdala, una regione generalmente considerata per elaborare informazioni rilevanti per le proprietà avversive del dolore Esperienza.

Figura 2 fibre afferenti primarie e midollo spinale

Da questi loculi cerebrali e talamici, le informazioni raggiungono strutture corticali. Non esiste una singola area del cervello essenziale per il dolore (Apkarian et al., 2005). Piuttosto, il dolore deriva dall'attivazione di un gruppo distribuito di strutture, alcune delle quali sono più associate alle proprietà sensoriali-discriminatorie (come la corteccia somatosensoriale) e altre agli aspetti emotivi (come il giro cingolato anteriore e la corteccia insulare). Più recentemente, studi di imaging dimostrano l'attivazione di aree corticali prefrontali, nonché regioni non generalmente associate all'elaborazione del dolore (come i gangli della base e il cervelletto). Non è chiaro se e in che misura l'attivazione di queste regioni sia più correlata alla risposta dell'individuo allo stimolo o alla percezione del dolore. Infine, la Figura 2 illustra i potenti controlli discendenti che influenzano (sia in senso positivo che negativo) la trasmissione dei messaggi di dolore a livello del midollo spinale.

Dolore acuto

La fibra nervosa afferente primaria rileva gli stimoli ambientali (di natura termica, meccanica o chimica) e trasduce queste informazioni nel linguaggio del sistema nervoso, cioè la corrente elettrica. Innanzitutto, analizziamo i progressi nella comprensione delle basi molecolari della rilevazione del segnale, e seguiamo con una breve panoramica dei recenti studi genetici che evidenziano il contributo dei canali voltaggio-dipendenti alla trasmissione del dolore (Figura 3).

Figura 3 Nociceptor Diversity

Attivando il Nociceptor: calore

Studi psicofisici umani hanno dimostrato che esiste una demarcazione chiara e riproducibile tra la percezione di calore innocuo e il calore nocivo, che ci consente di riconoscere ed evitare temperature in grado di provocare danni ai tessuti. Questa soglia del dolore, che tipicamente si appoggia intorno a 43 ° C, è parallela alla sensibilità al calore dei nocicettori C e di tipo II Aδ descritti in precedenza. Infatti, i neuroni colti da gangli della radice dorsale dissociati mostrano una simile sensibilità al calore. La maggior parte mostra una soglia di 43 ° C, con una coorte più piccola attivata da un calore più intenso (soglia> 50 ° C) (Cesare e McNaughton, 1996; Kirschstein et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy e Rang , 1999). Le intuizioni molecolari nel processo della sensazione di calore derivano dalla clonazione e caratterizzazione funzionale del recettore per la capsaicina, il principale ingrediente pungente dei peperoncini "caldi". La capsaicina e i relativi composti vanilloidi producono dolore bruciante depolarizzando specifici sottoinsiemi di nocicettori C e Aδ attraverso l'attivazione del recettore della capsaicina (o vanilloide), TRPV1, uno dei circa 30 membri della più grande famiglia di canali ionici del potenziale transitorio (TRP) (Caterina et al., 1997). Il canale TRPV1 clonato viene anche controllato da un aumento della temperatura ambiente, con una soglia di attivazione termica (~43 ° C).

Diverse linee di evidenze supportano l'ipotesi che TRPV1 sia un trasduttore endogeno di calore nocivo. Innanzitutto, TRPV1 è espresso nella maggior parte dei nocicettori sensibili al calore (Caterina et al., 1997). In secondo luogo, le correnti capsaicina e quelle evocate dal calore sono simili, se non identiche, per quanto riguarda le loro proprietà farmacologiche e biofisiche, come quelle dei canali TRPV1 eterologicamente espressi. Terzo, e come descritto più dettagliatamente in seguito, le risposte evocate da TRPV1 sono marcatamente aumentate dagli agenti pro-algeici o pro-infiammatori (come i protoni extracellulari, le neurotrofine o la bradichinina), che producono tutti un'ipersensibilità al calore in vivo (Tominaga et al., 1998)). In quarto luogo, l'analisi dei topi privi di questo canale ionico non solo ha rivelato una perdita completa della sensibilità alla capsaicina, ma anche questi animali mostrano una significativa compromissione nella capacità di rilevare e reagire al calore nocivo (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000 ). Questi studi hanno anche dimostrato un ruolo essenziale per questo canale nel processo in cui la lesione tissutale e l'infiammazione portano a un'ipersensibilità al calore, riflettendo la capacità di TRPV1 di fungere da integratore molecolare di stimoli termici e chimici (Caterina et al., 2000; Davis et al ., 2000).

Il contributo di TRPV1 alla sensazione di calore acuto, tuttavia, è stato messo in discussione dai dati raccolti da una preparazione ex vivo in cui le registrazioni sono ottenute dal soma dei neuroni DRG con fibre intere centrali e periferiche. In uno studio, non sono state osservate differenze nelle risposte evocate dal calore di animali con carenza di TRPV1 e wild-type (Woodbury et al., 2004), ma un'analisi più recente da questo gruppo ha rilevato che i topi con deficienza di TRPV1 mancano effettivamente di un coorte di neuroni attivati ​​con forza dal calore nocivo (Lawson et al., 2008). Presi insieme ai risultati sopra descritti, concludiamo che TRPV1 contribuisce indiscutibilmente alla sensazione di calore acuto, ma concordiamo sul fatto che TRPV1 non è il solo responsabile della trasduzione del calore.

A questo proposito, mentre i topi con deficit di TRPV1 mancano di un componente di sensibilità al calore comportamentale, l'uso di capsaicina ad alta dose per ablare i terminali centrali delle fibre afferenti primarie che esprimono TRPV1 si traduce in una più profonda, se non completa perdita di sensibilità acuta al dolore caldo (Cavanaugh et al., 2009). Per quanto riguarda il mutante TRPV1, c'è anche una perdita di iperalgesia da calore evocato da lesioni tissutali. Presi insieme questi risultati indicano che sia il componente TRPV1-dipendente che TRPV1-indipendente della sensibilità al calore nociva è mediato dai nocicettori che esprimono TRPV1.

Cosa rappresenta il componente indipendente da TRPV1 della sensazione di calore? Un certo numero di altri sottotipi di canali TRPV, tra cui TRPV2, 3 e 4, sono emersi come trasduttori di calore candidati che potrebbero coprire il rilevamento di intensità di stimolo che fiancheggiano quello di TRPV1, compresi sia molto caldi (> 50 ° C) che caldi (metà 30) ° C) temperature (Lumpkin e Caterina, 2007). I canali TRPV2 espressi in modo eterologo visualizzano una soglia di attivazione della temperatura di ~52 ° C, mentre TRPV3 e TRPV4 vengono attivati ​​tra 25 - 35 ° C. TRPV2 è espresso in una sottopopolazione di neuroni Aδ che rispondono al calore nocivo ad alta soglia e le sue proprietà biofisiche sono simili a quelle di correnti indotte da calore ad alta soglia native (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Al momento, non ci sono rapporti pubblicati che descrivono test fisiologici o comportamentali di topi knockout TRPV2. D'altra parte, i topi con deficienza di TRPV3 e TRPV4 mostrano una preferenza termica alterata quando vengono posizionati su una superficie di temperature graduate, suggerendo che questi canali contribuiscono in qualche modo alla rilevazione della temperatura in vivo (Guler et al., 2002). È interessante notare che sia TRPV3 che TRPV4 mostrano un'espressione sostanzialmente maggiore nei cheratinociti e nelle cellule epiteliali rispetto ai neuroni sensoriali, aumentando la possibilità che il rilevamento di stimoli di calore innocui implichi un'interazione funzionale tra la pelle e le fibre afferenti primarie sottostanti (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

Attivando il Nociceptor: Cold

Per quanto riguarda la capsaicina e il TRPV1, gli agenti di raffreddamento naturale, come il mentolo e l'eucaliptolo, sono stati sfruttati come sonde farmacologiche per identificare e caratterizzare le fibre e le cellule sensibili al freddo (Hensel e Zotterman, 1951; Reid e Flonta, 2001) e le molecole sottostanti il loro comportamento. Infatti, la maggior parte dei neuroni sensibili al freddo risponde al mentolo e visualizza una soglia di attivazione termica di ~25 ° C. TRPM8 è un canale freddo e mentolo-sen sativo le cui caratteristiche fisiologiche corrispondono a quelle delle correnti fredde native e i topi con deficit di TRPM8 mostrano una perdita molto consistente di mentolo e risposte evocate dal freddo a livello delle fibre cellulari o nervose. Allo stesso modo, questi animali mostrano gravi deficit nelle risposte comportamentali evocate dal freddo (Bautista et al., 2007; Colburn et al., 2007; Dhaka et al., 2007) su un ampio intervallo di temperature che vanno da 30 a 10 ° C. Come nel caso di TRPV1 e lui, i topi con deficit di TRPM8 non sono completamente insensibili al freddo. Ad esempio, rimane una piccola coorte (~4%) di neuroni insensibili al freddo sensibili al mentolo che hanno una bassa soglia di attivazione, di circa 12 ° C. Questi possono spiegare la sensibilità al freddo residuo osservata nei test comportamentali, in cui gli animali con deficit di TRPM8 possono ancora evitare superfici estremamente fredde sotto 10 ° C. È importante sottolineare che i topi con deficit di TRPM8 mostrano una normale sensibilità al calore nocivo. Infatti, TRPV1 e TRPM8 sono espressi in popolazioni neuronali in gran parte non sovrapposte, coerenti con l'idea che i meccanismi di rilevamento di caldo e freddo siano organizzati in "linee etichettate" anatomicamente e funzionalmente distinte.

Basato su sistemi di espressione eterologa, TRPA1 è stato anche suggerito per rilevare il freddo, in particolare all'interno della gamma nociva (<15 ° C). Inoltre TRPA1 viene attivato dai composti di raffreddamento icilin e mentolo (Bandell et al., 2004; Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), anche se a concentrazioni relativamente elevate rispetto alle loro azioni su TRPM8. Tuttavia, continua ad esserci disaccordo sul fatto che TRPA1 nativo o ricombinante sia intrinsecamente sensibile al freddo (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; Zurborg et al ., 2007). Questa controversia non è stata risolta dall'analisi di due linee di mouse con deficienza di TRPA1 indipendenti. A livello cellulare, uno studio ha mostrato risposte normali evocate dal freddo in neuroni carenti di TRPA1 dopo un secondo calo di temperatura di 30 da 22 ° C a 4 ° C (Bautista et al., 2006); uno studio più recente ha mostrato una diminuzione dei neuroni sensibili al freddo da 26% (WT) a 10% (TRPA1 - / -), quando testato dopo un calo di 200 sec di temperatura, da 30 ° C a 10 ° C (Karashima et al ., 2009). Negli studi comportamentali, i topi con carenza di TRPA1 mostrano risposte simili a littermates di tipo selvatico nei saggi di raffreddamento evaporativo evocati con piastra frigorifera e acetone (Bautista et al., 2006). Un secondo studio che utilizzava gli stessi dosaggi ha mostrato che gli animali knockout TRPA1 femmine, ma non quelli maschili, mostravano una sensibilità al freddo attenuata rispetto ai compagni selvatici (Kwan et al., 2006). Karashima et al. Non hanno riscontrato alcuna differenza nei brividi di brividi o zampa di astinenza nei topi con carenza di TRPA1 nel test della piastra fredda, ma hanno osservato che un'esposizione prolungata alla superficie fredda ha provocato il salto in natura, ma non gli animali carenti di TRPA1 (Karashima et al., 2009). Concepibilmente, il fenotipo di quest'ultimo riflette un contributo di TRPA1 alla sensibilità al freddo nel contesto della lesione tissutale, ma non al dolore acuto da freddo. Coerentemente con quest'ultima ipotesi, le singole registrazioni delle fibre nervose non mostrano alcun decremento nella sensibilità acuta al freddo nei topi con deficit di TRPA1 (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Infine, è interessante notare che i topi trattati con capsaicina, privi dei terminali centrali delle fibre che esprimono TRPV1, mostrano risposte comportamentali intatte a stimoli freddi freschi e nocivi (Cavanaugh et al., 2009). Poiché TRPA1 è espresso in un sottogruppo di neuroni positivi TRPV1, ne consegue che TRPA1 non è richiesto per la normale sensibilità acuta al freddo. Gli studi futuri che utilizzano topi deficienti sia per TRPM8 che per TRPA1 aiuteranno a risolvere questi problemi e ad identificare le molecole e i tipi di cellule che sono alla base del residuo TRPM8-componente indipendente della sensibilità al freddo.

Ulteriori molecole, inclusi canali del sodio voltaggio-dipendenti (discussi di seguito), canali del potassio voltaggio-dipendenti e canali del potassio in KCNK a due pori, coordinati con TRPM8 per mettere a punto le soglie fredde o propagare potenziali d'azione evocati a freddo (Viana et al. , 2002; Zimmermann et al., 2007; Noel et al., 2009). Ad esempio, inibitori specifici di Kv1 aumentano la soglia di temperatura dei neuroni sensibili al freddo e l'iniezione di questi inibitori nella zampa posteriore del roditore riduce le risposte comportamentali al freddo, ma non al calore o agli stimoli meccanici (Madrid et al., 2009). Due membri della famiglia di canali KCNK, KCNK2 (TREK-1) e KCNK4 (TRAAK) sono espressi in un sottogruppo di nocicettori a fibra C (Noel et al., 2009) e possono essere modulati da numerosi stimoli fisiologici e farmacologici, inclusa la pressione e temperatura. Inoltre, i topi privi di questi canali mostrano anomalie nella sensibilità alla pressione, al caldo e al freddo (Noel et al., 2009). Sebbene questi risultati suggeriscano che i canali TREK-1 e TRAAK modulano l'eccitabilità nocicettiva, non è chiaro in che modo la loro intrinseca sensibilità agli stimoli fisici si riferisca al loro contributo in vivo alla trasduzione termica o meccanica.

Attivazione del Nociceptor: Mechanical

Il sistema somatosensoriale rileva stimoli meccanici qualitativamente e quantitativamente diversi, che vanno dal pennello leggero della pelle alla distensione della parete della vescica. Una varietà di sottotipi neuronali meccanosensibili sono specializzati per rilevare questa diversa gamma di stimoli meccanici e possono essere classificati in base alla sensibilità di soglia. I meccanocettori ad alta soglia includono le fibre C e adattano lentamente le fibre del meccanorecettore (AM) Aδ, che terminano entrambe come terminazioni nervose libere nella pelle. I meccanocettori a soglia bassa includono le fibre di capelli Aδ D che terminano sui peli della pelle e rilevano un tocco leggero. Infine, le fibre di Aβ che innervano le cellule di Merkel, i corpuscoli di Paciano e i follicoli piliferi rilevano consistenza, vibrazione e leggera pressione.

Come nel caso degli stimoli termici, la sensibilità meccanica è stata rilevata ad un certo numero di livelli, compresi i neuroni sensoriali dissociati in coltura, le registrazioni di fibre ex-vivo, così come le registrazioni da neuroni centrali (cioè i neuroni del corno dorsale) e le misurazioni dell'output comportamentale. Le registrazioni del nervo cutaneo Ex-vivo sono state le più istruttive nell'abbinare le proprietà dello stimolo (come l'intensità, la frequenza, la velocità e l'adattamento) a specifici sottotipi di fibre. Ad esempio, le fibre di Aβ sono principalmente associate alla sensibilità al tocco leggero, mentre le fibre di C e Aδ sono principalmente sensibili agli insulti meccanici nocivi. A livello comportamentale, la sensibilità meccanica viene generalmente valutata utilizzando due tecniche. Il più comune riguarda la misurazione delle risposte riflesse alla forza costante applicata alla zampa posteriore del roditore mediante filamenti calibrati (capelli Von Frey). Il secondo applica una pressione crescente alla zampa o alla coda attraverso un sistema di pinze. In entrambi i casi, le informazioni sulle soglie meccaniche si ottengono in situazioni normali (acute) o di lesioni (ipersensibilità). Una delle sfide in questo campo è stata lo sviluppo di ulteriori test comportamentali che misurano diversi aspetti della meccanosensazione, come la discriminazione e la vibrazione della trama, che faciliteranno lo studio sia del tatto nocivo che del non nocivo (Wetzel et al., 2007).

A livello cellulare, la pressione può essere applicata ai corpi cellulari dei neuroni somatosensoriali colti (o ai loro neuriti) utilizzando una sonda di vetro, cambiamenti nella resistenza osmotica o stiramento tramite distensione di una superficie di coltura elastica, sebbene non sia chiaro quale stimolo sia il migliore imita la pressione fisiologica (Bhattacharya et al., 2008; Cho et al., 2006; Cho et al., 2002; Drew et al., 2002; Hu e Lewin, 2006; Lin et al., 2009; Takahashi e Gotoh, 2000 ). Le risposte possono essere valutate utilizzando metodi elettrofisiologici o di imaging cellulare dal vivo. Il consenso di tali studi è che tale pressione apre un canale cationico meccanosensibile per suscitare una rapida depolarizzazione. Tuttavia, la mancanza di specifiche sonde farmacologiche e di marcatori molecolari con cui caratterizzare queste risposte o di etichettare sottotipi neuronali rilevanti ha ostacolato i tentativi di abbinare le attività cellulari con sottoclassi di fibre nervose definite anatomicamente o funzionalmente. Queste limitazioni hanno anche impedito l'analisi molecolare della meccanosensazione e l'identificazione di molecole che costituiscono il meccanismo di meccanotrasduzione. Nondimeno, sono emersi numerosi candidati, basati in gran parte su studi di meccanosensazione in organismi genetici modello. Gli ortologhi dei mammiferi di queste proteine ​​sono stati esaminati utilizzando approcci di targeting genico nei topi, in cui le tecniche sopra menzionate possono essere utilizzate per valutare i deficit nella meccanosensazione a tutti i livelli. Di seguito riassumiamo brevemente alcuni dei candidati rivelati in questi studi.

Candidate Mechanotransducers: DEG / ENaC Channels

Studi nel nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans) hanno identificato mec-4 e mec-10, membri delle famiglie degenerina / epiteliale del canale Na + (DEG / ENaC), come meccanotrasduttori nei neuroni tattili del corpo (Chalfie, 2009). Sulla base di questi studi, gli ortologi dei mammiferi ASIC 1, 2 e 3 sono stati proposti come canali di meccanotrasduzione. Gli ASIC sono canali ionici sensibili agli acidi che fungono da recettori per i protoni extracellulari (acidosi tissutale) prodotti durante l'ischemia (vedi sotto). Sebbene questi canali siano espressi da neuroni meccanosensibili a bassa e alta soglia, gli studi genetici non supportano in modo uniforme un ruolo essenziale nella meccanotrasduzione. I topi privi di canali ASIC1 funzionali mostrano normali risposte comportamentali al tocco cutaneo, e poca o nessuna modifica nella sensibilità meccanica quando valutata mediante registrazione su singola fibra (Page et al., 2004; Price et al., 2000). Allo stesso modo, le fibre nervose periferiche da topi carenti di ASIC2 mostrano solo una leggera diminuzione del potenziale d'azione che spara agli stimoli meccanici, mentre le fibre carenti di ASIC3 mostrano un leggero aumento (nessuna variazione delle soglie meccaniche o sensibilità meccanica comportamentale di base è stata osservata in questi animali) ( Price et al., 2001; Roza et al., 2004). L'analisi dei topi carenti sia per ASIC2 che per ASIC3 non riesce a supportare un ruolo per questi canali nella meccanotrasduzione cutanea (Drew et al., 2004). Pertanto, anche se questi canali sembrano giocare un ruolo nel dolore muscolo-scheletrico e ischemico (vedi sotto), il loro contributo alla meccanosensazione rimane irrisolto.

Gli studi genetici suggeriscono che i canali C. elegans mec-4 / mec-10 esistono in un complesso con la proteina simile a stomatina MEC-2 (Chalfie, 2009). I topi privi dell'ortologo MEC-2, SLP3, mostrano una perdita di meccanosensibilità nelle fibre Aβ e Aδ a bassa soglia, ma non nelle fibre C (Wetzel et al., 2007). Questi topi mostrano un'acuità tattile alterata, ma mostrano risposte normali a una pressione nociva, suggerendo che SLP3 contribuisce alla rilevazione di stimoli meccanici innocui, ma non nocivi. Non è noto se SLP3 funzioni in un complesso di meccanotrasduzione o interagisca con ASICs nei neuroni sensoriali dei mammiferi.

Candidati Meccanotrasduttori: canali TRP

Come notato sopra, quando espresso in modo eterologo, TRPV2 non solo risponde al calore nocivo, ma anche all'allungamento osmotico. Inoltre, i canali nativi TRPV2 nelle cellule muscolari lisce vascolari sono attivati ​​da aspirazione diretta e stimoli osmotici (Muraki et al., 2003). Un ruolo per TRPV2 per la meccanotrasduzione somatosensoriale in vivo non è stato ancora testato.

TRPV2 è robusto espresso in fibre Aδ di medio e grande diametro che rispondono a stimoli sia meccanici sia termici (Caterina et al., 1999; Muraki et al., 2003). TRPV4 mostra una modesta espressione nei gangli sensoriali, ma è più abbondantemente espresso nelle cellule uroteliali renali e sensibili allo stiramento della vescica (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Quando espressi in modo eterologo, sia TRPV2 che TRPV4 hanno dimostrato di rispondere ai cambiamenti della pressione osmotica (Guler et al., 2002; Liedtke et al., 2000; Mochizuki et al., 2009; Strotmann et al., 2000). L'analisi degli animali con carenza di TRPV4 suggerisce un ruolo nell'osmosi poiché gli animali knockout mostrano difetti nella pressione sanguigna, nell'equilibrio idrico e nella minzione della vescica (Gevaert et al., 2007; Liedtke and Friedman, 2003). Questi animali mostrano una normale meccanosensazione cutanea acuta, ma mostrano deficit nei modelli di iperalgesia meccanica e termica (Alessandri-Haber et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant et al., 2007; Suzuki et al., 2003). Pertanto, è improbabile che TRPV4 funga da trasduttore primario nei neuroni sensoriali, ma può contribuire all'ipersensibilità al dolore evocato dalla lesione.

TRPA1 è stato anche proposto come rivelatore di stimoli meccanici. Il TRPA1, mammifero eterologamente espresso, viene attivato da crenatori a membrana (Hill e Schaefer, 2007) e l'ortologo a vite è sensibile alla pressione meccanica applicata tramite una pipetta di aspirazione (Kindt et al., 2007). Tuttavia, i topi con deficit di TRPA1 mostrano solo deboli difetti nel comportamento meccanosensoriale e i risultati sono incoerenti. Due studi hanno riportato alcun cambiamento nelle soglie meccaniche negli animali con carenza di TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), mentre un terzo studio riportava deficit (Kwan et al., 2006). Uno studio più recente mostra che le fibre meccanosensibili C e Aβ negli animali knockout TRPA1 hanno alterato le risposte alla stimolazione meccanica (alcune aumentate e altre diminuite) (Kwan et al., 2009). Non è chiaro se e come questi effetti fisiologici differenziali si manifestino a livello di comportamento. Presi insieme, TRPA1 non sembra funzionare come un rivelatore primario di stimoli meccanici acuti, ma forse modula l'eccitabilità di afferenti meccanosensibili.

Candidati Meccanotrasduttori: canali KCNK

Oltre al potenziale ruolo del trasduttore meccanico di KCNK2 e 4 (vedi sopra), KCNK18 è stato discusso per il suo possibile contributo alla meccanosensazione. Pertanto, KCNK18 è preso di mira da hydroxy-a-sanshool, l'ingrediente pungente dei grani di pepe di Szechuan che produce sensazioni di formicolio e intorpidimento, che suggeriscono un'interazione con neuroni sensibili al tocco (Bautista et al., 2008; Bryant and Mezine, 1999; al., 2005). KCNK18 è espresso in un sottogruppo di presunte fibre C peptidergiche e meccanorecettori a bassa soglia (Aβ), dove funge da regolatore principale della durata del potenziale d'azione e dell'eccitabilità (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Inoltre, sanshool depolarizza i neuroni sensoriali di grande diametro osmo e meccanosensibile, nonché un sottogruppo di nocicettori (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Sebbene non sia noto se KCNK18 sia direttamente sensibile alla stimolazione meccanica, potrebbe essere un regolatore critico dell'eccitabilità dei neuroni coinvolti in sensazioni tattili innocue o nocive.

In sintesi, la base molecolare della meccanotrasduzione dei mammiferi è lungi dall'essere chiarita. L'ipersensibilità meccanica in risposta a lesioni tissutali o nervose rappresenta un importante problema clinico e pertanto la spiegazione delle basi biologiche del contatto in condizioni normali e patofisiologiche rimane una delle principali sfide nella ricerca sul somatosensoriale e sul dolore.

Attivando il Nociceptor: Chemical

La chemio-nocicezione è il processo mediante il quale i neuroni afferenti primari rilevano le sostanze irritanti ambientali e i fattori endogeni prodotti dallo stress fisiologico. Nel contesto del dolore acuto, i meccanismi chemo-nocicettivi innescano risposte avversive a una varietà di sostanze irritanti ambientali. Anche qui, i canali TRP hanno ruoli importanti, forse non sorprendenti dato che funzionano come recettori per sostanze irritanti derivate dalle piante, tra cui la capsaicina (TRPV1), il mentolo (TRPM8), nonché gli ingredienti pungenti nelle piante di senape e aglio, isotiocianati e tiosolfati (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a).

Per quanto riguarda le sostanze irritanti ambientali, TRPA1 è diventato un membro particolarmente interessante di questo gruppo. Questo perché TRPA1 risponde a composti strutturalmente diversi ma unificati nella loro capacità di formare addotti covalenti con gruppi tiolici. Per esempio, l'isotiocianato di allile (dal wasabi) o l'allicina (dall'aglio) sono elettrofili permeabili alla membrana che attivano TRPA1 modificando covalentemente i residui di cisteina all'interno del dominio citoplasmatico amino-terminale del canale (Hinman et al., 2006; Macpherson et al., 2007). Il modo in cui questo promuove il channel gating è attualmente sconosciuto. Tuttavia, stabilire semplicemente l'importanza della reattività tiolica in questo processo ha implicato TRPA1 come un obiettivo fisiologico chiave per un gruppo ampio e chimicamente diversificato di sostanze tossiche ambientali. Un esempio degno di nota è l'acroleina (2-propenal), un'aldeide α, β-insaturo altamente reattivo presente nei gas lacrimogeni, negli scarichi dei veicoli o il fumo proveniente da vegetazione in fiamme (ad esempio incendi boschivi e sigarette). L'acroleina e altri agenti irritanti volatili (come l'ipoclorito, il perossido di idrogeno, la formalina e gli isocianati) attivano i neuroni sensoriali che innervano gli occhi e le vie respiratorie, producendo dolore e infiammazione (Bautista et al., 2006; Bessac e Jordt, 2008; Caceres et al. , 2009). Questa azione può avere conseguenze particolarmente disastrose per chi soffre di asma, tosse cronica o altri disturbi polmonari. I topi privi di TRPA1 mostrano una sensibilità notevolmente ridotta a tali agenti, sottolineando la natura critica di questo canale come rivelatore sensoriale di sostanze irritanti ambientali reattive (Caceres et al., 2009). Oltre a queste tossine ambientali, TRPA1 viene preso di mira da alcuni anestetici generali (come isofluorano) o sottoprodotti metabolici di agenti chemioterapici (come la ciclofosfamide), che probabilmente sono alla base di alcuni degli effetti collaterali di questi farmaci, tra cui il dolore acuto e la neuroinfiammazione robusta (Bautista et al., 2006; Matta et al., 2008).

Infine, gli agenti irritanti chimici e altri agenti pro-algesici sono prodotti anche in modo endogeno in risposta al danno tissutale o allo stress fisiologico, incluso lo stress ossidativo. Tali fattori possono agire da soli, o in combinazione, per sensibilizzare i nocicettori a stimoli termici e / o meccanici, riducendo così le soglie del dolore. Il risultato di questa azione è aumentare la protezione e i riflessi protettivi all'indomani della lesione. Pertanto, la chemio-nocicezione rappresenta un'importante interfaccia tra il dolore acuto e il dolore persistente, specialmente nel contesto della lesione e dell'infiammazione dei tessuti periferici, come discusso più dettagliatamente in seguito.

Dolore acuto: conduzione del segnale del dolore

Una volta che i segnali termici e meccanici sono trasdotti dal terminale afferente primario, il potenziale del recettore attiva una varietà di canali ionici voltaggio-dipendenti. I canali voltaggio-dipendenti di sodio e potassio sono fondamentali per la generazione di potenziali d'azione che trasmettono i segnali nocicettori alle sinapsi nel corno dorsale. I canali del calcio voltaggio-dipendenti svolgono un ruolo chiave nel rilascio di neurotrasmettitore dai terminali nocicettori centrali o periferici per generare rispettivamente dolore o infiammazione neurogena. Limitiamo la nostra discussione ai membri delle famiglie di canali del sodio e del calcio che fungono da bersagli dei farmaci analgesici attualmente usati o per i quali la genetica umana supporta un ruolo nella trasmissione del dolore. Una recente revisione ha discusso l'importante contributo dei canali del potassio KCNQ, incluso il beneficio terapeutico dell'aumento dell'attività del canale K + per il trattamento del dolore persistente (Brown e Passmore, 2009).

Canali di sodio voltaggio-dipendenti

Una varietà di canali del sodio sono espressi in neuroni somatosensoriali, inclusi i canali sensibili alla tetrodotossina (TTX) Nav1.1, 1.6 e 1.7, e i canali non sensibili al TTX, Nav1.8 e 1.9. Negli ultimi anni, il contributo di Nav1.7 ha ricevuto molta attenzione, poiché l'attività alterata di questo canale porta a una varietà di disturbi del dolore umano (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). I pazienti con mutazioni con perdita di funzione all'interno di questo gene non sono in grado di rilevare stimoli nocivi e, di conseguenza, subiscono lesioni a causa della mancanza di riflessi protettivi. Al contrario, un numero di mutazioni gain-of-function in Nav1.7 porta ad ipereccitabilità del canale e sono associate a due distinti disturbi del dolore nell'uomo, eritromelalgia e disturbo parossistico estremo del dolore, che causano entrambe intense sensazioni di bruciore (Estacion et al. ., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Studi su animali hanno dimostrato che Nav1.7 è altamente sovraregolato in una varietà di modelli di dolore infiammatorio. Infatti, l'analisi dei topi privi di Nav1.7 nei nocicettori C supporta un ruolo chiave per questo canale nell'ipersensibilità meccanica e termica dopo l'infiammazione e nelle risposte acute a stimoli meccanici nocivi (Nassar et al., 2004). Sorprendentemente, il dolore indotto dalle lesioni nervose è inalterato, suggerendo che i sottotipi del canale del sodio distinti, o un'altra popolazione di afferenti che esprimono Nav1.7, contribuiscono al dolore neuropatico (Nassar et al., 2005).

Il canale del sodio Nav1.8 è anche molto espresso dalla maggior parte dei nocicettori C. Come con gli animali knockout Nav1.7, quelli che mancano di Nav1.8 mostrano deficit modesti nella sensibilità al calore innocuo o nocivo o pressione innocua; tuttavia, mostrano risposte attenuate a stimoli meccanici nocivi (Akopian et al., 1999). Nav1.8 è anche richiesto per la trasmissione di stimoli freddi, in quanto i topi privi di questo canale sono insensibili al freddo in un ampio intervallo di temperature (Zimmermann et al., 2007). Questo perché Nav1.8 è unico tra i canali di sodio sensibili alla tensione in quanto non si disattiva a basse temperature, rendendolo il principale generatore di potenziali d'azione in condizioni di freddo.

È interessante notare che topi transgenici privi del sottoinsieme di neuroni sensoriali Nav1.8, che sono stati cancellati dall'espressione mirata della tossina difterica A (Abrahamsen et al., 2008), mostrano risposte attenuate sia agli stimoli meccanici sia al freddo a bassa e alta soglia. Inoltre, l'ipersensibilità meccanica e termica nei modelli di dolore infiammatorio è gravemente attenuata. I fenotipi differenziali di topi privi di canali Nav1.8 rispetto alla cancellazione dei neuroni che esprimono Nav1.8 presumibilmente riflettono il contributo di più sottotipi di canali di sodio voltaggio-dipendenti alla trasmissione di messaggi di dolore.

I canali del sodio voltaggio-dipendenti sono bersagli dei farmaci anestetici locali, evidenziando il potenziale per lo sviluppo di analgesici sottotipo-specifici. Nav1.7 è un obiettivo particolarmente interessante per il trattamento delle sindromi dolorose infiammatorie, in parte, perché gli studi genetici umani suggeriscono che gli inibitori Nav1.7 dovrebbero ridurre il dolore senza alterare altri processi fisiologici essenziali (vedi sopra). Un'altra potenziale applicazione di bloccanti del canale del sodio potrebbe essere quella di trattare l'estrema ipersensibilità al freddo, un effetto collaterale avverso particolarmente problematico dei chemioterapici a base di platino, come l'oxaliplatino (Attal et al., 2009). Gli antagonisti Nav1.8 (o TRPM8) possono alleviare questo o altre forme di allodinia fredda. Infine, la grande utilità degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina per il trattamento del dolore neuropatico può, in effetti, risultare dalla loro capacità di bloccare i canali del sodio voltaggio-dipendenti (Dick et al., 2007).

Canali al calcio voltaggio-dipendenti

Una varietà di canali di calcio voltaggio-dipendenti sono espressi in nocicettori. I canali del calcio di tipo N, P / Q e T hanno ricevuto la massima attenzione. I canali di tipo P / Q sono espressi ai terminali sinaptici nelle lamine II-IV del corno dorsale. Il loro esatto ruolo nella nocicezione non è completamente risolto. Tuttavia, le mutazioni in questi canali sono state collegate all'emicrania emiplegica familiare (de Vries et al., 2009). I canali del calcio di tipo N e T sono anche espressi da fibre C e sono sovraregolati in stati patofisiologici, come nei modelli di neuropatia diabetica o dopo altre forme di danno ai nervi. Gli animali privi di Cav2.2 o 3.2 mostrano ridotta sensibilizzazione a stimoli meccanici o termici in seguito a infiammazione o lesione dei nervi, rispettivamente (Cao, 2006; Swayne e Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009; Messinger et al., 2009). Inoltre, la GVIA di ω-conotossina, che blocca i canali di tipo N, viene somministrata per via intratecale (come ziconotide) per fornire sollievo per il dolore da cancro intrattabile (Rauck et al., 2009).

Tutti i canali del calcio sono proteine ​​eteromere composte da subunità di formazione dei pori α1 e subunità modulabili α2δ, α2β o α2γ. La subunità α2δ regola la densità di corrente e la cinetica di attivazione e inattivazione. Nei nocicettori C, la subunità α2δ è drasticamente sovraregolata in seguito a lesione del nervo e svolge un ruolo chiave nell'ipersensibilità e nell'allodinia provocate da lesioni (Luo et al., 2001). In effetti, questa subunità è l'obiettivo della classe di anticonvulsivanti di gabapentinoidi, che sono ora ampiamente usati per trattare il dolore neuropatico (Davies et al., 2007).

Dolore persistente: meccanismi periferici

Il dolore persistente associato a lesioni o malattie (come diabete, artrite o crescita tumorale) può derivare da alterazioni delle proprietà dei nervi periferici. Ciò può verificarsi come conseguenza del danneggiamento delle fibre nervose, con conseguente aumento del fuoco spontaneo o alterazioni della loro conduzione o delle proprietà dei neurotrasmettitori. In effetti, l'utilità di anestetici locali topici e anche sistemici per il trattamento di diverse condizioni di dolore neuropatico (come la nevralgia posterpetica) probabilmente riflette la loro azione sui canali del sodio che si accumulano nelle fibre nervose ferite.

Il milieu chimico di infiammazione

La sensibilizzazione periferica deriva più comunemente dai cambiamenti associati all'infiammazione nell'ambiente chimico della fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Pertanto, il danno tissutale è spesso accompagnato dall'accumulo di fattori endogeni rilasciati da nocicettori attivati ​​o cellule non neurali che risiedono all'interno o si infiltrano nella zona lesa (inclusi mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti). Collettivamente. questi fattori, indicati come "zuppa infiammatoria", rappresentano una vasta gamma di molecole di segnalazione, inclusi neurotrasmettitori, peptidi (sostanza P, CGRP, bradichinina), eicosinoidi e lipidi correlati (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi), neurotrofine, citochine e chemochine, oltre a proteasi e protoni extracellulari. Sorprendentemente, i nocicettori esprimono uno o più recettori della superficie cellulare in grado di riconoscere e rispondere a ciascuno di questi agenti pro-infiammatori o pro-algesici (Figura 4). Tali interazioni aumentano l'eccitabilità della fibra nervosa, aumentando così la sua sensibilità alla temperatura o al tatto.

Figura 4 Mediatori periferici di infiammazione

Indiscutibilmente l'approccio più comune per ridurre il dolore infiammatorio comporta l'inibizione della sintesi o dell'accumulo di componenti del brodo infiammatorio. Questo è meglio esemplificato da farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina o l'ibuprofene, che riducono il dolore infiammatorio e l'iperalgesia inibendo le cicloossigenasi (Cox-1 e Cox-2) coinvolte nella sintesi delle prostaglandine. Un secondo approccio consiste nel bloccare le azioni degli agenti infiammatori al nocicettore. Qui, evidenziamo esempi che forniscono nuove informazioni sui meccanismi cellulari di sensibilizzazione periferica o che costituiscono la base di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del dolore infiammatorio.

L'NGF è forse meglio conosciuto per il suo ruolo come fattore neurotrofico necessario per la sopravvivenza e lo sviluppo dei neuroni sensoriali durante l'embriogenesi, ma nell'adulto, NGF è anche prodotto nel contesto di danno tissutale e costituisce una componente importante del brodo infiammatorio (Ritner et al., 2009). Tra i suoi numerosi bersagli cellulari, NGF agisce direttamente sui nocicettori della fibra C peptidergici, che esprimono la tirosin-chinasi del recettore NGF ad alta affinità, TrkA, così come il recettore della neurotropina a bassa affinità, p75 (Chao, 2003; Snider and McMahon, 1998). NGF produce una profonda ipersensibilità al calore e agli stimoli meccanici attraverso due meccanismi distinti temporalmente. Inizialmente, un'interazione NGF-TrkA attiva le vie di segnalazione a valle, tra cui la fosfolipasi C (PLC), la chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK) e il fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). Ciò si traduce in un potenziamento funzionale delle proteine ​​bersaglio nel terminale periferico dei nocicettori, in particolare TRPV1, che porta a un rapido cambiamento della sensibilità al calore cellulare e comportamentale (Chuang et al., 2001). Oltre a queste azioni rapide, NGF viene anche trasportato retrogradamente nel nucleo del nocicettore, dove promuove l'aumentata espressione di proteine ​​pro-nocicettive, tra cui la sostanza P, TRPV1 e la subunità del canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Insieme, questi cambiamenti nell'espressione genica aumentano l'eccitabilità del nocicettore e amplificano la risposta infiammatoria neurogena.

Oltre alle neurotrofine, l'infortunio promuove il rilascio di numerose citochine, tra cui l'interleuchina 1β (IL-1β) e IL-6 e il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) (Ritner et al., 2009). Sebbene vi siano prove a supporto di un'azione diretta di queste citochine sui nocicettori, il loro contributo primario all'ipersensibilità al dolore deriva dal potenziamento della risposta infiammatoria e dall'aumentata produzione di agenti pro-alge- scici (come prostaglandine, NGF, bradichinina e protoni extracellulari).

Indipendentemente dai loro meccanismi pro-nocicettivi, interferire con la neurotropina o segnalazione di citochine è diventata una strategia importante per il controllo della malattia infiammatoria o dolore risultante. L'approccio principale consiste nel bloccare l'azione di NGF o TNF-a con un anticorpo neutralizzante. Nel caso del TNF-α, questo è stato straordinariamente efficace nel trattamento di numerose malattie autoimmuni, tra cui l'artrite reumatoide, portando a una drastica riduzione sia della distruzione del tessuto che dell'iperalgesia di accompagnamento (Atzeni et al., 2005). Poiché le principali azioni di NGF sul nocicettore adulto si verificano nel contesto dell'infiammazione, il vantaggio di questo approccio è che l'iperalgesia diminuirà senza influenzare la normale percezione del dolore. Infatti, gli anticorpi anti-NGF sono attualmente in studi clinici per il trattamento delle sindromi da dolore infiammatorio (Hefti et al., 2006).

Obiettivi della zuppa infiammatoria

TRPV1. La forte ipersensibilità al calore può svilupparsi con l'infiammazione o dopo l'iniezione di componenti specifici del brodo infiammatorio (come bradykinin o NGF). La mancanza di tale sensibilizzazione nei topi con deficit di TRPV1 fornisce supporto genetico all'idea che TRPV1 sia un componente chiave del meccanismo attraverso il quale l'infiammazione produce iperalgesia termica (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). Infatti, studi in vitro hanno dimostrato che TRPV1 funziona come un integratore di segnale polimodale la cui sensibilità termica può essere profondamente modulata dai componenti del brodo infiammatorio (Tominaga et al., 1998). Alcuni di questi agenti infiammatori (ad esempio, protoni extracellulari e lipidi) funzionano come modulatori allosterici positivi diretti del canale, mentre altri (bradichinina, ATP e NGF) si legano ai loro recettori su afferenti primari e modulano TRPV1 attraverso l'attivazione di intracellulare a valle percorsi di segnalazione. In entrambi i casi, queste interazioni determinano una profonda diminuzione della soglia di attivazione termica del canale, nonché un aumento dell'ampiezza delle risposte a temperature al di sopra della soglia - gli equivalenti biofisici di allodinia e iperalgesia, rispettivamente.

Tuttavia, permangono controversie riguardo ai meccanismi di segnalazione intracellulari più responsabili della modulazione TRPV1 (Lumpkin e Caterina, 2007). Ricordando i canali ancestrali TRP nell'occhio di mosca, molti canali TRP dei mammiferi sono attivati ​​o modulati positivamente dalla scissione della fosfolipasi mediata da C di fosfatidil fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2). Naturalmente, ci sono molte conseguenze a valle di questa azione, inclusa una diminuzione della membrana PIP2, aumento dei livelli di diacilglicerolo e dei suoi metaboliti, aumento del calcio citoplasmatico e conseguente attivazione delle protein chinasi. Nel caso di TRPV1, la maggior parte, se non tutti, di questi percorsi sono stati implicati nel processo di sensibilizzazione e rimane da vedere quali sono i più rilevanti per l'ipersensibilità termica comportamentale. Tuttavia, vi è ampio consenso sul fatto che la modulazione TRPV1 sia rilevante per l'ipersensibilità al dolore evocato da lesioni tissutali, in particolare nel contesto dell'infiammazione. Ciò includerebbe condizioni quali scottature solari, infezioni, reumatoidi o artrosi e malattie infiammatorie delle ciotole. Un altro esempio interessante include il dolore da cancro alle ossa (Honore et al., 2009), dove la crescita del tumore e la distruzione ossea sono accompagnate da un'acidosi tissutale estremamente robusta, così come dalla produzione di citochine, neurotrofine e prostaglandine.

TRPA1. Come descritto sopra, TRPA1 è attivato da composti che formano addotti covalenti con residui di cisteina. Oltre alle tossine ambientali, questo include elettrofili reattivi tiolici endogeni che vengono prodotti durante lesioni tissutali e infiammazioni, o come conseguenza di stress ossidativo o nitrativo. Tra gli agenti principali vi sono 4-idrossi-2-nonenale e 15-deossi-Δ12,14-prostaglandina J2, che sono entrambe aldeidi α, β insature generate mediante perossidazione o disidratazione spontanea di secondi messaggeri lipidici (Andersson et al., 2008; Cruz- Orengo et al., 2008; Materazzi et al., 2008; Trevisani et al., 2007). Altri agonisti TRPA1 endogeni comprendono acido nitrooleico, perossido di idrogeno e idrogeno solforato. Oltre a questi agenti ad azione diretta, TRPA1 è anche modulato indirettamente da agenti pro-algesici, come la bradichinina, che agisce tramite i recettori accoppiati al PLC. Infatti, i topi con deficit di TRPA1 mostrano una risposta cellulare e comportamentale ridotta a tutti questi agenti, oltre a una riduzione dell'ipersensibilità termica e meccanica evocata da lesioni tissutali (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Infine, poiché TRPA1 svolge un ruolo chiave nelle risposte infiammatorie neurogene e di altri agenti endogeni e tossine ambientali volatili, il suo contributo all'infiammazione delle vie aeree, come ad esempio nell'asma, è di particolare interesse. Infatti, il blocco genetico o farmacologico di TRPA1 riduce l'infiammazione delle vie aeree in un modello di roditore di asma evocato da allergeni (Caceres et al., 2009).

ASIC. Come notato sopra, i canali ASIC sono membri della famiglia DEG / ENaC che vengono attivati ​​dall'acidificazione e rappresentano quindi un altro sito importante per l'azione dei protoni extracellulari prodotti come conseguenza di lesioni tissutali o stress metabolico. I sottotipi ASIC possono formare una varietà di canali omerici o eteromerici, ciascuno con una sensibilità al pH e un profilo di espressione distinti. I canali contenenti il ​​sottotipo ASIC3 sono specificamente espressi dai nocicettori e particolarmente ben rappresentati nelle fibre che innervano il muscolo scheletrico e cardiaco. In questi tessuti, il metabolismo anaerobico porta all'accumulo di acido lattico e protoni, che attivano i nocicettori per generare dolore muscolo-scheletrico o cardiaco (Immke e McCleskey, 2001). È interessante notare che i canali contenenti ASIC3 si aprono in risposta alla modesta diminuzione del pH (ad es. 7.4 a 7.0) che si verifica con ischemia cardiaca (Yagi et al., 2006). L'acido lattico potenzia inoltre significativamente il gating evocato dal protone attraverso un meccanismo che coinvolge la chelazione del calcio (Immke e McCleskey, 2003). Pertanto, i canali contenenti ASIC3 rilevano e integrano i segnali specificamente associati all'ischemia muscolare e, in questo modo, sono funzionalmente distinti dagli altri sensori acidi sul primario afferente, come TRPV1 o altri sottotipi di canali ASIC.

Dolore persistente: meccanismi centrali

La sensibilizzazione centrale si riferisce al processo attraverso il quale uno stato di ipereccitabilità è stabilito nel sistema nervoso centrale, portando a un miglioramento dell'elaborazione dei messaggi nocicettivi (dolore) (Woolf, 1983). Sebbene numerosi meccanismi siano stati implicati nella sensibilizzazione centrale, qui ci concentriamo su tre: alterazione della neurotrasmissione glutammatergica / ipersensibilità mediata dal recettore NMDA, perdita di controlli inibitori tonico (disinibizione) e interazioni gliali-neuronali (Figura 5).

Figura Sensibilizzazione centrale del midollo spinale 5

Sensibilizzazione mediata dal recettore glutammato / NMDA

Il dolore acuto è segnalato dal rilascio di glutammato dai terminali centrali dei nocicettori, generando correnti eccitatorie post-sinaptiche (EPSC) in neuroni del corno dorsale di secondo ordine. Ciò si verifica principalmente attraverso l'attivazione di AMPA postsinaptici e sottotipi di kainato di recettori del glutammato ionotropico. La sommatoria degli EPSC sub-soglia nel neurone postsinaptico finirà per provocare un potenziale di azione e la trasmissione del messaggio del dolore ai neuroni di ordine superiore. In queste condizioni, il sottotipo NMDA del canale glutammato è silenzioso, ma nel contesto della lesione, l'aumento del rilascio di neurotrasmettitori dai nocicettori depolarizzerà sufficientemente i neuroni postsinaptici per attivare i recettori NMDA quiescenti. Il conseguente aumento di afflusso di calcio può rafforzare le connessioni sinaptiche tra i nocicettori e i neuroni di trasmissione del dolore del corno dorsale, che a loro volta esacerbano le risposte agli stimoli nocivi (cioè generano iperalgesia).

In molti modi, questo processo è paragonabile a quello implicato nei cambiamenti plastici associati al potenziamento a lungo termine dell'ippocampo (LTP) (per una revisione dell'LTP nel percorso del dolore, vedi Drdla e Sandkuhler, 2008). Infatti, i farmaci che bloccano la LTP spinale riducono l'iperalgesia indotta da lesioni tissutali. Come nel caso dell'LTP ippocampale, la sensibilizzazione centrale del midollo spinale dipende dagli aumenti mediati da NMDA del Ca2 + citosolico nel neurone postsinaptico. L'attivazione concomitante del glutammato metabotropico e dei recettori della sostanza P sul neurone postsinaptico può anche contribuire alla sensibilizzazione aumentando il calcio citosolico. L'attivazione a valle di un host di percorsi di segnalazione e sistemi di messaggistica secondari, in particolare le chinasi (come MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), aumenta ulteriormente l'eccitabilità di questi neuroni, in parte modulando la funzione del recettore NMDA (Latremoliere e Woolf, 2009) . Illustrativo di questo modello è la dimostrazione che le iniezioni spinali di un frammento peptidico di nove aminoacidi di Src non solo interrompono un'interazione recettore NMDA-Src ma anche diminuiscono marcatamente l'ipersensibilità prodotta dalla lesione periferica, senza modificare il dolore acuto. I topi nod mutanti di Src mostrano anche una ridotta allodinia meccanica dopo lesione del nervo (Liu et al., 2008).

Oltre a migliorare gli input dal sito di lesione (iperalgesia primaria), la sensibilizzazione centrale contribuisce alla condizione in cui la stimolazione innocua delle aree circostanti il ​​sito della lesione può produrre dolore. Questa iperalgesia secondaria coinvolge la facilitazione eterosinaptica, in cui gli input da afferenti Aβ, che normalmente rispondono al tocco leggero, ora coinvolgono i circuiti di trasmissione del dolore, con conseguente allodinia meccanica profonda. Il fatto che il blocco di compressione delle fibre nervose periferiche interrompa simultaneamente la conduzione in Aβ afferenti ed elimina iperalgesia secondaria indica che questi circuiti anormali sono stabiliti in contesti clinici così come in modelli animali (Campbell et al., 1988).

Perdita di controlli GABAergici e glicinergici: disinibizione

Gli interneuroni inibitori gABergergici o glicinergici sono densamente distribuiti nel corno dorsale superficiale e sono alla base della teoria del dolore a lungo termine del controllo del gate, che postula che la perdita di funzione di questi interneuroni inibitori (disinibizione) provocherebbe un aumento del dolore (Melzack e Wall, 1965). Infatti, nei roditori, la somministrazione spinale di antagonisti del recettore GABA (bicucullina) o glicina (stricnina) (Malan et al., 2002; Sivilotti e Woolf, 1994; Yaksh, 1989) produce un'ipersensibilità comportamentale simile a quella osservata dopo un danno periferico. Coerentemente con queste osservazioni, la lesione periferica porta ad una diminuzione delle correnti postsinaptiche inibitori nei neuroni superficiali del dorso del corno. Sebbene Moore et al. (2002) ha suggerito che la disinibizione deriva dalla morte indotta da lesioni dei nervi periferici degli interneuroni GABAergici, questa affermazione è stata contestata (Polgar et al., 2005). Indipendentemente dall'eziologia, l'inibizione tonica ridotta diminuisce la depolarizzazione e l'eccitazione dei neuroni di proiezione. Per quanto riguarda la sensibilizzazione centrale mediata da NMDA, la disinibizione migliora l'uscita del midollo spinale in risposta alla stimolazione dolorosa e non dolorosa, contribuendo all'allodinia meccanica (Keller et al., 2007; Torsney e MacDermott, 2006).

In seguito a un precedente rapporto, la cancellazione del gene che codifica PKCγ nel topo porta ad una marcata diminuzione della ipersensibilità meccanica evocata da un danno nervoso (Malmberg et al., 1997), studi recenti affrontano il coinvolgimento di questi neuroni nel processo di disinibizione. Quindi, dopo il blocco dell'inibizione glicinergica con stricnina, l'innocua spazzolatura della zampa posteriore attiva gli interneuroni PKCγ-positivi nella lamina II (Miraucourt et al., 2007), così come i neuroni di proiezione nella lamina I. Perché i neuroni PKCγ-positivi nel midollo spinale si trovano solo nella parte più interna della lamina II (Figura 1), ne consegue che questi neuroni sono essenziali per l'espressione del dolore persistente evocato dalla lesione del nervo e che i meccanismi di disinibizione portano alla loro iperattivazione.

Altri studi indicano che i cambiamenti nel neurone di proiezione, di per sé, contribuiscono al processo di dis-inibizione. Ad esempio, la lesione del nervo periferico regola in modo profondo il co-trasportatore K + -Cl- KCC2, che è essenziale per mantenere i gradienti normali di K + e Cl attraverso la membrana plasmatica (Coull et al., 2003). La downregolazione del KCC2, che è espressa nei neuroni di proiezione della lamina I, determina uno spostamento del gradiente Cl, tale che l'attivazione dei recettori GABA-A depolarizza, piuttosto che iperpolarizzare i neuroni di proiezione della lamina I. Ciò, a sua volta, aumenterebbe l'eccitabilità e aumenterebbe la trasmissione del dolore. Infatti, il blocco farmacologico o la downregulation mediata da siRNA di KCC2 nel ratto induce allodinia meccanica. Ciononostante, Zeilhofer e colleghi suggeriscono che, anche dopo la lesione, un tono inibitorio sufficiente rimane tale che l'aumento della neurotrasmissione spinale GABAergica potrebbe essere un valido approccio per ridurre l'ipersensibilità al dolore indotta dalla lesione del nervo periferico (Knabl et al., 2008). Infatti, studi su topi suggeriscono che i farmaci specificamente mirati ai complessi GABAA contenenti subunità α2 e / o α3 riducono il dolore infiammatorio e neuropatico senza produrre effetti collaterali sedativi-ipnotici tipicamente associati alle benzodiazepine, che migliorano l'attività dei canali contenenti α1.

La disinibizione può anche avvenire attraverso la modulazione della segnalazione glicinergica. In questo caso il meccanismo coinvolge l'azione del midollo spinale delle prostaglandine (Harvey et al., 2004). In particolare, la lesione tissutale induce il rilascio spinale della prostaglandina, PGE2, che agisce sui recettori EP2 espressi dagli interneuroni eccitatori e dai neuroni di proiezione nel corno dorsale superficiale. Stimolazione risultante della via cAMP-PKA fosforila le subunità del recettore della glicina GlyRa3, rendendo i neuroni che non rispondono agli effetti inibitori della glicina. Di conseguenza, i topi privi del gene GlyRa3 hanno una ridotta ipersensibilità termica e meccanica nei modelli di danno tissutale.

Interazioni gliale-neuronale

Infine, le cellule gliali, in particolare la microglia e gli astrociti, contribuiscono anche al processo di sensibilizzazione centrale che si verifica nel contesto della lesione. In condizioni normali, la microglia funziona come macrofagi residenti del sistema nervoso centrale. Sono distribuiti omogeneamente nella sostanza grigia del midollo spinale e si presume che funzionino come sentinelle di ferita o infezione. Entro poche ore dalla lesione del nervo periferico, tuttavia, la microglia si accumula nel corno dorsale superficiale all'interno della zona di terminazione delle fibre nervose periferiche danneggiate. La microglia circonda anche i corpi cellulari dei motoneuroni del corno ventrale, i cui assoni periferici sono contemporaneamente danneggiati. Le microglia attivate rilasciano una serie di molecole di segnalazione, tra cui citochine (come TNF-α, interleuchina-1β e 6), che migliorano la sensibilizzazione neuronale centrale e il dolore persistente indotto da lesioni nervose (DeLeo et al., 2007). Infatti, l'iniezione di microglia cerebrale attivata nel liquido spinale cerebrale a livello del midollo spinale può riprodurre i cambiamenti comportamentali osservati dopo la lesione del nervo (Coull et al., 2005). Pertanto, sembra che l'attivazione microgliale sia sufficiente per innescare la condizione persistente del dolore (Tsuda et al., 2003).

Poiché le microglia vengono attivate a seguito di lesioni del tessuto nervoso, ma non del tessuto infiammatorio, ne consegue che l'attivazione della fibra afferente, che si verifica in entrambe le condizioni di lesione, non è il fattore critico per l'attivazione della microglia. Piuttosto, il danno fisico della periferica afferente deve indurre il rilascio di segnali specifici che vengono rilevati dalla microglia. Il principale tra questi è l'ATP, che si rivolge ai recettori purinergici di tipo microgliale P2. Di particolare interesse sono i sottotipi di recettori P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7 (Chessell et al., 2005) e P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008). Infatti, l'ATP è stato utilizzato per attivare la microglia del cervello negli studi sul trapianto di midollo spinale di cui sopra (Tsuda et al., 2003). Inoltre, il blocco genetico o farmacologico della funzione del recettore purinergico (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Ulmann et al., 2008) previene o inverte l'allodinia meccanica indotta da danno nervoso (Honore et al., 2006 ; Kobayashi et al., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Tsuda et al., 2003).

Coull e colleghi hanno proposto un modello in cui l'attivazione mediata da ATP / P2X4 della microglia innesca un meccanismo di disinibizione (Coull et al., 2005). In particolare, hanno dimostrato che l'attivazione evocata da ATP dei recettori P2X4 induce il rilascio del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) dalla microglia. Il BDNF, a sua volta, agisce sui recettori TrkB sui neuroni di proiezione della lamina I, per generare un cambiamento nel gradiente Cl, che come descritto sopra, sposterebbe l'azione del GABA dall'iperpolarizzazione alla depolarizzazione. Non è noto se l'effetto indotto dal BDNF coinvolga l'espressione di KCC2, come accade dopo la lesione del nervo. Indipendentemente dal meccanismo, il risultato netto è che l'attivazione della microglia sensibilizzerà i neuroni della lamina I in modo tale che la loro risposta agli input monosinaptici dai nocicettori o agli input indiretti dagli afferenti Aβ sia migliorata.

Oltre al BDNF, le microglia attivate, come i macrofagi periferici, rilasciano e rispondono a numerose chemochine e citochine, e anche queste contribuiscono alla sensibilizzazione centrale. Ad esempio, nell'animale (normale) illeso, la chemochina fractalkine (CXCL1) è espressa sia da afferenti primari che da neuroni del midollo spinale (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Al contrario, il recettore di fractalkine (CX3CR1) è espresso su cellule microgliali e, soprattutto, è sovraregolato dopo lesione del nervo periferico (Lindia et al., 2005; Zhuang et al., 2007). Poiché la distribuzione spinale di fractalkine può attivare la microglia, sembra che il rilascio di fractalkine indotto da lesioni nervose fornisca ancora un'altra via attraverso la quale la microglia può essere impegnata nel processo di sensibilizzazione centrale. Infatti il ​​blocco di CX3CR1 con un anticorpo neutralizzante previene sia lo sviluppo che il mantenimento del dolore persistente indotto da lesioni (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Questo percorso può anche essere parte di un ciclo di feedback positivo attraverso il quale le fibre nervose danneggiate e le cellule microgliali interagiscono in modo reciproco e ricorrente per amplificare i segnali del dolore. Questo punto è sottolineato dal fatto che la fractalkine deve essere scissa dalla superficie neuronale prima della segnalazione, un'azione che viene svolta dalla proteasi derivata dalla microglia, la catepsina S, inibitori dei quali riducono l'allodinia e l'iperalgesia indotte da danno nervoso (Clark et al., 2007). È importante sottolineare che la somministrazione spinale di catepsina S genera ipersensibilità comportamentale in wild type, ma non in topi knockout CX3CX1, che collega la catepsina S alla segnalazione di fractalkine (Clark et al., 2007; Zhuang et al., 2007). Anche se il fattore (i) che avvia il rilascio di catepsina S dalla microglia rimane da determinare ,. L'ATP sembra una possibilità ragionevole.

Molto recentemente, diversi membri della famiglia dei recettori Toll-like (TLR) sono stati implicati nell'attivazione della microglia in seguito a lesione del nervo. I TLR sono proteine ​​di trasmissione transmembrana espresse in cellule immunitarie periferiche e glia. Come parte del sistema immunitario innato, riconoscono le molecole che sono ampiamente condivise dai patogeni. L'inibizione genetica o farmacologica della funzione TLR2, TLR3 o TLR4 nei topi non solo determina una diminuita attivazione microgliale, ma riduce anche l'ipersensibilità innescata dalla lesione del nervo periferico (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Sconosciuti sono i ligandi endogeni che attivano TLR2-4 dopo lesione del nervo. Tra i candidati ci sono mRNA o proteine ​​da shock termico che potrebbero fuoriuscire dai neuroni afferenti primari danneggiati e diffondere nel milieu extracellulare del midollo spinale.

Il contributo degli astrociti alla sensibilizzazione centrale è meno chiaro. Gli astrociti sono indiscutibilmente indotti nel midollo spinale dopo una lesione al tessuto o al nervo (per una revisione, vedi Ren e Dubner, 2008). Ma, a differenza delle microglia, l'attivazione degli astrociti viene generalmente ritardata e persiste molto più a lungo, fino a diversi mesi. Una possibilità interessante è che gli astrociti sono più critici per il mantenimento, piuttosto che l'induzione della sensibilizzazione centrale e del dolore persistente.

Infine, vale la pena notare che la lesione periferica non attiva solo la glia nel midollo spinale, ma anche nel tronco cerebrale, dove le glia contribuiscono alle influenze facilitatorie sopraspinali sull'elaborazione dei messaggi di dolore nel midollo spinale (vedi Figura 2), un fenomeno chiamato facilitazione decrescente (per una recensione, vedi Ren e Dubner, 2008). Tale facilitazione è particolarmente importante nell'impostazione della lesione e sembra neutralizzare i controlli inibitori a feedback che derivano contemporaneamente da vari loci del tronco cerebrale (Porreca et al., 2002).

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Insight di Dr. Alex Jimenez

Come stabilito dall'Associazione internazionale per lo studio del dolore, o IASP, il dolore è "una spiacevole esperienza sensoriale ed emotiva associata a danno del tessuto acutale o potenziale, o descritta in termini di danno tissutale o di entrambi. Numerosi studi di ricerca sono stati proposti per dimostrare le basi fisiologiche del dolore, tuttavia, nessuno è stato in grado di includere tutti gli aspetti associati alla percezione del dolore. Comprendere i meccanismi del dolore del dolore acuto rispetto al dolore cronico è fondamentale durante le valutazioni cliniche poiché ciò può aiutare a determinare il miglior approccio terapeutico per i pazienti con problemi di salute di base.

Specificità nei messaggi di trasmissione e controllo del dolore

Comprendere come gli stimoli sono codificati dal sistema nervoso per suscitare comportamenti appropriati è di fondamentale importanza per lo studio di tutti i sistemi sensoriali. Nella forma più semplice, un sistema sensoriale utilizza linee etichettate per trasdurre gli stimoli e suscitare comportamenti attraverso circuiti strettamente segregati. Questo è forse meglio esemplificato dal sistema del gusto, in cui lo scambio di un recettore dolce per uno amaro in una popolazione di "dolce sapore afferente" non altera il comportamento provocato dall'attività in quella linea etichettata; in queste condizioni, un gusto amaro stimola questi afferenti a suscitare una percezione di dolcezza (Mueller et al., 2005).

Nel percorso del dolore, ci sono anche prove a supporto dell'esistenza di linee etichettate. Come accennato in precedenza, il calore e il freddo sono rilevati da sottoinsiemi in gran parte distinti di fibre afferenti primarie. Inoltre, l'eliminazione di sottoinsiemi di nocicettori può produrre deficit selettivi nella risposta comportamentale a una particolare modalità nociva. Ad esempio, la distruzione dei nocicettori che esprimono TRPV1 produce una profonda perdita di dolore da calore (compresa l'iperalgesia da calore), senza variazioni della sensibilità a stimoli meccanici o freddi dolorosi. Al contrario, la delezione del sottoinsieme MrgprD dei nocicettori si traduce in un deficit altamente selettivo nella reattività meccanica, senza cambiamenti nella sensibilità al calore (Cavanaugh et al., 2009). Ulteriori prove di segregazione funzionale a livello del nocicettore provengono dall'analisi di due diversi sottotipi di recettori oppioidi (Scherrer et al., 2009). In particolare, il recettore mu oppioide (MOR) predomina nella popolazione peptidergica, mentre il delta oppioide recettore (DOR) è espresso in nocicettori non peptidergici. Gli agonisti MOR-selettivi bloccano il dolore termico, mentre gli agonisti selettivi della DOR bloccano il dolore meccanico, dimostrando ancora una volta la separazione funzionale delle popolazioni nocicettive molecolarmente distinte.

Queste osservazioni sostengono la specificità comportamentale rilevante a livello del nocicettore. Tuttavia, questa è probabilmente una semplificazione eccessiva per almeno due motivi. Innanzitutto, molti nocicettori sono polimodali e possono quindi essere attivati ​​da stimoli termici, meccanici o chimici, lasciando a chiedersi come l'eliminazione di grandi coorti di nocicettori possa avere effetti specifici della modalità. Ciò sostiene un contributo sostanziale dei circuiti spinali al processo mediante il quale i segnali nocicettivi sono codificati in distinte modalità del dolore. Infatti, un importante obiettivo futuro è quello di delineare meglio i sottotipi neuronali all'interno del corno dorsale e caratterizzare le loro interazioni sinaptiche con sottopopolazioni funzionalmente o molecolarmente definite di nocicettori. In secondo luogo, il sistema del dolore mostra un'enorme capacità di cambiamento, in particolare nel contesto di un infortunio, sollevando domande su se e come un sistema di linee etichettate possa ospitare tale plasticità e su come le alterazioni di tali meccanismi siano alla base di cambiamenti disadattivi che producono dolore cronico. Infatti, sappiamo che la soppressione mediata da P-saporina di una discreta popolazione di neuroni del corno dorsale della lamina I, che esprimono il recettore P della sostanza, può ridurre sia l'ipersensibilità al dolore termico e meccanico che si verifica dopo un danno tissutale o nervoso (Nichols et al. ., 1999). Tali osservazioni suggeriscono che nell'impostazione della specificità del pregiudizio la linea etichettata non viene mantenuta rigorosamente in quanto le informazioni vengono trasmesse ai livelli più alti del neurossis.

Chiaramente, le risposte a queste domande richiederanno l'uso combinato di metodi anatomici, elettrofisiologici e comportamentali per mappare i circuiti fisici e funzionali che sono alla base della nocicezione e del dolore. L'identificazione in corso di molecole e geni che contrassegnano specifici tipi di cellule neuronali (sia periferiche che centrali) fornisce strumenti essenziali con cui manipolare geneticamente o farmacologicamente questi neuroni e collegare le loro attività a componenti specifici del comportamento del dolore in circostanze normali e patofisiologiche. Ciò dovrebbe portarci più vicino alla comprensione di come il dolore acuto lasci il posto ai cambiamenti disadattivi che producono dolore cronico e come questo interruttore possa essere prevenuto o invertito.

Canapa contro Marijuana - Qual è la differenza? | Chiropratico di El Paso, TX

Canapa contro Marijuana: qual è la differenza?

Con circa la metà degli Stati americani che ora autorizzano la vendita di marijuana medica, e alcuni addirittura consentendo la vendita di marijuana per uso ricreativo, sempre più persone si interessano ai possibili benefici per la salute di questa pianta controversa.

Mentre la scienza sul suo uso medico continua ad avanzare, molte persone in questi giorni stanno valutando come potrebbero accedere ai benefici per la salute della pianta senza sperimentare il suo noto effetto psicoattivo indesiderato. Questo è completamente possibile con il parente stretto della marijuana, la canapa ma è essenziale che tu sia consapevole della differenza in modo che tu possa essere un consumatore intelligente.

Una Cultivar della stessa pianta

Fondamentalmente, sia la canapa che la marijuana sono esattamente la stessa pianta: Cannabis sativa. Ci sono prove che la Cannabis sativa L sia stata coltivata in Asia migliaia di anni fa per la sua fibra e per l'approvvigionamento di cibo. Gli umani alla fine si resero conto che le cime fiorite della pianta avevano proprietà psicoattive. Con il tempo, come hanno fatto gli umani con molte altre piante, i coltivatori di cannabis hanno iniziato a coltivare piante specifiche per migliorare proprietà specifiche.

Oggigiorno, anche se alcuni potrebbero sostenere il vero numero di tipi di piante, ci sono davvero due semplici distinzioni,

Canapa - Una pianta coltivata principalmente al di fuori degli Stati Uniti, sebbene alcuni paesi statunitensi la facciano coltivare per scopi di studio) per l'uso in vestiti, carta, biocarburanti, bioplastiche, integratori alimentari, cosmetici e alimenti. La canapa è coltivata all'aperto come una grande coltura con piante sia maschili che femminili per aumentare l'impollinazione e migliorare la produzione di semi. La canapa industriale importata legalmente contiene meno del 0.3 percento del suo tetraidrocannabinolo chimico cancerogeno, o THC, contenuto. In realtà, la canapa importata legalmente di solito elimina in modo specifico tutti gli estratti nelle cime fiorite della pianta.

Marijuana (Marihuana) - Cannabis sativa coltivata appositamente per migliorare il suo contenuto di THC da utilizzare a scopo medicinale o ricreativo. Le piante di marijuana sono tipicamente coltivate al chiuso, in condizioni controllate, ei coltivatori eliminano tutte le piante maschili dalla raccolta per prevenire la fecondazione perché la fecondazione abbassa il grado di THC della pianta.

Legalità della marijuana medica

L'uso medico della marijuana è un'aumentata area di controversie per ricercatori e consumatori. Sebbene forse non metà degli Stati Uniti abbia legalizzato l'uso medico di questa pianta, rimane illegale secondo la legge federale, e di conseguenza il suo uso rimane controverso indipendentemente dal fatto che sembrino esserci reali benefici per la salute per vari gravi problemi di salute.

Coloro che stanno cercando di usare la marijuana per uso medico dovrebbero parlare dei suoi benefici rispetto ai suoi pericoli con un professionista sanitario qualificato prima di usarlo. Inoltre, molti consumatori che sono interessati ai suoi benefici per la salute non hanno bisogno degli effetti collaterali psicoattivi di THC o del pericolo di un test farmacologico positivo.

Canapa: benefici per la salute senza i rischi

La canapa importata, che ha un livello di THC molto basso, quasi assente, può essere una soluzione per i consumatori che cercano benefici per la salute della pianta meno gli effetti del THC.

Sebbene il THC abbia alcuni benefici per la salute, la canapa comprende più di composti bioattivi 80 che potrebbero fornire un supporto eccellente per una serie di problemi di salute, come risposta allo stress, umore positivo, disagio fisico o dolore. La canapa può anche portare benefici alla salute gastrointestinale, contribuire a mantenere una risposta infiammatoria sana in tutto il corpo e supportare la normale funzione immunitaria.

Se stai considerando l'uso di un prodotto integratore alimentare che include la canapa, allora è l'ideale per acquistare un prodotto da una fonte attendibile.

In conclusione, sia il sistema nervoso centrale che quello periferico rilevano, interpretano e regolano un'ampia gamma di stimolazioni termiche e meccaniche, nonché irritanti chimici ambientali ed endogeni. Se gli stimoli sono troppo intensi, può generare dolore acuto dove, nel caso di dolore persistente o cronico, la trasmissione del dolore può essere tremendamente influenzata. L'articolo sopra descrive i meccanismi cellulari e molecolari del dolore per l'orientamento nelle valutazioni cliniche. Inoltre, l'uso della canapa può avere molti benefici per la salute rispetto agli effetti controversi della marijuana. Informazioni riferite dal Centro nazionale per le informazioni sulle biotecnologie (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

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