Il ruolo della disfunzione e del dolore mitocondriali: la fibromialgia

La definizione testuale di dolore lo descrive come la sofferenza fisica causata da una lesione da malattia. Tuttavia, il dolore può anche essere inflitto o sentito se un carico sociale o emotivo consente questo disagio. Il dolore è percepito fisicamente da un meccanismo chiamato nocicezione che risulta dall'attivazione dei neuroni sensoriali; questo meccanismo ha un effetto protettivo poiché rileva il dolore e interrompe qualsiasi cosa stiamo facendo per ottenere questa sensazione. D'altra parte, una lesione o una lesione di questo sistema sensoriale può portare a disfunzioni e promuovere il dolore neuropatico. Inoltre, lo stress ossidativo, un promotore articolare della malattia, guida anche la disfunzione mitocondriale, che è presente nei muscoli che mostrano dolore localizzato e nei pazienti con fibromialgia.

fibromialgia

Questo disturbo colpisce principalmente il sistema muscolo-scheletrico ed è tipicamente caratterizzato da dolore cronico diffuso e iperalgesia. Inoltre, alla ricerca dell'eziologia della fibromialgia (FM), le tecniche di imaging hanno scoperto che la FM non ha un'origine periferica. È più probabile che abbia una morfologia nocicettiva/dolore alterata. Studi recenti riportano invece alterazioni del sistema nervoso centrale e disfunzioni muscolari. 

Il ruolo fondamentale della funzione mitocondriale si associa all'effetto dannoso dello stress ossidativo. Inoltre, la funzione mitocondriale dipende dalla sua struttura e nuovi studi hanno riportato una perdita di mitofusina2 (Mfn2) nei pazienti con FM. In effetti, il fallimento di Mfn2, una proteina della membrana mitocondriale esterna, si traduce in una ridotta velocità di fusione mitocondriale, il che significa che i piccoli mitocondri non possono più formare organelli più prominenti e più funzionali. Inoltre, Mfn2 ha un ruolo cruciale nel mantenimento del percorso di biosintesi dei terpenoidi, promuovendone in definitiva Coenzima Q10. Un'alterazione nella funzione, nel mantenimento e nella sintesi di queste molecole riflette un'alterata funzione della catena di trasferimento degli elettroni, che in definitiva influenza la produzione di energia e aumenta lo stress ossidativo.

Un'altra nuova scoperta è la modulazione di Mfn2 da parte della via di segnalazione del recettore-gamma coattivatore-1alfa (PGC-1α) attivata dal proliferatore del perossisoma. Infatti, PGC-1alpha è un coattivatore della trascrizione che gioca un ruolo cruciale nel metabolismo cellulare, nella biogenesi mitocondriale e nel rimodellamento del tessuto muscolare. Inoltre, questo coattivatore della trascrizione è un fattore essenziale nella regolazione dei carboidrati e dei lipidi.

Nel contesto della disfunzione mitocondriale e della fibromialgia, possiamo affermare le seguenti associazioni:

• La perdita di Mfn2 porta a un esaurimento del coenzima Q10.
• La funzione principale del coenzima Q10 è il trasporto di elettroni nella catena di trasferimento degli elettroni e, se ciò non è possibile, si tradurrà in una mancanza di ATP.
• Il coenzima Q10 è un modulatore del livello di serotonina. Una disfunzione o esaurimento del coenzima Q10 si tradurrà in sintomi depressivi, che sono comuni nei pazienti con FM. 
• L'inibizione o la mancanza di stimolazione della via di segnalazione del recettore-gamma coattivatore-1alfa (PGC-1α) attivata dal proliferatore del perossisoma porta alla disfunzione di Mrn2.

Risultati clinici: dolore, fibromialgia e disfunzione mitocondriale

Uno studio con l'obiettivo di determinare in che modo il metabolismo muscolare ha influenzato la sensazione di dolore è stato condotto in 33 pazienti con FM e confrontato con 31 controlli. I risultati principali sono stati i seguenti:

Questo studio ha rilevato livelli elevati di piruvato nei muscoli dei pazienti con FM: il piruvato è il prodotto finale della via metabolica della glicolisi nel citoplasma cellulare. Una volta prodotto, il vettore mitocondriale del piruvato è responsabile del trasporto nei mitocondri per essere convertito in acetil-CoA, entrare nel ciclo dell'acido tricarbossilico e infine attraversare la catena di trasporto degli elettroni e produrre ATP. Tuttavia, se questo meccanismo non può verificarsi, il piruvato può facilmente trasformarsi in lattato nel citosol tramite la lattato deidrogenasi. Il lattato può essere trasportato ai mitocondri muscolari e metabolizzato per produrre ATP. 

Questo studio e molti altri hanno trovato consistenti alterazioni mitocondriali osservate da un aumento dei livelli di piruvato, minori concentrazioni di ATP e fosfocreatina. Queste alterazioni coincidono con un elevato stress ossidativo, alterata fusione e fissione mitocondriale, regolazione dell'apoptosi e integrità strutturale mitocondriale. 

Inoltre, poiché tutti questi meccanismi si basano sulla modulazione PGC-1α, è chiaro che il trattamento per FM deve cambiare marcia e concentrarsi sulla funzione e integrità mitocondriale.

La connessione tra dolore e funzione mitocondriale è correlata all'integrità di questo organello e al potenziale di produrre energia da un substrato. Tuttavia, se ci concentriamo sul trattamento del problema dalla via, il modo migliore per migliorare la funzione mitocondriale e ridurre la sensazione di dolore sarebbe quello di stimolare la funzione PGC-1alfa. Inoltre, aumentando gli antiossidanti e le vitamine (cofattori degli enzimi utilizzati nella glicolisi, TCA, ETC) e promuovendo il coenzima Q10 aumenta la produzione di energia e contrasta l'eccesso di stress ossidativo.- Ana Paola Rodríguez Arciniega, MS

Riferimenti:

San Giovanni Smith, Ewan. "Progressi nella comprensione della nocicezione e del dolore neuropatico". Giornale di neurologia vol. 265,2 (2018): 231-238. doi:10.1007/s00415-017-8641-6

Favero, Gaia et al. "Disfunzione mitocondriale nel muscolo scheletrico di un modello di fibromialgia: i potenziali benefici della melatonina". Rivista internazionale di scienze molecolari vol. 20,3 765. 11 feb. 2019, doi:10.3390/ijms20030765

Bost, Frederic e Lisa Kaminski. "Il modulatore metabolico PGC-1α nel cancro". Rivista americana di ricerca sul cancro vol. 9,2 198-211. 1 febbraio 2019

Gerdle, Björn et al. "Evidenza della disfunzione mitocondriale nella fibromialgia: metabolismo energetico muscolare deviante rilevato mediante microdialisi e risonanza magnetica". Giornale di medicina clinica vol. 9,11 3527. 31 ottobre 2020, doi:10.3390/jcm9113527

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