Tossicità del glutammato in neurologia funzionale

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Il termine eccitotossicità è stato inizialmente impiegato per dimostrare la capacità dell'L-glutammato, oltre agli aminoacidi strutturalmente associati, di distruggere le cellule nervose, un processo che è stato suggerito per verificarsi in problemi di salute acuta e cronica del sistema nervoso centrale (SNC) ). L'eccitotossicità è causata dall'eccessiva stimolazione degli iGluR in una perdita caratteristica dei corpi cellulari e dei dendriti e delle strutture post-sinaptiche. Esiste un sostanziale grado di variazione della sensibilità delle cellule nervose rispetto alla varietà di iGluR che è associata ai recettori specifici dimostrati sulle cellule nervose e sui loro metabolismi. La suscettibilità dei neuroni all'eccitotossicità può essere influenzata dall'età.

Si ritiene che la morte acuta delle cellule nervose eccitotossiche in reazione a una serie di insulti gravi, tra cui ischemia cerebrale, trauma cranico (TBI), ipoglicemia e stato epilettico. Tuttavia, che dire delle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer? Si verifica anche l'eccitotossicità cronica? L'esposizione delle cellule nervose a concentrazioni basse ma al di sopra della media di L-glutammato o persino neurotrasmissione glutamatergica attraverso una varietà di molecole potrebbe essere coinvolta, come detto in precedenza, entro un periodo di tempo prolungato può provocare anche la morte delle cellule neurali? Lo scopo dell'articolo seguente è di dimostrare i concetti di tossicità acuta e cronica del glutammato sulla salute e sul benessere del cervello.

Tossicità acuta e cronica del glutammato

L'eccitotossicità è stata inizialmente studiata negli animali, tuttavia, al fine di comprendere i meccanismi alla base di questa procedura, sono stati sviluppati modelli di coltura cellulare. Il modello di base della coltura cellulare dell'eccitotossicità acuta prevede il trattamento dei principali neuroni secondo L-glutammato o particolari iGluR per un breve intervallo di tempo (min) e quindi l'analisi degli eventi a valle nel punto temporale più rilevante per lo studio di ricerca. Ad esempio, la morte cellulare viene spesso determinata dopo 24 ore. Mentre questi tipi di studi di ricerca hanno dimostrato di essere abbastanza utili per comprendere i percorsi coinvolti nell'eccitotossicità acuta, si è dimostrato molto più difficile valutare l'eccitotossicità cronica nella cultura in parte perché non è completamente chiaro come specificare "cronico" nel contesto di coltura cellulare. Consistente implica una dose minima fornita per 24 ore invece di una dose massima fornita per 5 a 10 minuti o è più complicata di così?

Tra i pochi studi di ricerca che hanno cercato di elaborare un modello di eccitotossicità cronica, è stato rivelato che è effettivamente più complicato con l'eccitotossicità acuta e cronica che sembra essere processi diversi. In questo studio di ricerca, i ricercatori hanno utilizzato colture pure di neuroni corticali primari sviluppati dagli embrioni di topo 14 di giorno e li hanno trattati dopo sette e 14 giorni in coltura (DIV). Per costante eccitotossicità, i neuroni sono stati esposti a L-glutammato o NMDA per 24 ore e per grave eccitotossicità per 10 minuti. In entrambe le circostanze, la morte cellulare è stata misurata dopo 24 ore. Sorprendentemente, gli EC50 nella loro tossicità di L-glutammato erano più bassi per la tossicità acuta, in particolare nelle colture 7 DIV, rispetto agli EC50 per la tossicità cronica. Inoltre, è stato scoperto che un'alta densità di colture cellulari aumentava la sensibilità delle cellule all'eccitotossicità che era acuta ma non cronica. Ulteriori studi di ricerca hanno indicato che la minore sensibilità di questi neuroni al L-glutammato nel paradigma dell'eccitotossicità cronica era dovuta alla stimolazione di mGluR1, associata a dati precedenti sugli effetti neuroprotettivi della stimolazione di mGluR1, tra gli altri importanti processi.

Ulteriori studi di ricerca sulla tossicità del glutammato

Un approccio alternativo per comprendere la tossicità cronica del glutammato ha utilizzato colture organotipiche del midollo spinale in combinazione con inibitori dell'assorbimento di L-glutammato. Queste colture del midollo spinale, che erano state preparate da cuccioli di ratto di 8, venivano mantenute in coltura fino a 3 mesi. L'inibizione persistente dell'assorbimento di L-glutammato utilizzando due varietà di inibitori dell'assorbimento ha causato un consistente aumento di L-glutammato nel mezzo di coltura cellulare e nel periodo di tempo, nonché una concentrazione della morte delle cellule motoneurone dipendenti. La più alta concentrazione di inibitore dell'assorbimento ha aumentato i livelli di L-glutammato extracellulare almeno di 25 volte e ha iniziato a uccidere le cellule entro la settimana 1 mentre una concentrazione inferiore di cinque volte ha aumentato di otto livelli di L-glutammato extracellulare e la morte cellulare è iniziata solo dopo 2 a 3 settimane di trattamento. La tossicità è stata ostruita da recettori non NMDA ma non NMDA, nonché da inibitori della sintesi o del rilascio di L-glutammato. Questi studi di ricerca indicano che le concentrazioni di L-glutammato moderatamente aumentate possono anche indurre tossicità e una varietà di altri problemi di salute.

Gli approcci in vivo allo studio dell'eccitotossicità si sono basati su un approccio analogo a quello utilizzato con le colture del midollo spinale. Nella grande varietà degli studi di ricerca, una o più EAAT sono state eliminate geneticamente in modo transitorio o permanente e sono stati valutati gli effetti sulla funzione cerebrale. Durante i primi studi di ricerca, che hanno utilizzato ratti, è stata utilizzata la somministrazione cronica intraventricolare di RNA antisenso per eliminare tutti i principali EAAT 3 (EAAT1, EAAT2 e EAAT3). La perdita di uno dei trasportatori L-glutammato gliale (EAAT1 e EAAT2) ma non del trasportatore neuronale (EAAT3) ha causato grandi aumenti delle concentrazioni extracellulari di L-glutammato nello striato dopo giorni 7, come dimostrato dalla microdialisi (aumento EAAT2, 32-piega ; EAAT1, aumento di 13 volte). Il trattamento con gli oligonucleotidi antisenso EAAT1 o EAAT2 ha causato una progressiva compromissione motoria mentre l'epilessia è stata prodotta dall'oligonucleotide antisenso EAAT3. La perdita di uno qualsiasi dei trasportatori di 3 ha dimostrato chiare prove di danni neuronali nello striato e nell'ippocampo dopo 7 giorni di trattamento sebbene gli effetti degli EAAT1 e degli EAAT2 antisenso sugli oligonucleotidi fossero molto più drammatici, coerenti con i sostanziali aumenti del L-glutammato extracellulare portato circa dal trattamento.

Risultati particolarmente diversi sono stati dimostrati con topi omozigoti carenti di EAAT2 o EAAT1. I topi carenti di EAAT2 hanno dimostrato convulsioni improvvise e normalmente mortali con 50 percentuale morto entro 6 settimane di età. Circa il 30 percento di questi topi ha mostrato degenerazione selettiva nell'area CA1 tra 4 e 8 settimane di età. Le quantità di L-glutammato nella regione CA1 dell'ippocampo misurate mediante microdialisi erano tre volte maggiori nei topi mutanti rispetto ai topi selvatici. Al contrario, i topi knock-out eterozigoti EAAT2 hanno una durata media e non rivelano l'atrofia dell'ippocampo CA1. Tuttavia, presentano diverse anomalie comportamentali che suggeriscono una moderata iperattività glutaminergica. Mentre i topi carenti di EAAT1, che sono espressi in astrociti cerebellari, non hanno rivelato cambiamenti nella disposizione cerebellare o evidenti indicatori di compromissione cerebellare, come l'andatura atassica, non sono stati in grado di adattarsi a compiti motori difficili come eseguire rapidamente il rotorod. Se presi collettivamente, questi risultati implicano che le interruzioni nell'omeostasi che sono glutamatergiche hanno un impatto maggiore quando si verificano nell'animale piuttosto che quando si trovano dal concepimento.

Altri problemi di salute nella tossicità del glutammato

Il complesso di sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia genetica multisistemica causata dalla mutazione di entrambi i geni TSC1 o TSC2, dove è caratterizzata da gravi malattie neurodegenerative. I topi con inattivazione del gene TSC1 nella glia hanno una riduzione percentuale inferiore al 75 nell'espressione e nella funzione di EAAT1 e EAAT2, oltre a causare convulsioni. A 4 settimane di età, prima dello sviluppo di convulsioni in questi topi, c'era un aumento percentuale 50 del L-glutammato extracellulare nell'ippocampo dei topi mutanti, come determinato dalla microdialisi, che era correlato con aumenti dei marker di morte cellulare in neuroni sia nell'ippocampo che nella corteccia. Utilizzando fette di topi di età compresa tra 2 e 4 di una settimana, sono state determinate le menomazioni nel potenziamento a lungo termine, che si sono tradotte in deficit quando i topi sono stati analizzati per memoria contestuale e spaziale nel labirinto acquatico Morris e temono saggi di condizionamento. Ulteriori studi di ricerca sono ancora necessari per le misure di esito.

Nella maggior parte degli studi di ricerca sopra descritti, c'è stato un grande aumento del L-glutammato extracellulare che, una volta analizzato, ha causato effetti negativi sul ruolo di specifiche popolazioni neuronali. Per accertare gli effetti a lungo termine di aumenti più moderati del glutammato extracellulare, ulteriori studi di ricerca hanno creato topi transgenici (Tg) con copie extra di questo gene per Glud1, specialmente nei neuroni. L'ossoglutarato mitocondriale 2 di Glud1 viene trasportato nel citoplasma dei terminali nervosi in cui viene riconvertito in L-glutammato e tenuto in vescicole sinaptiche, portando così al pool di L-glutammato sinapticamente rilasciabile. Topi Glud1 Tg di nove mesi hanno dimostrato un aumento percentuale 10 del L-glutammato nell'ippocampo e nello striato rispetto ai topi di tipo selvaggio determinati a utilizzare la spettroscopia di risonanza magnetica. Inoltre, la percentuale di 50 ha causato un aumento del rilascio di L-glutammato nello striato. A 12-20 mesi di età, i topi Glud1 Tg hanno rivelato una riduzione significativa del numero di neuroni nell'area CA1 dell'ippocampo e dello strato di cellule granulari del giro dentato oltre a una perdita dipendente dall'età dei due dendriti e spine dendritiche nell'ippocampo. C'è stato anche un calo del potenziamento a lungo termine dopo la stimolazione ad alta frequenza nelle fette di ippocampo nei topi rispetto ai topi selvatici. La valutazione del trascrittoma di quei topi Glud1 Tg rispetto ai topi di tipo selvatico ha indicato che aumenti moderati a lungo termine del L-glutammato cerebrale alla fine hanno causato sia un rapido invecchiamento del livello di espressione genica combinato con reazioni compensative protette contro la pressione e / o promosse recupero, tra le altre funzionalità.

Conclusione

La funzione cerebrale e la sopravvivenza delle cellule nervose possono essere influenzate dall'eccitotossicità. I risultati sembrano essere fortemente dipendenti dal grado di aumento del L-glutammato, tuttavia, anche una crescita percentuale 10 sembra influenzare la sopravvivenza delle cellule nervose, in particolare nel contesto dell'invecchiamento che indica che l'eccitotossicità cronica può essere associata a malattie neurodegenerative.

Diverse tossine che si collegano agli iGluR e che hanno anche dimostrato di provocare eccitotossicità nella coltura cellulare possono causare problemi di salute neurologica a crescita lenta sia negli animali che nell'uomo. Sorprendentemente, ogni tossina sembra colpire un particolare tipo di neurone, un effetto che può essere associato alla farmacocinetica e alle proprietà ADME delle tossine, che non sono state analizzate in larga misura. I dati di questi tipi di tossine supportano l'idea che l'eccitotossicità possa svolgere un ruolo fondamentale nelle malattie neurodegenerative e in altri problemi di salute che esistono nell'uomo.

Poiché gli iGluR sono dimostrati sia dalla sinapsi che in posizioni extra-sinaptiche, sono stati compiuti molti sforzi per scoprire se la regione dei recettori influisce sulla tossicità delle molecole. Uno studio di ricerca influente con colture neuronali primarie ha indicato che i recettori NMDA sinaptici ed extrasinaptici hanno effetti contrastanti sulla sopravvivenza delle cellule con la morte delle cellule neurali controllata principalmente dai recettori NMDA extrasinaptici. Tuttavia, queste misure di esito non sono state riprodotte in sezioni del cervello o in vivo. Inoltre, molti studi di ricerca più recenti che utilizzano lo stesso protocollo di preparazione della coltura neuronale primaria identica allo studio di ricerca precedente non hanno trovato alcuna differenza tra i recettori NMDA sinaptici ed extrasinaptici nell'aumentare l'eccitotossicità o hanno scoperto che entrambi i recettori erano necessari per la morte cellulare. Infine, una serie di studi di ricerca a supporto dell'idea che i recettori NMDA extrasinaptici promuovono l'eccitotossicità si basava sulla memantina inibitore del recettore NMDA che inizialmente si pensava agisse specificamente sui recettori NMDA extrasinaptici. Tuttavia, studi di ricerca più recenti dimostrano che la memantina può inibire i recettori NMDA sia sinaptici che extrasinaptici. Questi risultati implicano fortemente che i recettori NMDA sinaptici ed extrasinaptici possono contribuire all'eccitotossicità, ma il contributo di ciascuno dipende dalle condizioni sperimentali e / o patologiche.

Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello. Sebbene svolga un ruolo fondamentale nella struttura generale e nella funzione del sistema nervoso centrale, quantità eccessive di glutammato possono alla fine causare eccitotossicità che può portare a una varietà di problemi di salute, come il morbo di Alzheimer e altri tipi di malattie neurodegenerative. Il trattamento dell'eccitotossicità acuta e cronica si concentra attualmente sulla riduzione o sulla limitazione dei recettori del glutammato o del glutammato extracellulare. L'articolo sopra sintetizza gli studi di ricerca disponibili sulla tossicità del glutammato nelle malattie neurodegenerative. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Trattamento di neuropatia con LLLT


L'eccitotossicità dimostra la capacità dell'L-glutammato, nonché degli aminoacidi strutturalmente associati, processi che sono stati suggeriti per verificarsi nell'eccitotossicità acuta e cronica. L'eccitotossicità è causata dall'eccessiva stimolazione di iGluR nei corpi cellulari e nei dendriti e nelle strutture post-sinaptiche. Esiste un notevole grado di variazione nelle cellule nervose rispetto agli iGluR associati ai recettori dimostrati sulle cellule nervose e sui loro metabolismi. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Referenze

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: qual è la prova?" Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.


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