Neurologia funzionale: TBI e malattie neurodegenerative

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La lesione cerebrale traumatica (TBI) è una delle cause più comuni di disabilità e morte nelle persone. Circa 1.6 milioni di persone soffrono di lesioni cerebrali traumatiche negli Stati Uniti ogni anno. La TBI può causare un processo di lesione che alla fine può causare una varietà di malattie neurodegenerative e altri problemi di salute. Molte delle malattie neurodegenerative che seguono la TBI comprendono problemi di salute come il morbo di Alzheimer (AD), il morbo di Parkinson (PD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

I meccanismi alla base della patogenesi che provocano questo tipo di malattie neurodegenerative, tuttavia, sono ancora completamente fraintesi. Laddove molti dei problemi di salute a seguito di TBI hanno un'alta incidenza, attualmente esistono solo diversi approcci terapeutici che possono aiutare a prevenire lo sviluppo patologico delle malattie neurologiche croniche.

La comprensione dei meccanismi alla base della TBI e delle malattie neurodegenerative è fondamentale per determinare la possibile connessione tra questi problemi di salute, per consentire una diagnosi e un trattamento sicuri ed efficaci. Nel seguente articolo, discuteremo i meccanismi patologici delle malattie neurodegenerative e come sono associati alla lesione cerebrale traumatica (TBI), tra cui la malattia di Alzheimer (AD), la malattia di Parkinson (PD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Meccanismi patologici delle malattie neurodegenerative

Sebbene molte malattie neurologiche possano presentare sintomi diversi, AD, PD e SLA hanno diverse caratteristiche comuni. Ogni malattia neurodegenerativa è causata da fattori di rischio genetico, tuttavia, la maggior parte dei casi è idiopatica o sconosciuta. I meccanismi patologici di questi problemi di salute sono in definitiva caratterizzati dalla degenerazione delle cellule cerebrali o dei neuroni insieme a numerosi sintomi comuni. Inoltre, in AD, PD si trovano generalmente ammassi anomali o disfunzione delle sostanze amiloide-β (Aβ), α-sinucleina e superossido dismutasi (SOD1). Sebbene gli esatti meccanismi patologici delle malattie neurodegenerative non siano stati completamente determinati, è stato suggerito che lo stress ossidativo, l'eccitotossicità glutamatergica e la neuroinfiammazione svolgono ruoli fondamentali nelle malattie neurologiche come AD, PD e SLA.

L'AD ha un'enorme prevalenza tra gli adulti più anziani che può ridurre notevolmente il loro tasso di sopravvivenza e la loro qualità generale della vita. In 2008, oltre 24 milioni di persone in tutto il mondo avevano la demenza, dove la maggior parte aveva l'AD, un numero che dovrebbe raddoppiare ogni 20 anni con l'invecchiamento della popolazione. I meccanismi patologici di AD includono la presenza di placche neuritiche e la perdita di neuroni colinergici o cellule cerebrali nel cervello umano, tuttavia, i fattori di rischio sottostanti che portano a questi eventi non sono ancora chiari. Si ritiene che la neurodegenerazione nell'AD sia dovuta all'accumulo di β-peptide amiloide (Aβ) nelle placche nel tessuto cerebrale, tuttavia la sua aggregazione e tossicità sono ancora completamente fraintese.

Studi di ricerca hanno dimostrato che lo stress ossidativo può svolgere un ruolo fondamentale nella patogenesi dell'AD a causa dell'aumento dei marcatori neurotossici della perossidazione lipidica, come 4-idrossinonenale, nei partecipanti umani, aumento dell'ossidazione delle proteine ​​cerebrali nell'AD, aumento dell'ossidazione del DNA nucleare nel cervello dei pazienti con AD, 30 ha aumentato l'attività dell'enzima di eliminazione dei radicali liberi SOD-1 nelle linee cellulari dei pazienti con AD, e la notevole evidenza che l'amiloide beta crea peptidi di radicali liberi. Inoltre, è stato dimostrato che i radicali liberi e la perossidazione lipidica causata da Aβ possono alla fine provocare la morte neuronale in AD. Studi di ricerca in vitro e sugli animali hanno dimostrato che l'effetto antiossidante dei cannabinoidi è stato in grado di prevenire la neurodegenerazione nella malattia neurologica, suggerendo il ruolo dello stress ossidativo nell'AD.

La neuroinfiammazione è stata anche associata alla tossicità Aβ che è stata anche collegata allo stress ossidativo dall'attività infiammatoria delle citochine. Lo scopo dell'infiammazione è ripristinare l'omeostasi cellulare e bilanciare l'equilibrio redox, tuttavia, l'infiammazione cambia con depositi di Aβ localizzati, proteine ​​correlate all'infiammazione e cellule microgliali attivate nell'AD. La microglia e l'astroglia riconoscono proteine ​​mal ripiegate che possono innescare una risposta immunitaria che può essere responsabile della progressione e della gravità della malattia neurodegenerativa. Le cellule microgliali promuovono la clearance di Aβ e supportano le proprietà neuroprotettive nelle prime fasi di AD, ma man mano che il problema di salute progredisce, le citochine infiammatorie riducono la regolazione dei geni di clearance di Aβ e promuovono l'accumulo di Aβ, causando infine la neurodegenerazione. Inoltre, le citochine possono innescare la creazione di acido arachidonico che aggrava la neurodegenerazione aumentando i livelli extracellulari di glutammato, noti per causare eccitotossicità nell'AD e causare la creazione di radicali liberi superossido che sono responsabili della morte cellulare. Inoltre, studi di ricerca suggeriscono che la tau non enzimaticamente glicata provoca stress ossidativo che provoca l'espressione genica delle citochine e il rilascio di peptide Aβ nell'AD, dimostrando meccanismi patologici tra citochine e stress ossidativo che provoca la progressione e la gravità dell'AD. Inoltre, il danno ossidativo da specie reattive dell'ossigeno e prodotti di perossidazione lipidica, come 4-idrossi-2-nonenale (HNE), può limitare i trasportatori di glutammato, causando una riduzione dell'assorbimento di glutammato che è fondamentale per la sopravvivenza neuronale, un aumento della concentrazione di glutammato nel schisi sinaptica e successiva eccitotossicità che alla fine provoca neurodegenerazione nell'AD.

Malattie neurodegenerative in neurologia funzionale

L'encefalopatia traumatica cronica (CTE) è una malattia neurodegenerativa associata a ripetuti impatti della forza contundente sulla testa con il trasferimento di forze di accelerazione e decelerazione al cervello o lesioni cerebrali traumatiche lievi ripetitive, sebbene i meccanismi patologici centrali per lo sviluppo della neurodegenerazione nella CTE abbiano non è stato scoperto. La CTE è stata associata a cambiamenti comportamentali e di personalità, parkinsonismo e demenza. Studi di ricerca hanno dimostrato somiglianze tra CTE e morbo di Alzheimer, ma queste erano diverse nella predominanza della deposizione di proteine ​​tau rispetto all'amiloide. La deposizione di proteine ​​tau in CTE è stata precedentemente dimostrata per limitare il trasporto di perossisomi dipendente dalla kinesina e la perdita di perossisomi rende le cellule vulnerabili allo stress ossidativo, causando infine neurodegenerazione. Questa deposizione di proteine ​​tau, che si verifica in AD, limita anche il trasporto di proteine ​​precursori dell'amiloide (APP) negli assoni o nei dendriti, causandone l'accumulo nel corpo cellulare. Insieme alle proteine ​​di tau, sono state dimostrate porzioni di TDP43, una proteina di legame di RNA / DNA nucleare che controlla la trascrizione di migliaia di geni, in AD, PD, ALS e CTE, che causano l'errato ripiegamento di SOD1, che colpisce le cellule circostanti con danno da radicali liberi. Gli studi di ricerca hanno anche dimostrato lo scopo dello stress ossidativo nella neurodegenerazione CTE e in altre malattie neurologiche.

L'infiammazione cronica è stata dimostrata anche nella CTE e nell'AD, che si ritiene aggravano la neurodegenerazione e, come accennato in precedenza, è in definitiva associata allo stress ossidativo attraverso citochine infiammatorie. Inoltre, è stato dimostrato che dopo il trauma cranico iniziale nella CTE, le microglia attivano e rilasciano livelli tossici di citochine ed eccitotossine, come il glutammato, dove le eccitotossine limitano le fosfatasi, causando tau iperfosforilata, disfunzione dei neurotubuli e deposizione di grovigli neurofibrillari, tutto di cui sono fattori fondamentali di CTE. Studi di ricerca hanno anche dimostrato una sinergia tra citochine proinfiammatorie e recettori del glutammato che aumentano le specie reattive dell'ossigeno e peggiorano la neurodegenerazione nel cervello ferito associata a TBI e malattie neurologiche.

Il morbo di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più diffusa con una prevalenza di circa lo 0.3 percento della popolazione adulta più anziana. La PD è caratterizzata dallo sviluppo di corpi di Lewy ricchi di α-sinucleina e dalla successiva morte dei neuroni dopaminergici della sostantia nigra. Sono stati inoltre dimostrati diversi fattori di rischio genetico, tra cui mutazioni del sistema ubiquitina-proteasoma. Sebbene i meccanismi patologici che innescano la degenerazione dopaminergica nel PD non ereditario non siano ancora chiari, è stato suggerito che la modifica ossidativa o la carbonilazione dell'N-terminale ricco di lisina e il fattore non amiloide della α-sinucleina possano alla fine causare un α- aggregazione delle sinucleine.

I carbonili reattivi creati come prodotti secondari nello stress ossidativo hanno dimostrato di sviluppare addotti di lisina e promuovere l'aggregazione di α-sinucleina in vitro. Inoltre, modelli animali di agenti che utilizzano il PD, come 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina, hanno dimostrato l'aumento dello sviluppo di superossido nelle cellule dopaminergiche associate alla corteccia. Inoltre, è stato dimostrato che la localizzazione mitocondriale dell'α-sinucleina promuove lo stress ossidativo in vitro. Si ritiene che la neuroinfiammazione sia una causa parziale dello stress ossidativo nel PD con cellule microgliali attivate dimostrate nella sostantia nigra e nello striato dei pazienti con decesso PD. Le microglia attivate sono state dimostrate anche nelle scimmie rhesus fino a 14 anni dopo l'induzione del modello. Inoltre, si ritiene che l'eccitotossicità glutamatergica svolga un ruolo fondamentale nel PD. La rotigotina, un agonista del recettore della dopamina approvato dalla FDA, è stata suggerita per migliorare l'efficienza del trasportatore di glutammato 1 (GLT-1) ed è stato dimostrato che supporta la neuroprotezione contro l'eccitotossicità glutamatergica nella coltura cellulare dopaminergica e una varietà di altre funzioni nell'uomo cervello nella malattia di Parkinson.

La SLA è una malattia neurodegenerativa fatale caratterizzata dalla morte dei motoneuroni nel sistema nervoso centrale (SNC) ed è la malattia dei motoneuroni più comune. Circa il 10 percento di tutti i casi di SLA è stato associato a cause genetiche mentre la maggioranza è idiopatica o di causa sconosciuta. Le mutazioni che colpiscono il superossido dismutasi (SOD1) sono responsabili di quasi lo 20 percento di tutti i casi familiari, tuttavia, questo è responsabile solo dello 2 percento di tutti i casi complessivi. Nonostante le mutazioni caratterizzate, i meccanismi patologici esatti della SLA devono ancora essere completamente determinati.

Studi di ricerca che utilizzano modelli di topo mutanti SOD1 hanno dimostrato lo sviluppo di aggregati SOD1. Dato il ruolo fondamentale di SOD1 nella disintossicazione dei radicali superossido, è stato precedentemente menzionato che la perdita di funzionalità potrebbe causare una maggiore esposizione cellulare a specie reattive dell'ossigeno, tuttavia, questa ipotesi è stata contestata da misure di esito nel normale sviluppo di topi carenti di SOD1 in l'assenza di gravi lesioni traumatiche. Inoltre, studi di ricerca hanno dimostrato che gli animali mutanti SOD1 alla fine non hanno dimostrato alcun miglioramento significativo nella progressione sintomatica con knockout o coespressione di SOD1 di tipo selvaggio, il che suggerisce che la mutazione non comporta la perdita di funzionalità ma piuttosto il guadagno di proprietà tossiche. Studi di ricerca su ratti e pazienti umani suggeriscono che, simile a α-sinucleina e Aβ, la mutazione SOD1 provoca lo sviluppo di aggregati proteici potenzialmente citotossici anche in pazienti senza mutazioni SOD1. Inoltre, i cambiamenti di catalisi ottenuti da diverse varianti mutanti causano una riduzione del riassorbimento astrogliale del glutammato attraverso la restrizione di GLT-1. Riluzole, un trattamento approvato dalla FDA per la SLA, è stato suggerito per aiutare a migliorare l'eccitotossicità glutamatergica con un aumento dell'assorbimento di glutammato attraverso GLT-1 e il blocco dei canali sensibili. Lo stress ossidativo è anche coinvolto nella morte neuronale e nella progressione della SLA.

Dato il suo ruolo fondamentale nel mantenimento e nella regolazione del danno da neuroinfiammazione ed eccitotossicità, è possibile che anche lo stress ossidativo svolga un ruolo fondamentale nella fisiopatologia di AD, PD e SLA in modo simile al TBI. Pertanto, affrontare lo stress ossidativo nella neurodegenerazione potrebbe servire come efficace strategia di trattamento nella neuroprotezione.

Conclusione

Nonostante la prevalenza della TBI, le sequele neurologiche significative associate a tali lesioni, diagnosi e trattamento della TBI rimangono fortemente fraintese. Inoltre, i fattori che causano il TBI e le malattie neurodegenerative, come AD, PD, ALS e CTE, non sono stati completamente determinati. Diversi processi, tra cui lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione, sono stati trovati comuni tra TBI secondario e diverse malattie neurodegenerative. In particolare, lo stress ossidativo sembra essere il meccanismo chiave che collega la neuroinfiammazione e l'eccitotossicità glutamatergica sia nella TBI che nelle malattie neurologiche. È possibile che la cascata ossidativa causata dalla TBI alla fine causi e determini le patologie caratteristiche delle malattie neurodegenerative attraverso l'ossidazione o la carbonilazione delle proteine ​​essenziali.

A causa dell'elevata prevalenza di TBI e malattie neurodegenerative, lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici sicuri ed efficaci per la TBI è fondamentale. Dato il ruolo essenziale che lo stress ossidativo svolge nel collegare lesioni secondarie e neurodegenerazione, il rilevamento di ROS e sottoprodotti chiave potrebbe servire come metodo o tecnica per la diagnosi e il trattamento di potenziali danni cellulari. Infine, queste specie reattive possono fungere da obiettivo terapeutico praticabile per ridurre il rischio di malattie neurodegenerative a lungo termine a seguito di TBI, contribuendo a ridurre la disabilità e la morte, nonché a migliorare la qualità della vita delle persone negli Stati Uniti che soffrono di lesioni traumatiche al cervello (TBI) e altri problemi di salute.

La TBI è una delle cause più comuni di disabilità e morte tra la popolazione generale negli Stati Uniti. Secondo una varietà di studi di ricerca, lesioni cerebrali traumatiche lievi, moderate e gravi sono state associate a malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, nonché a una varietà di altre malattie neurodegenerative. È fondamentale comprendere i meccanismi fisiopatologici delle malattie neurodegenerative mentre sono ancora necessari ulteriori studi di ricerca per determinare l'associazione tra TBI e malattie neurologiche. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


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La lesione cerebrale traumatica (TBI) è una delle cause più comuni di disabilità e morte nelle persone. Circa 1.6 milioni di persone soffrono di lesioni cerebrali traumatiche negli Stati Uniti ogni anno. La TBI può causare un processo di lesione che può causare una varietà di malattie neurodegenerative e problemi di salute, come il morbo di Alzheimer (AD). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

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