Neurologia funzionale: altre molecole nel glutammato

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Precedenti studi di ricerca suggeriscono che L-aspartato, come L-glutammato, innesca l'attività eccitatoria sui neuroni. L-aspartato funziona con L-glutammato nelle vescicole sinaptiche delle sinapsi eccitatorie asimmetriche. Ma la concentrazione totale di questi nel cervello umano (0.96-1.62 μmol / grammo di peso umido), le loro concentrazioni extracellulari nella corteccia misurate dalla microdialisi (1.62 μM per L-aspartato e 9.06 μM per L-glutammato) e la loro fornitura secondo l'immunoistochimica suggerisce che L-aspartato è significativamente meno abbondante di L-glutammato. Inoltre, L-aspartato è un potente agonista per i recettori NMDA ma non per altri iGluR con un EC50 appena otto volte superiore a quello del L-glutammato. I EAAT che svolgono un ruolo fondamentale nell'assorbimento di tutto il L-glutammato vescicolare rilasciato nel sistema nervoso centrale (SNC) richiedono anche l'utilizzo di L-aspartato. L-aspartato è forse meno essenziale di L-glutammato collegato all'attività eccitatoria totale associata agli iGluR. Insieme al suo ruolo di neurotrasmettitore, come menzionato in precedenza, L-aspartato è anche necessario come substrato dell'amino-transferasi aspartato che si trasforma in 2-ossoglutarato e L-glutammato per il trasporto nelle vescicole corticali dei neuroni glutamatergici che possono anche e aumentare indirettamente il rilascio di L-glutammato.

Altre molecole nella segnalazione di glutammato

Una caratteristica che distingue i recettori NMDA da diversi iGluR è che l'attivazione dei recettori NMDA richiede la connessione di un co-agonista alla regione di legame della glicina del recettore. Ad esempio, nella retina e nel midollo spinale, l'origine della glicina può fuoriuscire dalle sinapsi inibitorie glicinergiche. Ma, in diverse regioni del cervello con una maggiore espressione del recettore NMDA, come la formazione dell'ippocampo, mancano reazioni associate ai recettori della glicina sensibili alla stricnina, almeno nei neuroni adulti, dimostrando l'assenza di neurotrasmissioni inibitorie glicinergiche. Ma la glicina si trova nel fluido extracellulare dell'ippocampo a quantità basali di circa 1.5 μM, che è simile alla saturazione della regione di legame della glicina del recettore NMDA, sebbene questi possano essere regolati su e giù. L'origine della glicina extracellulare nell'ippocampo può essere neuroni che rilasciano glicina attraverso il trasportatore di aminoacidi alanina-serina-cisteina 1 (asc-1). Ma è stato anche dimostrato il rilascio di glicina da parte degli astrociti stimolati dalla depolarizzazione e dal kainato. Sono necessari ulteriori studi di ricerca per mostrare in definitiva queste misure di esito.

Anche in precedenti studi di ricerca sul recettore NMDA e la sua co-attivazione da parte della glicina ha rivelato che gli aminoacidi D, in particolare la D-serina, sono quasi potenti quanto la glicina. Solo diversi anni dopo è diventato evidente che la D-serina si trova nel cervello di ratto e di cervello a circa un terzo della loro concentrazione di L-serina con una concentrazione assoluta superiore a 0.2 μmol / g di tessuto cerebrale. Utilizzando un antisiero per la D-serina, studi di ricerca hanno dimostrato che la D-serina dal cervello si trova solo negli astrociti e il suo apporto si adatta all'espressione dei recettori NMDA. Inoltre, gli stessi ricercatori hanno dimostrato che la D-serina viene rilasciata dagli astrociti in coltura quando esposti a L-glutammato o kainato. L'abbondanza di D-serina si trova nell'enzima degradante D-amminoacido ossidasi (DAO) che rivela una maggiore espressione nell'ombelico dove i livelli di D-serina sono ridotti così come l'enzima sintetico serina racemasi che crea D-serina da L- serina. La D-serina sembra essere immagazzinata nelle vescicole citoplasmatiche negli astrociti e può essere rilasciata dall'esocitosi. Il potenziamento a lungo termine dipende dal rilascio di D-serina dagli astrociti nelle fette di ippocampo, suggerendo che questo aminoacido svolge sicuramente un ruolo fondamentale nella neurotrasmissione glutamatergica attraverso i recettori NMDA. Inoltre, negli studi dell'ippocampo, studi di ricerca hanno scoperto che utilizzano enzimi D-serina e glicina degradanti, che la D-serina funziona come co-trasmettitore per i recettori sinaptici NMDA sui neuroni CA1 e che la glicina funziona come co-agonista endogeno per i recettori extrasinaptici NMDA. I recettori sinaptici NMDA dei neuroni del giro dentato utilizzano la glicina anziché la D-serina come co-agonista.

Prese collettivamente, le misure di esito a più livelli mostrano che l'aspartato L non funziona semplicemente come agonista dei recettori NMDA ma anche la glicina e la D-serina svolgono ruoli fondamentali nella neurotrasmissione glutamatergica nel cervello umano. Ma anche altre molecole hanno dimostrato di essere modulatori rilevanti della neurotrasmissione glutamatergica.

Glutammato attivato da altre molecole

L-omocysteate (L-HCA) ha somiglianze strutturali con L-glutammato. L'amminoacido non proteico è un prodotto di ossidazione dell'omocisteina che viene biosintetizzato dalla metionina nell'eliminazione del proprio gruppo metilico terminale ed è anche un intermedio del percorso di transolforazione mediante il quale la metionina può essere convertita in cisteina attraverso la cistionina. I primi studi di ricerca hanno dimostrato che questo aminoacido può causare l'afflusso di calcio nei neuroni in coltura in modo sicuro ed efficace come il L-glutammato. Inoltre, L-HCA ha rivelato un'aumentata affinità per i recettori NMDA rispetto ad altri iGluR nei saggi di legame associati alla sua capacità di causare eccitotossicità inibente l'antagonista del recettore NMDA e l'afflusso di sodio. Inoltre, L-HCA può attivare mGluR5 con la stessa efficienza dell'L-glutammato. L-HCA si trova nel cervello, tuttavia, è stato dimostrato che le concentrazioni sono circa 500 volte inferiori rispetto a quelle del L-glutammato e persino 100 volte inferiori rispetto a quelle dell'L-aspartato in diverse regioni del cervello del ratto. Durante la stimolazione indotta dal potassio, la scarica di L-HCA è innescata dalle preparazioni della fetta di cervello, come dimostrato per L-aspartato e L-glutammato, sebbene il rilascio assoluto di HCA sia inferiore di circa 50. Sorprendentemente, l'HCA è un inibitore competitivo molto efficace della cistina e dell'assorbimento di L-glutammato attraverso il sistema anti-cistina / glutammato x-c, l'attività che regola e gestisce le concentrazioni extracellulari di L-glutammato extracellulari nel cervello. Pertanto, l'impatto dell'L-HCA sull'attivazione dell'NMDA e di altri recettori dell'L-glutammato può anche basarsi sul trigger indotto dall'L-HCA dell'L-glutammato attraverso il sistema x − c. L-HCA può svolgere un ruolo importante nella stimolazione generale dei recettori del L-glutammato. Tuttavia, ciò può cambiare enormemente in determinate condizioni, ad esempio in pazienti con terapia con metotrexato ad alte dosi, un farmaco antitumorale che, limitando il diidrofolato reduttasi, limita il riciclo della metionina catalizzato dal tetraidrofolato catalizzato dall'omocisteina. Qui, concentrazioni di L-HCA superiori a 100 μM sono state dimostrate dal liquido cerebrospinale mentre L-HCA non era rilevabile nei soggetti di controllo. Ulteriori studi di ricerca sono ancora necessari per determinare queste misure di esito.

Ulteriori piccole molecole endogene che si ritiene influenzino la segnalazione di L-glutammato includono diversi intermedi del metabolismo del triptofano, come mostrato nella Figura 2. Attraverso l'attività dell'indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) o del triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), il triptofano viene trasformato in N-formil-L-chinurenina che successivamente viene trasformata in kinurenina (KYN) dalla formamidasi. Tre percorsi, due dei quali si collegano in una fase successiva, determinano un ulteriore metabolismo. Innanzitutto, attraverso l'attività della chinurenina aminotransferasi (KAT), il KYN viene convertito in acido kinurenico (KYNA). Il KYN può anche essere convertito in 3-idrossicinurenina (3HK) mediante la chinurenina monoossigenasi (KMO), che può successivamente essere utilizzata come substrato dalla chinureninasi per la sintesi dell'acido 3-idrossiantananilico (3HANA). Inoltre, utilizzando KYN come substrato, la chinureninasi sviluppa acido antranilico (ANA), che per idrossilazione non specifica può anche essere convertito in 3HANA. Secondo studi di ricerca, 3HANA funziona finalmente come substrato per la generazione di acido chinolinico (QUIN).

La concentrazione di triptofano nel cervello del ratto è approssimativamente di 25 nmol / g di peso umido e circa 400 è inferiore di L-glutammato e 100 è inferiore di L-aspartato. I livelli cerebrali dimostrati di chinurenine sono persino inferiori con 0.4-1.6 nmol / g per QUIN, 0.01-0.07 nmol / ml per KYNA e 0.016 nmol / g per 3HANA. Circa il 40 percento del cervello KYN è sintetizzato localmente. I metaboliti del triptofano dimostrano un legame differenziale con le proteine ​​plasmatiche e il loro trasporto attraverso la barriera che è abbastanza diverso. KYN e 3HK vengono trasportati attraverso il grande sistema di trasporto di amminoacidi neutri L. Le chinurenine sembrano penetrare nel cervello umano mediante diffusione passiva. Inoltre, KYNA, 3HANA, e in particolare ANA, si legano alle proteine ​​del siero che alla fine limitano e limitano la loro diffusione attraverso la barriera emato-encefalica.

Studi di ricerca hanno dimostrato che QUIN, quando ionoforeticamente utilizzato nelle cellule di ratto, ha causato un innesco neuronale che è stato prevenuto da un antagonista del recettore NMDA, suggerendo che QUIN può funzionare come agonista del recettore NMDA. Tuttavia, l'EC50 per QUIN per innescare le correnti del recettore NMDA ha dimostrato di essere circa 1000 volte superiore all'EC50 dell'L-glutammato. L'iniezione intracerebrale di QUIN ha dimostrato di causare cambiamenti ultrastrutturali, neurochimici e comportamentali simili a quelli causati dagli agonisti del recettore NMDA. Il fatto che le concentrazioni di QUIN siano circa 5000 da X a 15,000 inferiori rispetto alle concentrazioni cerebrali di L-glutammato rende improbabile che la modulazione della segnalazione del recettore NMDA da parte di QUIN svolga un ruolo essenziale. KYNA ha dimostrato di funzionare come antagonista del recettore NMDA. Ma, sebbene l'infusione con l'inibitore KMO Ro 61-8048 abbia migliorato le concentrazioni extracellulari cerebrali di KYNA 10 volte, ciò non ha provocato un'inibizione della depolarizzazione neuronale mediata da NMDA, una scoperta che sfida la convinzione che KYNA in quantità quasi fisiologiche direttamente modula i recettori NMDA. In confronto, l'aumento del KYNA nel cervello indotto dall'inibitore KMO JM6 ha ridotto la concentrazione extracellulare cerebrale di L-glutammato. Inoltre, i livelli di KYNA dal liquido cerebrale extracellulare sono stati associati a livelli di L-glutammato suggerendo che anche a livelli fisiologici o quasi fisiologici, KYNA modula il metabolismo di L-glutammato. Sia l'attivazione del recettore GPR35 accoppiato con proteine ​​G sia l'inibizione dei recettori nicotinici dell'acetilcolina presinaptici α7 sono suggeriti nella riduzione indotta dal KYNA nel rilascio di L-glutammato. Riassumendo, sebbene QUIN e L-HCA siano presenti nel cervello umano, le loro concentrazioni discutono contro di loro con ruoli nella regolazione e nel mantenimento della neurotrasmissione. Al contrario, anche se i percorsi devono essere definiti in modo più dettagliato, l'evidenza supporta i livelli e l'opinione che la scarica può essere modulata da KYNA e neurotrasmissione.

Il glutammato, insieme all'aspartato e ad altre molecole, sono alcuni dei principali neurotrasmettitori eccitatori nel cervello umano. Sebbene questi svolgano un ruolo fondamentale nella struttura generale e nella funzione del sistema nervoso centrale, compresi il cervello e il midollo spinale, quantità eccessive di altre molecole possono in definitiva innescare i recettori del glutammato. L'eccesso di glutammato può causare eccitotossicità che può portare a una varietà di problemi di salute, come il morbo di Alzheimer e altri tipi di malattie neurologiche. Il seguente articolo descrive come altre molecole possono attivare i recettori del glutammato. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Trattamento di neuropatia con LLLT


Studi di ricerca suggeriscono che L-aspartato, come il L-glutammato, innesca l'attività eccitatoria. L-aspartato funziona con L-glutammato nelle vescicole sinaptiche delle sinapsi eccitatorie asimmetriche. Ma la concentrazione totale di questi nel cervello umano suggerisce che L-aspartato è significativamente meno abbondante di L-glutammato. Inoltre, L-aspartato è un potente agonista per i recettori NMDA ma non per altri iGluR con un EC50 appena otto volte superiore a quello del L-glutammato. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Referenze

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: qual è la prova?" Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.


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