Neurologia funzionale: disregolazione del glutammato ed eccitotossicità

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L'eccitotossicità è caratterizzata come un insulto acuto che causa la morte delle cellule nervose a causa dell'eccessiva attivazione di iGluRs. L'eccitotossicità acuta svolge un ruolo fondamentale in una varietà di problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui ischemia cerebrale, TBI e stato epilettico. I meccanismi per l'eccitotossicità acuta sono diversi per ogni problema di salute.  

 

Con l'ischemia cerebrale, l'eccitotossicità associata a L-glutammato e L-aspartato si verifica in pochi minuti a causa della crescita dell'L-glutammato cerebrale extracellulare e dell'L-aspartato. Poiché anche questi sono dipendenti dall'energia, l'improvvisa perdita di energia dovuta all'interruzione del flusso sanguigno può alla fine danneggiare la membrana neuronale e astrogliale. Nei neuroni, la depolarizzazione di membrana contribuisce alla secrezione vescicolare. Inoltre, il degrado energetico può persino causare un cambiamento nella loro azione, facendo sì che L-glutammato e L-aspartato attivino e influenzino l'omeostasi ionica che può interrompere l'azione EAAT. L'attivazione di L-glutammato / L-aspartato contribuisce all'eccitotossicità attraverso l'eccessiva attivazione di iGluR di tipo NMDA, come dimostrato dall'efficienza degli antagonisti NMDA nei modelli animali di ischemia cerebrale transitoria.  

 

Nella TBI, il danno meccanico ai tessuti e l'interruzione della barriera emato-encefalica possono innescare la neurodegenerazione secondaria acuta, che, insieme alla neuroinfiammazione e allo stress ossidativo, è associata all'attivazione del L-glutammato da compartimenti intracellulari e, quindi, all'eccitotossicità acuta. Inoltre, l'applicazione acuta dell'antagonista NMDA MK801 a seguito di TBI migliora la perdita neuronale e le anomalie comportamentali a lungo termine, tra gli altri.  

 

Nello stato epilettico, continuare l'attività sincronizzata delle reti neuronali eccitatorie e la continua interruzione dei meccanismi di limitazione è la principale fonte di attivazione di L-glutammato e L-aspartato. Poiché la gravità dell'attività sincrona dipende dal coinvolgimento delle cellule nervose in un sistema neuronale e dalla capacità di una cellula neurale di resistere al glutammato in eccesso dipende principalmente dal modello di espressione degli iGluR, una degenerazione in qualche modo limitata e associata alla maturazione delle popolazioni neuronali che alla fine è causato da convulsioni epilettiche prolungate. Il significato dell'eccitotossicità nello stato epilettico è mostrato come gli antagonisti del NMDA, come la chetamina, riducono la perdita surrenalica.

 

Eccitotossicità nelle malattie neurologiche

 

Poiché è stato scoperto che gli EAAT sono sotto-regolati in una varietà di problemi di salute del sistema nervoso centrale e del L-glutammato, nonché dell'L-aspartato, la clearance può in definitiva influenzare l'eccitotossicità delle malattie neurologiche, molti operatori sanitari hanno deciso di determinare sostanze che causano EAAT2, o il principale EAAT nel cervello e più comunemente dimostrato di essere regolato verso il basso. Ciò ha dimostrato sostanze che mostrano l'espressione astrocitica di EAAT2 sia in studi di ricerca in vitro che in vivo. Molti di questi hanno anche dimostrato proprietà protettive nei modelli animali di malattie neurologiche. Cef è uno dei composti più valutati ed è stato analizzato nei modelli AD, HD e ALS con esiti positivi. Tuttavia, nessuna delle sostanze è stata ampiamente studiata per la sua capacità di interagire con altri percorsi neuroprotettivi. Cef ha anche dimostrato di promuovere l'espressione di EAAT2 ma anche di innescare il fattore di trascrizione Nrf2, che si traduce nella trascrizione di una vasta gamma di geni coinvolti nella protezione da citoprotezione e antiossidanti. Poiché si ritiene che lo stress ossidativo svolga un ruolo essenziale in molte, se non in tutte, le malattie neurologiche, questo percorso può spiegare la neuroprotezione causata da Cef. Inoltre, xCT, che può essere uno degli obiettivi a valle di Nrf2, ha dimostrato di essere sovraregolato da Cef in vitro e in vivo. Un'altra sostanza in vitro che promuove EAAT2, MS-153, è efficacemente protetta dalla neurodegenerazione secondaria in seguito a trauma cranico cerebrale e attraverso meccanismi diversi dall'upregolazione di EAAT2. L'evidenza di esperimenti concettuali che dimostrano l'aumento della stimolazione attraverso iGluR nelle malattie neurodegenerative richiede manipolazioni della loro fisiologia del neurotrasmettitore.  

 

I topi Glud1 Tg dimostrano un modello di eccitotossicità associato a una maggiore attivazione sinaptica del L-glutammato con ridotta perdita neuronale. Tuttavia, questo modello animale di neurotrasmissione glutamatergica non è stato ancora utilizzato per analizzare se la sovraespressione di Glud1 aggrava il fenotipo dei modelli murini nelle malattie neurologiche. Un'altra versione prevede il mouse con deficit di EAAT2. I topi omozigoti EAAT2 knock-out hanno problemi di salute associati a morte prematura a causa di epilessia, nonché di atrofia corticale ippocampale e focale. Topi knock-out eterozigoti EAAT2, tuttavia, si sviluppano normalmente e mostrano solo lievi anomalie comportamentali. Questo modello murino di iperfunzione moderata di glutammato è stato utilizzato in una raccolta di prove di studi di ricerca principali che hanno dimostrato il ruolo fondamentale del glutammato. Topi ALS, che hanno sia la mutazione G93A mSOD1 sia una ridotta quantità di EAAT2 (SOD1 (G93A) / EAAT2 ±), hanno rivelato un aumento della velocità di declino del motore accompagnato da una precedente perdita del motoneurone rispetto al singolo mutante G93A mSODXNX T . Una riduzione della sopravvivenza è stata dimostrata anche in questi topi mutanti. Quando incrociato con topi transgenici che esprimono mutazioni del precursore della proteina amiloide-β umana e presenilina-1 (AβPPswe / PS1ΔE1), la perdita parziale di EAAT9 disfunzioni della memoria spaziale senza maschera nei deficit di 2-mese che esprimono AβPXXXXXXXXX Questi topi hanno dimostrato un aumento del rapporto tra Aβ6 / Aβ1 insolubile in detergente, dimostrando che le carenze nella funzione del trasportatore di glutammato alla fine causano processi patogeni prematuri associati all'AD. In confronto, il fenotipo del modello di mouse R9 / 42 HD non è stato modificato nei topi con un solo allele EAAT40. Ulteriori studi di ricerca sono ancora necessari per ulteriori prove.  

 

A complemento di questi studi di ricerca, sono stati sviluppati anche topi transgenici che sovraesprimono EAAT2 negli astrociti attraverso il promotore GFAP. I topi EAAT2 / G93A mSOD1 a doppia Tg hanno dimostrato un moderato miglioramento del loro fenotipo simile alla SLA con un ritardo statisticamente significativo (tempi 14) nella riduzione della potenza di presa e perdita di motoneuroni, nonché una diminuzione in altre occasioni, come l'attivazione caspase-3 e SOD1, sebbene non all'inizio della paralisi, perdita di peso o una durata prolungata rispetto ai compagni di monterasteri G93A mSOD1 monotransgenici. Esattamente lo stesso modello di topo transgenico EAAT2 è stato utilizzato per valutare l'effetto del miglioramento dell'assorbimento astrocitico di L-glutammato e L-aspartato mediante incroci con un modello animale di topi AD, AβPPswe / Ind. L'aumento dei livelli di proteina EAAT2 ha notevolmente aumentato e migliorato il funzionamento cognitivo generale, ripristinato l'etica sinaptica e diminuito le placche amiloidi in quei topi AD.  

 

Nei topi in cui la regolazione e la gestione geneticamente modificate di xCT causa una mancanza nel sistema antiportatore del glutammato / cistina x-c, l'evidente diminuzione dell'L-glutammato extrasinaptico è associata alla straordinaria resistenza dei neuroni dopaminergici contro la neurodegenerazione indotta da 6-idrossitopamina, forse come conseguenza della ridotta eccitotossicità. Tuttavia, è stato dimostrato che l'attivazione microgliale è modulata da carenze del sistema x-c che portano a un fenotipo più neuroprotettivo che offre una spiegazione dell'effetto protettivo della delezione di xCT in questa circostanza.  

 

Pertanto, le variazioni genetiche incoraggiano il ruolo dell'eccitotossicità cronica nelle malattie neurodegenerative, in particolare AD e SLA. Questi modelli rappresentano tutti cambiamenti per tutta la vita nella neurotrasmissione glutamatergica. Questi modelli non sono in grado di determinare se l'utilizzo di farmaci e / o farmaci possa influenzare direttamente i livelli di glutammato durante tutto il processo neurodegenerativo e / o essere protettivo. Sia la valutazione che l'analisi della medicina che induce EAAT2 per la progressione di modelli di topo inducibili e la loro interazione con altri percorsi di segnalazione sono ancora garantite da ricercatori e professionisti sanitari.  

 

In molti studi di ricerca, le prove e le misure di esito hanno dimostrato che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità in molte malattie neurologiche, tra cui AD, HD e SLA, alla fine portano alla neurodegenerazione e a una varietà di sintomi associati ai problemi di salute. Lo scopo del seguente articolo è discutere e dimostrare il ruolo che la disregolazione del glutammato e l'eccitotossicità svolgono sulle malattie neurodegenerative. I meccanismi per l'eccitotossicità sono diversi per ogni problema di salute. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 


 

Modulo di valutazione metabolica

 

Il seguente modulo di valutazione metabolica può essere compilato e presentato al Dr. Alex Jimenez. I gruppi di sintomi elencati in questo modulo non devono essere utilizzati come diagnosi di alcun tipo di malattia, condizione o altro tipo di problema di salute.  

 


 

L'eccitotossicità è caratterizzata come un insulto acuto che causa la morte cellulare a causa dell'eccessiva attivazione di iGluRs. L'eccitotossicità svolge un ruolo fondamentale in una varietà di problemi di salute del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui ischemia cerebrale, TBI e stato epilettico. I meccanismi per l'eccitotossicità acuta sono diversi per ogni problema di salute. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Utilizziamo protocolli sanitari funzionali per il trattamento di lesioni o disturbi cronici del sistema muscolo-scheletrico. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .  

 

A cura di Dr. Alex Jimenez  

 

Referenze  

 

  1. Lewerenz, Jan e Pamela Maher. "Tossicità cronica del glutammato nelle malattie neurodegenerative: qual è la prova?" Frontiere in Neuroscienze, Frontiers Media SA, 16 dic. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 


 

Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

 

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.

 

 


 

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