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Comprensione del Dieta Mimizzante a digiuno ProLon®

Il digiuno è associato a numerosi benefici per la salute; dalla perdita di peso alla longevità. Esistono molti diversi tipi di metodi di digiuno, come il digiuno intermittente. Il digiuno che imita la dieta ti consente di sperimentare i benefici del digiuno tradizionale senza privare il tuo corpo di cibo. La principale differenza dell'afta epizootica è che invece di eliminare completamente tutto il cibo per diversi giorni o anche settimane, si limita l'assunzione di calorie solo per cinque giorni al mese. L'FMD può essere praticato una volta al mese per promuovere il benessere.

Mentre chiunque può seguire l'FMD da solo, il ProLon® digiuno che imita la dieta offre un programma pasto 5-day che è stato confezionato singolarmente ed etichettato per ogni giorno e serve gli alimenti necessari per l'afta epizootica in quantità e combinazioni precise. Il programma pasto è composto da cibi pronti o da preparare, a base di piante, tra cui barrette, zuppe, snack, integratori, un concentrato di bevande e tè. I prodotti sono scientificamente formulati e di grande gusto. Prima di iniziare il Il digiuno ProLon® che imita la dieta, programma pasto 5-day, assicurati di parlare con un operatore sanitario per scoprire se l'FMD è giusto per te. Lo scopo della ricerca qui di seguito è di dimostrare i meccanismi molecolari e le applicazioni cliniche del digiuno nell'afta epizootica.

Il digiuno: meccanismi molecolari e applicazioni cliniche

Il digiuno è praticato da millenni, ma solo recentemente alcuni studi hanno gettato luce sul suo ruolo nelle risposte cellulari adattive che riducono il danno ossidativo e l'infiammazione, ottimizzano il metabolismo energetico e rafforzano la protezione cellulare. Negli eucarioti inferiori, il digiuno cronico prolunga in parte la longevità riprogrammando le vie metaboliche e di resistenza allo stress. Nei roditori il digiuno intermittente o periodico protegge da diabete, tumori, malattie cardiache e neurodegenerazione, mentre nell'uomo aiuta a ridurre l'obesità, l'ipertensione, l'asma e l'artrite reumatoide. Pertanto, il digiuno ha il potenziale per ritardare l'invecchiamento e aiutare a prevenire e curare le malattie riducendo al minimo gli effetti collaterali causati da interventi dietetici cronici.

Introduzione

Negli esseri umani, il digiuno si ottiene ingerendo quantità minime di cibo e bevande caloriche per periodi che in genere vanno da 12 a tre settimane. Molti gruppi religiosi incorporano periodi di digiuno nei loro rituali, compresi i musulmani che digiunano dall'alba al tramonto durante il mese del Ramadan, e cristiani, ebrei, buddisti e indù che tradizionalmente digiunano in determinati giorni della settimana o dell'anno solare. In molte cliniche, i pazienti sono ora monitorati dai medici durante periodi di digiuno solo con acqua o molto calorici (meno di 200 kcal / giorno) della durata di 1 o più a lungo per la gestione del peso e per la prevenzione e il trattamento delle malattie. Il digiuno è distinto dalla restrizione calorica (CR) in cui l'apporto calorico giornaliero è ridotto cronicamente da 20-40%, ma viene mantenuta la frequenza del pasto. La fame è invece un'insufficienza nutrizionale cronica che viene comunemente usata come sostituto della parola digiuno, in particolare negli eucarioti inferiori, ma che è anche usata per definire forme estreme di digiuno, che possono provocare degenerazione e morte. Ora sappiamo che il digiuno si traduce in chetogenesi, promuove potenti cambiamenti nelle vie metaboliche e nei processi cellulari come resistenza allo stress, lipolisi e autofagia e può avere applicazioni mediche che in alcuni casi sono efficaci come quelle di farmaci approvati come lo smorzamento delle convulsioni e danno cerebrale associato a crisi epilettiche e miglioramento dell'artrite reumatoide (Bruce-Keller et al., 1999; Hartman et al., 2012; Muller et al., 2001). Come dettagliato nel resto di questo articolo, i risultati di indagini ben controllate su animali da esperimento e risultati emergenti di studi sull'uomo indicano che diverse forme di digiuno possono fornire strategie efficaci per ridurre il peso, ritardare l'invecchiamento e ottimizzare la salute. Qui esaminiamo gli effetti affascinanti e potenti delle diverse forme di digiuno, incluso il digiuno intermittente (IF, incluso il digiuno a giorni alterni o il digiuno bisettimanale, per esempio) e il digiuno periodico (PF) che dura diversi giorni o più ogni 2 o più settimane. Ci concentriamo sul digiuno e minimizziamo la discussione sulla CR, un argomento rivisto altrove (Fontana et al., 2010; Masoro, 2005).

Lezioni da semplici organismi

I notevoli effetti del tipico 20-40% CR sull'invecchiamento e le malattie nei topi e nei ratti sono spesso visti come risposte evolute nei mammiferi per adattarsi ai periodi di disponibilità limitata di cibo (Fontana e Klein, 2007, Fontana et al., 2010; Masoro, 2005; Weindruch e Walford, 1988). Tuttavia, i meccanismi cellulari e molecolari responsabili degli effetti protettivi del CR si sono probabilmente evoluti miliardi di anni prima nei procarioti che tentavano di sopravvivere in un ambiente in gran parte o completamente privo di fonti energetiche evitando il danno dipendente dall'età che potrebbe compromettere l'idoneità. Infatti, E. coli passato da un brodo ricco di sostanze nutritive ad un mezzo privo di calorie sopravvive più a lungo 4, un effetto invertito dall'aggiunta di varie sostanze nutritive ma non dell'acetato, una fonte di carbonio associata a condizioni di fame (Figura 1A) (Gonidakis et al., 2010). L'effetto del mezzo ricco ma non dell'acetato nel ridurre la longevità aumenta la possibilità che una fonte di carbonio simile al corpo chetone come l'acetato possa far parte di un "programma metabolico alternativo" che si è evoluto miliardi di anni fa nei microorganismi e che ora permette ai mammiferi di sopravvivere durante i periodi di deprivazione di cibo ottenendo gran parte dell'energia catabolizzando acidi grassi e corpi chetonici inclusi acetoacetato e β-idrossibutirrato (Cahill, 2006).

Nel lievito S. cerevisiae, il passaggio delle cellule dal terreno di crescita standard all'acqua causa anche una prolungata estensione cronologica della vita 2 e un notevole aumento della resistenza a stress multipli (Figura 1B) (Longo et al., 1997; Longo et al., 2012). I meccanismi di estensione della durata della vita dipendono dalla down-regulation della risposta dell'amminoacido Tor-S6K (Sch9) e della via reattiva al glucosio reattivo ciclasi-PKA con conseguente attivazione della serina / treonina chinasi Rim15, un enzima chiave che coordina le risposte protettive (Fontana et al., 2010). L'inattivazione di Tor-S6K, Ras-AC-PKA e l'attivazione di Rim15 si traducono in un'aumentata trascrizione di geni tra cui dismutasi di superossido e proteine ​​di shock termico controllate da fattori di trascrizione reattivi Msn2, Msn4 e Gis1, necessari per la maggior parte degli effetti protettivi causati dalla privazione del cibo (Wei et al., 2008). In particolare, quando passate alle condizioni di privazione del cibo, sia i batteri che i lieviti entrano in una modalità ipometabolica che consente loro di minimizzare l'uso di fonti di carbonio di riserva e possono anche accumulare alti livelli dell'acido acetico simile al corpo chetonico, analogamente ai mammiferi.

Un altro organismo modello importante in cui il digiuno prolunga la durata della vita è il nematode C. elegans. Le condizioni di deprivazione alimentare ottenute alimentando vermi poco o nessun batterio, determinano un maggiore aumento della durata della vita (Figura 1C) (Kaeberlein et al., 2006; Lee et al., 2006), che richiede AMPK e il fattore di trascrizione della resistenza allo stress DAF-16, analogamente al ruolo dei fattori di trascrizione Msn2 / 4 e Gis1 nei lieviti e FOXO nelle mosche e nei mammiferi (Greer et al., 2007). La privazione alimentare intermittente estende anche la durata della vita in C. elegans mediante un meccanismo che coinvolge la piccola GTPase RHEB-1 (Honjoh et al., 2009).

Nelle mosche, la maggior parte degli studi indica che la deprivazione alimentare intermittente non influisce sulla durata della vita (Grandison et al., 2009). Tuttavia, è stato costantemente dimostrato che la riduzione del cibo o la diluizione del cibo prolungano la longevità della Drosophila (Piper e Partridge, 2007) suggerendo che le mosche possono beneficiare della restrizione dietetica ma possono essere sensibili anche a brevi periodi di inedia.

Insieme, questi risultati indicano che la privazione del cibo può determinare effetti pro longevità in un'ampia varietà di organismi, ma sottolinea anche che diversi organismi hanno differenti risposte al digiuno.

Risposte adattive al digiuno nei mammiferi

Nella maggior parte dei mammiferi, il fegato funge da serbatoio principale di glucosio, che viene immagazzinato sotto forma di glicogeno. Nell'uomo, a seconda del loro livello di attività fisica, 12 a 24 ore di digiuno tipicamente si traduce in una 20% o maggiore diminuzione del glucosio sierico e deplezione del glicogeno epatico, accompagnata da un passaggio a una modalità metabolica in cui glucosio non epatico , i corpi chetonici derivati ​​dai grassi e gli acidi grassi liberi sono usati come fonti di energia (Figure 2 e 3). Mentre la maggior parte dei tessuti può utilizzare gli acidi grassi per produrre energia, durante periodi prolungati di digiuno, il cervello fa affidamento sui corpi chetonici β-idrossibutirrato e acetoacetato oltre al glucosio per il consumo di energia (Figura 3B). I corpi chetonici sono prodotti negli epatociti dall'acetile-CoA generato dall'ossidazione β degli acidi grassi rilasciati nel sangue dagli adipociti e anche dalla conversione di aminoacidi chetogenici. Dopo la deplezione epatica del glicogeno, i corpi chetonici, il glicerolo derivato dal grasso e gli amminoacidi rappresentano la generazione dipendente dalla gluconeogenesi di circa 80 grammi / giorno di glucosio, che è per lo più utilizzato dal cervello. A seconda del peso corporeo e della composizione, i corpi chetonici, gli acidi grassi liberi e la gluconeogenesi permettono alla maggior parte degli esseri umani di sopravvivere a 30 o più giorni in assenza di cibo e permettono a certe specie, come i pinguini reali, di sopravvivere per oltre 5 mesi senza cibo (Eichhorn et al., 2011) (Figura 3C). Nell'uomo, durante il digiuno prolungato, i livelli plasmatici di 3-β-idrossibutirrato sono circa 5 volte quelli degli acidi grassi liberi e dell'acido acetoacetico (Figura 3A e 3B). Il cervello e altri organi utilizzano corpi chetonici in un processo chiamato chetolisi, in cui acido acetoacetico e 3-β-idrossibutirrato vengono convertiti in acetato acetilico e poi acetil-CoA. Questi adattamenti metabolici al digiuno nei mammiferi ricordano quelli descritti in precedenza per E. coli e lieviti, in cui l'acido acetico si accumula in risposta alla privazione di cibo (Gonidakis et al., 2010; Longo et al., 2012). In lievito, glucosio, acido acetico ed etanolo, ma non glicerolo, che viene anche generato durante il digiuno dalla scissione dei grassi, accelerano l'invecchiamento (Fabrizio et al., 2005; Wei et al., 2009). Pertanto, il glicerolo funziona come una fonte di carbonio che non attiva le vie di segnalazione dei nutrienti pro-invecchiamento ma può essere catabolizzato dalle cellule. Sarà importante capire in che modo le diverse fonti di carbonio generate durante il digiuno influiscono sulla protezione cellulare e sull'invecchiamento. e per determinare se il glicerolo, i corpi chetonici specifici o gli acidi grassi possono fornire nutrimento riducendo l'invecchiamento cellulare nei mammiferi, una possibilità suggerita dagli effetti benefici di un precursore chetone alimentare in un modello murino di malattia di Alzheimer (Kashiwaya et al., 2012). Sarà anche importante studiare, in vari organismi modello e umani, quanto sia alta l'assunzione di specifici tipi di grassi (medio- vs. acidi grassi a catena lunga, ecc.) in sostituzione di carboidrati e proteine ​​influenza la gluconeogenesi e i livelli di glucosio, nonché l'invecchiamento e le malattie.

Il digiuno e il cervello

Nei mammiferi, la grave privazione di CR / cibo provoca una diminuzione delle dimensioni della maggior parte degli organi eccetto il cervello e dei testicoli nei topi maschi (Weindruch and Sohal, 1997). Da una prospettiva evolutiva ciò implica che il mantenimento di un alto livello di funzione cognitiva in condizioni di scarsità di cibo è di importanza preminente. In effetti, un tratto comportamentale altamente conservato di tutti i mammiferi deve essere attivo quando affamato e sedentario quando è sazio. Nei roditori, i giorni alternati di alimentazione e digiuno normali (IF) possono migliorare la funzione cerebrale come indicato dai miglioramenti nelle prestazioni sui test comportamentali della funzione sensoriale e motoria (Singh et al., 2012) e dell'apprendimento e della memoria (Fontan-Lozano et al. , 2007). Le risposte comportamentali all'IF sono associate ad un aumento della plasticità sinaptica e all'aumentata produzione di nuovi neuroni da cellule staminali neurali (Lee et al., 2002).

Particolarmente interessante per quanto riguarda le risposte adattative del cervello alla disponibilità limitata di cibo durante l'evoluzione umana è il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). I geni che codificano per BDNF e il suo recettore TrkB sono comparsi nei genomi relativamente di recente in quanto sono presenti nei vertebrati, ma assenti da vermi, mosche e specie inferiori (Chao, 2000). I ruoli di rilievo del BDNF nella regolazione dell'apporto energetico e della spesa nei mammiferi sono evidenziati dal fatto che i recettori sia per BDNF sia per insulina sono accoppiati alle vie di segnalazione chinasi PI3 altamente conservate - Akt e MAP chinasi (Figura 4). Studi su ratti e topi hanno dimostrato che l'esercizio della ruota in esecuzione e IF aumentano l'espressione di BDNF in diverse regioni del cervello e che il BDNF in parte media l'esercizio e l'aumento indotto da IF di plasticità sinaptica, neurogenesi e resistenza neuronale a lesioni e malattie (vedere sezioni sul digiuno e sulla neurodegenerazione di seguito). La segnalazione del BDNF nel cervello può anche mediare le risposte metaboliche e comportamentali al digiuno e all'esercizio fisico, compresa la regolazione dell'appetito, i livelli di attività, il metabolismo periferico del glucosio e il controllo autonomo dei sistemi cardiovascolare e gastrointestinale (Mattson, 2012a, b, Rothman et al., 2012) .

La fame è una risposta adattativa alla privazione del cibo che coinvolge cambiamenti sensoriali, cognitivi e neuroendocrini che motivano e consentono comportamenti di ricerca di cibo. È stato proposto che le reti neuronali legate alla fame, i neuropeptidi e gli ormoni giocano un ruolo fondamentale negli effetti benefici della limitazione energetica sull'invecchiamento e sulla suscettibilità alla malattia. Come prova, quando topi in cui l'NPY ipotalamico "peptide della fame" è ablato selettivamente vengono mantenuti su una dieta CR, la capacità di CR di sopprimere la crescita tumorale è abolita (Shi et al., 2012). Quest'ultimo studio ha inoltre dimostrato che la capacità della CR di elevare i livelli circolanti di adiponectina è stata anche compromessa nei topi con deficienza di NPY, suggerendo un ruolo chiave per la risposta centrale alla fame negli adattamenti endocrini periferici alla restrizione energetica. I livelli di adiponectina aumentano notevolmente in risposta al digiuno; e i dati suggeriscono ruoli per l'adiponectina negli effetti benefici dell'IF sul sistema cardiovascolare (Wan et al., 2010). La risposta alla fame può anche migliorare la funzione immunitaria durante l'invecchiamento poiché i topi con carenza di ghrelina manifestano una involuzione del timo accelerato durante l'invecchiamento e il trattamento dei topi di mezza età con ghrelina aumenta il numero di timociti e migliora la diversità funzionale dei sottogruppi periferici di cellule T (Peng et al., 2012 ). Oltre alle sue azioni sull'ipotalamo e sulle cellule endocrine periferiche, il digiuno può aumentare l'attività della rete neuronale nelle regioni cerebrali coinvolte nella cognizione, con conseguente produzione di BDNF, maggiore plasticità sinaptica e migliore tolleranza allo stress (Rothman et al., 2012). Quindi, la fame può essere un fattore critico coinvolto in risposte adattive centrali e periferiche diffuse alla sfida della privazione di cibo per periodi di tempo prolungati.

Il digiuno, l'invecchiamento e la malattia nei modelli di roditori

Diversi metodi di digiuno e invecchiamento

Le principali differenze tra IF e PF nei topi sono la lunghezza e la frequenza dei cicli veloci. I cicli IF di solito durano 24 ore e sono da uno a pochi giorni di distanza, mentre i cicli PF durano 2 o più giorni e sono almeno 1 a settimana, il che è necessario per i topi per riguadagnare il loro peso normale. Una differenza nei cambiamenti molecolari causati da diversi regimi di digiuno è l'effetto su una varietà di fattori di crescita e marcatori metabolici, con IF che provoca cambiamenti più frequenti ma meno pronunciati rispetto a PF. Sarà importante determinare in che modo la frequenza di cambiamenti specifici come l'abbassamento di IGF-1 e il glucosio influenzano la protezione cellulare, le malattie e la longevità. Il metodo IF più ampiamente studiato negli studi sugli animali dell'invecchiamento è stato il digiuno a giorni alterni (il cibo è stato ritirato per ore 24 a giorni alterni, con acqua fornita ad libitum) (Varady e Hellerstein, 2007). L'entità degli effetti del digiuno a giorni alterni sulla longevità nei roditori dipende dalla specie e dall'età all'iniziazione del regime e può variare da un effetto negativo a un'estensione della durata di 80% (Arum et al., 2009; Goodrick et al ., 1990). Se ogni altro giorno prolungava la vita dei ratti più del digiuno ogni 3rd o 4th day (Carlson e Hoelzel, 1946). Il digiuno per 24 ore due volte alla settimana per tutta la vita adulta ha comportato un significativo aumento della durata della vita dei ratti con cappuccio nero (Kendrick, 1973). Nei ratti, la combinazione di alternanza del digiuno giornaliero e dell'esercizio del tapis roulant ha portato a un maggiore mantenimento della massa muscolare rispetto a IF o all'esercizio da solo (Sakamoto e Grunewald, 1987). È interessante notare che quando i ratti sono stati mantenuti per settimane 10 su una dieta PF in cui hanno digiunato 3 giorni consecutivi ogni settimana, erano meno inclini all'ipoglicemia durante le ore 2 di intenso esercizio di nuoto a causa del loro accumulo di più grandi depositi intramuscolari di glicogeno e trigliceridi (Favier e Koubi, 1988). Diverse principali risposte fisiologiche al digiuno sono simili a quelle causate dal regolare esercizio aerobico, tra cui aumento della sensibilità all'insulina e resistenza allo stress cellulare, riduzione della pressione sanguigna a riposo e della frequenza cardiaca e aumento della variabilità della frequenza cardiaca a causa dell'aumento del tono parasimpatico (Figura 2) (Anson et al., 2003; Mager et al., 2006; Wan et al., 2003). I risultati emergenti suggeriscono che l'esercizio e l'invecchiamento ritardato di IF e alcune malattie legate all'invecchiamento attraverso meccanismi condivisi che implicano un migliore adattamento dello stress cellulare (Stranahan e Mattson, 2012). Tuttavia, in due diversi background genetici del topo, l'IF non ha allungato la durata della vita media e ha anche ridotto la durata della vita quando iniziata nei mesi 10 (Goodrick et al., 1990). Se iniziato a 1.5 mesi, IF ha aumentato la longevità o non ha avuto alcun effetto (Figura 1D) (Goodrick et al., 1990). Questi risultati nei roditori indicano gli effetti conservati del digiuno sulla durata della vita, ma anche la necessità di una comprensione molto migliore del tipo di digiuno che può massimizzare i suoi effetti di longevità e i meccanismi responsabili degli effetti dannosi che potrebbero controbilanciare il suo anti-invecchiamento effetti. Per esempio, una possibilità è che il digiuno possa essere costantemente protettivo nei roditori di laboratorio giovani e di mezza età che stanno guadagnando o mantenendo un peso corporeo, ma possono essere dannosi negli animali più anziani che, analogamente agli umani, iniziano a perdere peso prima della morte . In particolare, mentre i batteri, il lievito e gli esseri umani possono sopravvivere per diverse settimane o più senza sostanze nutritive, la maggior parte dei ceppi di topi non è in grado di sopravvivere più di 3 giorni senza cibo. La perdita di peso dipendente dall'età può rendere peggiore questa sensibilità a lunghi periodi di digiuno.

Il digiuno e il cancro

Il digiuno può avere effetti positivi nella prevenzione e nel trattamento del cancro. Nei topi, il digiuno a giorni alterni ha causato una riduzione importante dell'incidenza dei linfomi (Descamps et al., 2005) e il digiuno per 1 giorno alla settimana ha ritardato la tumorigenesi spontanea nei topi con deficit di p53 (Berrigan et al., 2002). Tuttavia, la maggiore diminuzione di glucosio, insulina e IGF-1 causata dal digiuno, che è accompagnata da morte cellulare e / o atrofia in un'ampia gamma di tessuti e organi, inclusi fegato e reni, è seguita da un periodo di cellulare anormalmente alto proliferazione in questi tessuti guidata in parte dalla ricostituzione dei fattori di crescita durante la rialimentazione. Se combinata con agenti cancerogeni durante la rialimentazione, questa aumentata attività proliferativa può effettivamente aumentare la carcinogenesi e / o le lesioni pre-cancerose nei tessuti incluso fegato e colon (Tessitore et al., 1996). Sebbene questi studi sottolineano la necessità di una comprensione approfondita dei suoi meccanismi d'azione, si prevede che il digiuno abbia effetti preventivi sul cancro, come indicato dagli studi precedenti e dai risultati secondo cui cicli multipli di digiuno periodico possono essere efficaci quanto la chemioterapia tossica nel trattamento di alcuni tumori nei topi (Lee et al., 2012).

Nel trattamento del cancro, il digiuno ha dimostrato di avere effetti più consistenti e positivi. PF per 2-3 giorni ha dimostrato di proteggere i topi da una varietà di farmaci chemioterapici, un effetto chiamato resistenza allo stress differenziale (DSR) per riflettere l'incapacità delle cellule tumorali di essere protetti in base al ruolo degli oncogeni nella regolazione negativa della resistenza allo stress, quindi rendere le cellule tumorali, per definizione, incapaci di proteggersi in risposta a condizioni di digiuno (Figura 5) (Raffaghello et al., 2008). La PF causa anche una maggiore sensibilizzazione di varie cellule tumorali alla chemioterapia, poiché favorisce un ambiente estremo in combinazione con le condizioni di stress causate dalla chemioterapia. In contrasto con lo stato protetto introdotto da cellule normali durante il digiuno, le cellule tumorali non sono in grado di adattarsi, un fenomeno chiamato sensibilizzazione differenziale da stress (DSS), basato sulla nozione che la maggior parte delle mutazioni sono deleterie e che le molte mutazioni accumulate nelle cellule tumorali promuovano la crescita in condizioni standard ma le rende molto meno efficaci nell'adattarsi ad ambienti estremi (Lee et al., 2012). Nei modelli murini di tumori metastatici, combinazioni di digiuno e chemioterapia che causano DSR e DSS, il risultato è una sopravvivenza libera da cancro 20% rispetto agli stessi livelli di chemioterapia o digiuno da soli, che non sono sufficienti a causare una sopravvivenza libera da cancro (Lee et al., 60; Shi et al., 2012). Quindi, l'idea che il cancro potrebbe essere trattato con settimane di digiuno da solo, reso popolare decenni fa, può essere solo parzialmente vero, almeno per alcuni tipi di cancro, ma dovrebbe essere inefficace per altri tipi di cancro. L'efficacia del digiuno a lungo termine da solo (2012 settimane o più) nel trattamento del cancro dovrà essere testata in studi clinici attentamente progettati in cui gli effetti collaterali tra cui malnutrizione e possibilmente un sistema immunitario indebolito e una maggiore suscettibilità a determinate infezioni sono attentamente monitorati. Al contrario, i dati sugli animali provenienti da più laboratori indicano che la combinazione di cicli di digiuno con la chemioterapia è altamente e coerentemente efficace nel migliorare l'indice chemioterapico e ha un alto potenziale di traduzione. Un numero di studi in corso dovrebbe presto iniziare a determinare l'efficacia del digiuno nel migliorare il trattamento del cancro in clinica.

Il digiuno e la neurodegenerazione

Rispetto ai controlli alimentati ad libitum, ratti e topi mantenuti su una dieta IF presentano meno disfunzione e degenerazione neuronale e meno sintomi clinici in modelli di malattia di Alzheimer (AD), morbo di Parkinson (PD) e malattia di Huntington (HD). Questi modelli includono topi transgenici che esprimono geni umani mutanti che causano AD dominata (proteina precursore dell'amiloide e presenilina-1) e demenza del lobo frontotemporale (Tau) (Halagappa et al., 2007), PD (α-sinucleina) (Griffioen et al. , 2012) e HD (huntingtina) (Duan et al., 2003), nonché modelli basati su neurotossine pertinenti ad AD, PD e HD (Bruce-Keller et al., 1999; Duan e Mattson, 1999). Gli animali sottoposti a una dieta IF hanno anche risultati migliori rispetto ai controlli alimentati ad libitum dopo una lesione acuta tra cui gravi crisi epilettiche, ictus e traumi cerebrali e del midollo spinale (Arumugam et al., 2010; Bruce-Keller et al., 1999; Plunet et al., 2008).

Diversi meccanismi cellulari correlati contribuiscono agli effetti benefici dell'IF sul sistema nervoso, tra cui un ridotto accumulo di molecole ossidativamente danneggiate, una migliore bioenergetica cellulare, una maggiore segnalazione del fattore neurotrofico e una riduzione dell'infiammazione (Mattson, 2012a). Questi ultimi meccanismi neuroprotettivi sono supportati da studi che dimostrano che le diete IF aumentano i livelli di difese antiossidanti, fattori neurotrofici (BDNF e FGF2) e proteine ​​chaperone (HSP-70 e GRP-78) e riducono i livelli di citochine proinfiammatorie (TNFa, IL -1β e IL-6) (Figura 4) (Arumugam et al., 2010). IF può anche promuovere il ripristino dei circuiti cellulari danneggiati stimolando la formazione di sinapsi e la produzione di nuovi neuroni da cellule staminali neurali (neurogenesi) (Lee et al., 2002). È interessante notare che, anche se utile nei modelli della maggior parte delle condizioni neurodegenerative, vi è evidenza che il digiuno può accelerare la neurodegenerazione in alcuni modelli di sclerosi laterale amiotrofica ereditaria, forse perché i neuroni motori interessati in questi modelli non sono in grado di rispondere in modo adattivo allo stress moderato imposto dal digiuno ( Mattson et al., 2007; Pedersen e Mattson, 1999).

Il digiuno e la sindrome metabolica

La sindrome metabolica (SM), definita adiposità addominale, combinata con resistenza all'insulina, aumento dei trigliceridi e / o ipertensione, aumenta notevolmente il rischio di malattie cardiovascolari, diabete, ictus e AD. Ratti e topi mantenuti sotto la consueta condizione di alimentazione ad libitum sviluppano un fenotipo simile alla SM man mano che invecchiano. La sclerosi multipla può anche essere indotta in animali più giovani somministrando loro una dieta ricca di grassi e zuccheri semplici (Martin et al., 2010). IF può prevenire e invertire tutti gli aspetti della SM nei roditori: riduzione del grasso addominale, infiammazione e pressione arteriosa, aumento della sensibilità all'insulina e miglioramento delle capacità funzionali dei sistemi nervoso, neuromuscolare e cardiovascolare (Castello et al., 2010; Wan et al., 2003). L'iperglicemia è migliorata da IF nei modelli di diabete dei roditori (Pedersen et al., 1999) e il cuore è protetto contro il danno ischemico nei modelli di infarto del miocardio (Ahmet et al., 2005). Un effetto protettivo del digiuno contro il danno ischemico renale e epatico si verifica rapidamente, con 1 - 3 giorni di digiuno che migliorano l'esito funzionale e riducono la lesione e la mortalità tissutale (Mitchell et al., 2010). Sei giorni su una dieta che manca solo un singolo amminoacido essenziale come il triptofano può anche suscitare cambiamenti nel metabolismo e resistenza allo stress, simili a quelli causati dal digiuno, che dipendono dalla chinasi dell'amminoacido Gcn2 (Peng et al., 2012) .

Diversi cambiamenti ormonali che caratterizzano la SM negli esseri umani sono stati osservati nei roditori mantenuti su diete ad alto contenuto di grassi e zuccheri, compresi livelli elevati di insulina e leptina e livelli ridotti di adiponectina e grelina. Livelli elevati di leptina sono in genere riflessi di uno stato pro-infiammatorio, mentre l'adiponectina e la grelina possono sopprimere l'infiammazione e aumentare la sensibilità all'insulina (Baatar et al., 2011; Yamauchi et al., 2001). L'infiammazione locale nei nuclei ipotalamici che controllano l'apporto e il dispendio energetico può contribuire a un bilancio energetico positivo sostenuto nella SM (Milanski et al., 2012). Il digiuno si traduce in un abbassamento dei livelli di insulina e leptina e un innalzamento dei livelli di adiponectina e grelina. Aumentando la sensibilità all'insulina e alla leptina, sopprimendo l'infiammazione e stimolando l'autofagia, il digiuno inverte tutte le principali anomalie della SM nei roditori (Singh et al., 2009; Wan et al., 2010). Infine, oltre ai suoi numerosi effetti sulle cellule in tutto il corpo e il cervello, l'IF può provocare cambiamenti nel microbiota intestinale che proteggono contro la SM (Tremaroli e Backhed, 2012). Naturalmente, la sfida di applicare gli interventi basati sul digiuno per trattare la SM negli esseri umani è importante, poiché alcuni individui obesi possono avere difficoltà a seguire l'IF per lunghi periodi.

La dieta che imita il digiuno ProLon® è un programma alimentare di 5 giorni composto da ingredienti naturali scientificamente sviluppati e testati clinicamente che "ingannano" il corpo umano in una modalità di digiuno. L'afta epizootica è povera di carboidrati e proteine ​​ed è ricca di grassi. La dieta che imita il digiuno ProLon® promuove una varietà di benefici salutari, tra cui la perdita di peso e la riduzione del grasso addominale, il tutto preservando la massa corporea di piombo, il miglioramento dei livelli di energia, una pelle più morbida e più sana, nonché la salute generale. L'afta epizootica può promuovere la longevità.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Il digiuno, l'invecchiamento e la malattia negli esseri umani

Digiuno e fattori implicati nell'invecchiamento

I dati clinici ed epidemiologici sono coerenti con la capacità del digiuno di ritardare il processo di invecchiamento e le malattie associate. I principali fattori implicati nell'invecchiamento la cui generazione è accelerata da stili di vita golosi e rallentati dalla limitazione energetica negli esseri umani includono: 1) danno ossidativo a proteine, DNA e lipidi; 2) infiammazione; 3) accumulo di proteine ​​e organuli disfunzionali; e 4) glucosio, insulina e IGF-I elevati, sebbene IGF-1 decresca con l'invecchiamento e il suo grave deficit può essere associato a determinate patologie (Bishop et al., 2010; Fontana e Klein, 2007). I marcatori sierici del danno ossidativo e dell'infiammazione nonché i sintomi clinici sono ridotti nell'arco di un periodo di 2-4 settimane in pazienti asmatici mantenuti in una dieta a digiuno di giorno alternativo (Johnson et al., 2007). Allo stesso modo, quando su una dieta a digiuno di 2 giorni / settimana le donne in sovrappeso a rischio di cancro al seno mostravano riduzione dello stress ossidativo e dell'infiammazione (Harvie et al., 2011) e gli uomini anziani mostravano riduzione del peso corporeo e del grasso corporeo, e miglioramento dell'umore (Teng et al., 2011). Ulteriori effetti del digiuno nelle cellule umane che possono essere considerati potenzialmente 'anti-invecchiamento' sono l'inibizione della via mTOR, la stimolazione dell'autofagia e la chetogenesi (Harvie et al., 2011; Sengupta et al., 2010).

Tra i principali effetti del digiuno rilevanti per l'invecchiamento e le malattie vi sono i cambiamenti nei livelli di IGF-1, IGFBP1, glucosio e insulina. Il digiuno per 3 o più giorni provoca una diminuzione di 30% o maggiore in insulina e glucosio circolanti, nonché un rapido declino nei livelli del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), il principale fattore di crescita nei mammiferi, che insieme l'insulina è associata ad invecchiamento accelerato e cancro (Fontana et al., 2010). Negli esseri umani, cinque giorni di digiuno causa una riduzione eccessiva di 60% in IGF-1 e un aumento di 5 o maggiore in una delle principali proteine ​​inibitrici di IGF-1: IGFBP1 (Thissen et al., 1994a). Questo effetto del digiuno su IGF-1 è principalmente dovuto alla restrizione proteica, e in particolare alla restrizione degli amminoacidi essenziali, ma è anche supportato dalla restrizione calorica poiché la diminuzione dei livelli di insulina durante il digiuno promuove la riduzione di IGF-1 (Thissen et al. , 1994a). In particolare, negli esseri umani, la restrizione calorica cronica non porta ad una diminuzione di IGF-1unless combinata con una restrizione proteica (Fontana et al., 2008).

L'IF può essere raggiunto con una riduzione minima dell'apporto calorico complessivo se il periodo di rialimentazione in cui vengono considerati i soggetti in eccesso. Pertanto, i cicli di digiuno forniscono una strategia molto più fattibile per ottenere gli effetti benefici del CR, e possibilmente effetti più forti, senza l'onere della sottoalimentazione cronica e alcuni degli effetti potenzialmente avversi associati a perdita di peso o IMC molto bassi. Infatti, i soggetti che sono moderatamente sovrappeso (BMI di 25-30) in età avanzata possono avere un rischio complessivo di mortalità rispetto ai soggetti di peso normale (Flegal et al., 2013). Sebbene questi risultati possano essere influenzati dalla presenza di molte patologie esistenti o in via di sviluppo nel gruppo di controllo del peso ridotto, sottolineano la necessità di differenziare tra individui giovani e individui anziani che possono utilizzare CR o digiuno per ridurre il peso o ritardare l'invecchiamento. Sebbene gli interventi dietetici estremi durante la vecchiaia possano continuare a proteggere dalle malattie legate all'età, potrebbero avere effetti dannosi sul sistema immunitario e sulla capacità di rispondere a certe malattie infettive, ferite e altre sfide (Kristan, 2008, Reed et al., 1996). Tuttavia, l'IF o la PF studiati per evitare la perdita di peso e massimizzare l'alimentazione hanno il potenziale di avere effetti benefici su malattie infettive, ferite e altri insulti anche nelle persone molto anziane. Il nutrimento dei soggetti può essere ottenuto integrando IF o PF con studi micro e macro per testare l'effetto dei regimi di IF o PF su marcatori di invecchiamento, cancro, cognizione e obesità (V. Longo e M. Mattson).

Il digiuno e il cancro

Il digiuno ha il potenziale per applicazioni nella prevenzione e nel trattamento del cancro. Sebbene non siano disponibili dati sull'effetto di IF o PF nella prevenzione del cancro, il loro effetto sulla riduzione di IGF-1, livelli di insulina e glucosio e l'aumento dei livelli di IGFBP1 e chetone potrebbe generare un ambiente protettivo che riduce il danno al DNA e la carcinogenesi, mentre allo stesso tempo creando condizioni ostili per le cellule tumorali e pre-cancerose (Figura 5). Infatti, l'elevato IGF-1 circolante è associato ad un aumentato rischio di sviluppare alcuni tumori (Chan et al., 2000; Giovannucci et al., 2000) e individui con grave IGF-1efficenza causata da deficit del recettore dell'ormone della crescita, raramente sviluppano il cancro ( Guevara-Aguirre et al., 2011; Shevah e Laron, 2007; Steuerman et al., 2011). Inoltre, il siero di questi soggetti IGF-1deficienti ha protetto le cellule epiteliali umane dal danno al DNA indotto dallo stress ossidativo. Inoltre, una volta che il loro DNA è stato danneggiato, le cellule avevano più probabilità di subire la morte cellulare programmata (Guevara-Aguirre et al., 2011). Pertanto, il digiuno può proteggere dal cancro riducendo il danno cellulare e del DNA, ma anche migliorando la morte delle cellule precancerose.

In uno studio preliminare su soggetti 10 con una varietà di tumori maligni, la combinazione di chemioterapia e digiuno ha determinato una diminuzione di una serie di effetti indesiderati comuni auto-riportati causati dalla chemioterapia rispetto agli stessi soggetti sottoposti a chemioterapia durante una dieta standard (Safdie et al., 2009). L'effetto del digiuno sulla tossicità della chemioterapia e sulla progressione del cancro è ora in fase di sperimentazione in studi clinici sia in Europa che negli Stati Uniti (0S-08-9, 0S-10-3).

Il digiuno e la neurodegenerazione

La nostra attuale comprensione dell'impatto dell'IF sul sistema nervoso e sulle funzioni cognitive è ampiamente dedotta dagli studi sugli animali (vedi sopra). Mancano studi interventistici per determinare l'impatto del digiuno sulla funzione cerebrale e sui processi di malattia neurodegenerativa.

Dopo il mese 3-4, CR ha migliorato la funzione cognitiva (memoria verbale) nelle donne in sovrappeso (Kretsch et al., 1997) e nei soggetti anziani (Witte et al., 2009). Allo stesso modo, quando i soggetti con lieve deficit cognitivo sono stati mantenuti per il mese 1 su una dieta a basso indice glicemico, hanno mostrato una migliore memoria visiva ritardata, biomarcatori del fluido cerebrospinale del metabolismo Aβ e bioenergetica del cervello (Bayer-Carter et al., 2011). Gli studi in cui la funzione cognitiva, i volumi cerebrali regionali, l'attività della rete neurale e le analisi biochimiche del liquido cerebrospinale sono misurati in soggetti umani prima e durante un periodo prolungato di IF dovrebbero chiarire l'impatto dell'IF sulla struttura e sulla funzione del cervello umano.

Digiuno, infiammazione e ipertensione

Nell'uomo, una delle migliori dimostrazioni degli effetti benefici del digiuno a lungo termine che dura da una a 3 settimane è nel trattamento dell'artrite reumatoide (RA). In accordo con i risultati nei roditori, non vi è dubbio che durante il periodo di digiuno sia l'infiammazione che il dolore sono ridotti nei pazienti RA (Muller et al., 2001). Tuttavia, dopo aver ripreso la normale dieta, l'infiammazione ritorna a meno che il periodo di digiuno sia seguito da una dieta vegetariana (Kjeldsen-Kragh et al., 1991), una terapia combinata che ha effetti benefici della durata di due anni o più (Kjeldsen-Kragh et al., 1994). La validità di questo approccio è supportata da quattro studi controllati in modo diverso, inclusi due studi randomizzati (Muller et al., 2001). Pertanto, il digiuno combinato con una dieta vegetariana e possibilmente con altre diete modificate fornisce effetti benefici nel trattamento della RA. Il giorno alternativo IF ha anche determinato riduzioni significative del siero di TNFa e ceramidi in pazienti asmatici durante un mese di 2 (Johnson et al., 2007). Quest'ultimo studio ha inoltre dimostrato che marcatori di stress ossidativo spesso associati all'infiammazione (ossidazione delle proteine ​​e dei lipidi) erano significativamente ridotti in risposta a IF. Pertanto, per molti pazienti in grado e disposti a sopportare il digiuno a lungo termine e modificare in modo permanente la loro dieta, i cicli di digiuno potrebbero non solo aumentare, ma anche sostituire i trattamenti medici esistenti.

È stato anche documentato che solo l'acqua e altre forme di digiuno a lungo termine hanno effetti potenti sull'ipertensione. Una media di 13 giorni di acqua solo a digiuno ha portato al raggiungimento di una pressione arteriosa sistolica (PA) inferiore a 120 in 82% di soggetti con ipertensione borderline con una riduzione media di 20 mm Hg in BP (Goldhamer et al., 2002). La PA è rimasta significativamente inferiore rispetto al basale anche dopo che i soggetti hanno ripreso la normale dieta per una media di giorni di 6 (Goldhamer et al., 2002). Un piccolo studio pilota su pazienti con ipertensione (140 mm e sopra la PA sistolica) ha anche dimostrato che i giorni 10-11 di digiuno hanno causato una diminuzione di 37-60 mm nella pressione sistolica (Goldhamer et al., 2001). Questi studi preliminari sono promettenti ma sottolineano la necessità di studi clinici controllati e randomizzati più ampi che si concentrino su strategie di digiuno periodico che siano fattibili per una parte più ampia della popolazione.

Sia per l'ipertensione che per la RA, sarà importante sviluppare diete mimetiche PF che siano efficaci quanto i regimi di digiuno sopra descritti, ma che siano anche tollerabili dalla grande maggioranza dei pazienti.

Il digiuno e la sindrome metabolica

Il digiuno periodico può invertire le molteplici caratteristiche della sindrome metabolica nell'uomo: migliora la sensibilità all'insulina, stimola la lipolisi e riduce la pressione sanguigna. Il grasso corporeo e la pressione sanguigna sono stati ridotti e il metabolismo del glucosio è migliorato nei soggetti obesi in risposta a un giorno alter- nativo modificato rapidamente (Klempel et al., 2013; Varady et al., 2009). I soggetti in sovrappeso hanno mantenuto per 6 mesi una dieta IF due volte a settimana in cui hanno consumato solo calorie 500-600 nei giorni di digiuno, perso grasso addominale, hanno mostrato una migliore sensibilità all'insulina e ridotto la pressione sanguigna (Harvie et al., 2011). Tre settimane di digiuno a giorni alterni hanno portato a riduzioni del grasso corporeo e dei livelli di insulina in uomini e donne di peso normale (Heilbronn et al., 2005) e digiuno Ramadan (pasti 2 / giorno separati da circa 12 ore) in soggetti con SM. assunzione giornaliera di energia, diminuzione dei livelli di glucosio plasmatico e aumento della sensibilità all'insulina (Shariatpanahi et al., 2008). I soggetti sottoposti ad angiografia coronarica che hanno riferito di digiunare regolarmente hanno mostrato una minore prevalenza di diabete rispetto ai non-digiuni (Horne et al., 2012). Gli effetti della sindrome antimetabolica dell'IF sono stati osservati anche in uomini giovani sani (BMI di 25) dopo 15 giorni di digiuno a giorni alterni: il loro tasso di assorbimento di glucosio nel corpo intero è aumentato significativamente, i livelli di corpi chetonici plasmatici e adiponectina erano elevati, tutti si è verificato senza una significativa riduzione del peso corporeo (Halberg et al., 2005). Questi ultimi risultati sono simili ai dati di studi su animali che dimostrano che l'IF può migliorare il metabolismo del glucosio anche con un cambiamento di peso minimo o nullo (Anson et al., 2003). Sarà importante determinare se periodi di digiuno più lunghi che promuovono un passaggio robusto a una ripartizione del grasso e al metabolismo fisico del corpo chetone, possono causare effetti più duraturi e più potenti.

Conclusioni e Raccomandazioni

Sulla base delle prove esistenti da studi su animali e umani descritti, concludiamo che esiste un grande potenziale per stili di vita che incorporano il digiuno periodico durante la vita adulta per promuovere la salute ottimale e ridurre il rischio di molte malattie croniche, in particolare per coloro che sono sovrappeso e sedentario. Gli studi sugli animali hanno documentato effetti robusti e replicabili del digiuno sugli indicatori di salute, tra cui una maggiore sensibilità all'insulina e livelli ridotti di pressione sanguigna, grasso corporeo, IGF-I, insulina, glucosio, lipidi aterogenici e infiammazione. I regimi di digiuno possono migliorare i processi patologici e migliorare l'esito funzionale in modelli animali di disordini che includono infarto miocardico, diabete, ictus, AD e PD. Un meccanismo generale di azione del digiuno è che innesca risposte adattive dello stress cellulare, che si traducono in una maggiore capacità di far fronte a stress più gravi e contrastare i processi patologici. Inoltre, proteggendo le cellule dal danno al DNA, sopprimendo la crescita cellulare e aumentando l'apoptosi delle cellule danneggiate, il digiuno potrebbe ritardare e / o prevenire la formazione e la crescita dei tumori.

Tuttavia, non sono stati condotti studi sui regimi di digiuno nei bambini, negli individui molto anziani e sottopeso, ed è possibile che IF e PF siano dannosi per queste popolazioni. I periodi di digiuno che durano più a lungo di 24 ore e in particolare quelli che durano 3 o più giorni devono essere eseguiti sotto la supervisione di un medico e preferibilmente in una clinica. Gli approcci basati su IF e PF per combattere le attuali epidemie di sovrappeso, diabete e malattie correlate dovrebbero essere perseguiti negli studi di ricerca sull'uomo e nei piani di trattamento medico. Diverse varianti di potenziali "prescrizioni a digiuno" che sono state adottate per i soggetti sovrappeso ruotano intorno al tema comune dell'astensione dal cibo e dalle bevande caloriche per almeno 12 - 24 ore su uno o più giorni ogni settimana o mese, a seconda della lunghezza, combinata con esercizio regolare. Per coloro che sono in sovrappeso, i medici possono chiedere ai loro pazienti di scegliere un intervento basato sul digiuno che credono di poter rispettare in base al loro programma giornaliero e settimanale. Gli esempi includono la dieta "5: 2" SE (Harvie et al., 2011), la dieta a digiuno a giorno alterno (Johnson et al., 2007; Varady et al., 2009), un giorno 4-5 veloce o ipocalorico ma nutrimento alto digiuno che imita le diete una volta ogni 1-3 mesi seguiti dal saltare un pasto importante ogni giorno se necessario (V. Longo, studio clinico in corso). Una delle preoccupazioni delle diete alternate sbilanciate come quelle in cui l'apporto calorico è osservabile solo per 2 giorni alla settimana sono i potenziali effetti sul ritmo circadiano e sui sistemi endocrino e gastrointestinale, che sono noti per essere influenzati dalle abitudini alimentari. Durante le prime 4 - 6 settimane di implementazione del regime di digiuno, un medico o un dietista registrato deve essere in contatto regolare con il paziente per monitorare i loro progressi e fornire consulenza e supervisione.

I regimi di digiuno potrebbero anche essere adattati per malattie specifiche come terapie autonome o aggiuntive. I risultati delle prove iniziali di IF (giorni 2 a digiuno alla settimana o ogni altro giorno) in soggetti umani suggeriscono che esiste un periodo di transizione critico di 3 - 6 settimane durante le quali il cervello e il corpo si adattano al nuovo schema alimentare e all'umore (Harvie et al., 2011; Johnson et al., 2007). Sebbene sia speculativo, è probabile che durante l'ultimo periodo di transizione la neurochimica cerebrale cambi in modo tale da superare la "dipendenza" dal consumo regolare di cibo durante il giorno. In particolare, i vari approcci di digiuno potrebbero avere un'efficacia limitata, in particolare sull'invecchiamento e condizioni diverse dall'obesità, a meno che non siano associati a diete come l'apporto calorico moderato e le diete a basso contenuto proteico di tipo mediterraneo o Okinawa a base vegetale (0.8 g protein / Kg di peso corporeo ), coerentemente associato con la salute e la longevità.

In futuro, sarà importante combinare dati epidemiologici, studi di popolazioni longeve e diete, risultati di organismi modello che collegano componenti dietetici specifici a fattori pro-invecchiamento e pro-malattia, con dati provenienti da studi sui regimi di digiuno nell'uomo , progettare ampi studi clinici che integrano il digiuno con diete riconosciute come protettive e divertenti. Una migliore comprensione dei meccanismi molecolari mediante i quali il digiuno influisce su vari tipi di cellule e sistemi di organi dovrebbe portare allo sviluppo di nuovi interventi profilattici e terapeutici per una vasta gamma di disturbi.

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La forma pubblicata e finale dello studio di ricerca di cui sopra è stata resa disponibile nel Manoscritto dell'autore di accesso pubblico NIH su PMC February 4, 2015. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica, problemi di salute spinale e argomenti di medicina funzionale. Per discutere ulteriormente l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

Riferito da: Nih.gov

Discussione aggiuntiva sull'argomento: mal di schiena acuto

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