Categorie: Salute del digiuno

Digiuno e cancro: meccanismi molecolari e applicazione clinica

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Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino e Valter D. Longo

Estratto | La vulnerabilità delle cellule tumorali alla deprivazione dei nutrienti e la loro dipendenza da metaboliti specifici sono segni distintivi emergenti del cancro. Diete a digiuno o digiuno (FMD) comportano ampie alterazioni nei fattori di crescita e nei livelli dei metaboliti, generando ambienti che possono ridurre la capacità delle cellule tumorali di adattarsi e sopravvivere e quindi migliorare gli effetti delle terapie antitumorali. Inoltre, il digiuno o l'afta epizootica aumentano la resistenza alla chemioterapia in cellule normali ma non cancerose e promuovono la rigenerazione nei tessuti normali, che potrebbe aiutare a prevenire effetti collaterali dannosi e potenzialmente pericolosi per la vita dei trattamenti. Mentre il digiuno è a malapena tollerato dai pazienti, sia gli studi animali che quelli clinici mostrano che i cicli di afta ipocalorici sono fattibili e nel complesso sicuri. Sono in corso diversi studi clinici che valutano l'effetto del digiuno o degli afta epizootica sugli eventi avversi emergenti dal trattamento e sugli esiti di efficacia. Proponiamo che la combinazione di afta epizootica con chemioterapia, immunoterapia o altri trattamenti rappresenti una strategia potenzialmente promettente per aumentare l'efficacia del trattamento, prevenire l'acquisizione di resistenza e ridurre gli effetti collaterali.

I fattori dietetici e legati allo stile di vita sono determinanti chiave del rischio di sviluppare il cancro, con alcuni tumori che dipendono più dalle abitudini alimentari di altri 1 – 9. Coerentemente con questa nozione, si stima che l'obesità rappresenti da 14% a 20% di tutta la mortalità correlata al cancro negli Stati Uniti7, portando a linee guida sulla nutrizione e l'attività fisica per ridurre il rischio di sviluppare il cancro 6. Inoltre, data la propensione emergente delle cellule tumorali, ma non dei tessuti normali, a disobbedire ai segnali anti-crescita (a causa di mutazioni oncogene) 10 e alla loro incapacità di adattarsi adeguatamente alle condizioni di digiuno 11,12, cresce l'interesse per la possibilità che determinate calorie diete illimitate potrebbero anche diventare parte integrante della prevenzione del cancro e, forse, del trattamento del cancro come mezzo per aumentare l'efficacia e la tollerabilità degli agenti antitumorali 11-13.

Anche se nell'ultimo decennio abbiamo assistito a cambiamenti senza precedenti e notevoli progressi nella cura del cancro14,15, rimane una necessità cruciale per approcci più efficaci e, possibilmente, curativi per i tumori ma anche, e altrettanto importante, per strategie per ridurre il lato effetti dei trattamenti antitumorali 15,16. La questione degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) è uno degli ostacoli chiave nell'oncologia medica15,16. In effetti, molti pazienti con tumore manifestano effetti collaterali acuti e / o a lungo termine dei trattamenti antitumorali, che possono richiedere il ricovero in ospedale e trattamenti aggressivi (come antibiotici, fattori di crescita ematopoietici e trasfusioni di sangue) e influenzano profondamente la loro qualità di vita (ad esempio, indotta da chemioterapia neuropatia periferica) 16. Pertanto, si garantisce e si prevede che efficaci strategie di mitigazione della tossicità abbiano un notevole impatto medico, sociale ed economico15,16.

Il digiuno costringe le cellule sane a entrare in una divisione lenta e in una modalità altamente protetta che le protegge dagli insulti tossici derivati ​​dai farmaci antitumorali mentre sensibilizzano diversi tipi di cellule cancerose a queste terapie11,12,17. Questa scoperta implica che un singolo intervento dietetico potrebbe potenzialmente aiutare ad affrontare aspetti diversi e altrettanto importanti della terapia del cancro.

In questo articolo, discutiamo le motivazioni biologiche per l'utilizzo di digiuno o diete a digiuno (FMD) per smussare i TEAE ma anche per prevenire e curare il cancro. Illustriamo anche gli avvertimenti di questo approccio sperimentale18,19 e gli studi clinici pubblicati e in corso in cui il digiuno o l'afta epizootica sono stati applicati a pazienti con cancro.

Risposta al digiuno sistemico e cellulare

Il digiuno porta a cambiamenti nell'attività di molte vie metaboliche associate al passaggio in una modalità in grado di generare energia e metaboliti utilizzando fonti di carbonio rilasciate principalmente dal tessuto adiposo e in parte dai muscoli. I cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti si traducono in una riduzione della divisione cellulare e attività metabolica di cellule normali e alla fine li proteggono dagli insulti chemioterapici11,12. Le cellule tumorali, disobbedendo agli ordini anti-crescita dettati da queste condizioni di fame, possono avere la risposta opposta delle cellule normali e quindi diventare sensibilizzate alla chemioterapia e ad altre terapie antitumorali.

Risposta sistemica al digiuno

La risposta al digiuno è in parte orchestrata dai livelli circolanti di glucosio, insulina, glucagone, ormone della crescita (GH), IGF1, glucocorticoidi e adrenalina. Durante una fase postassorbente iniziale, che in genere dura 6 – 24ore, i livelli di insulina iniziano a scendere e aumentano i livelli di glucagone, promuovendo la rottura delle riserve di glicogeno epatico (che si esauriscono dopo circa 24ore) e il conseguente rilascio di glucosio per energia.

Il glucagone e bassi livelli di insulina stimolano anche la scissione dei trigliceridi (che sono per lo più immagazzinati nel tessuto adiposo) in glicerolo e acidi grassi liberi. Durante il digiuno, la maggior parte dei tessuti utilizza gli acidi grassi per produrre energia, mentre il cervello fa affidamento sul glucosio e sui corpi chetonici prodotti dagli epatociti (i corpi chetonici possono essere prodotti dall'acetil-CoA generato dall'ossidazione degli acidi grassi o dagli amminoacidi chetogenici). Nella fase chetogenica del digiuno, i corpi chetonici raggiungono concentrazioni nell'intervallo millimolare, in genere dopo 2-3 giorni dall'inizio del digiuno. Insieme al glicerolo e agli amminoacidi derivati ​​dal grasso, i corpi chetonici alimentano la gluconeogenesi, che mantiene i livelli di glucosio a una concentrazione di circa 4mM (70mg per dl), che viene utilizzata principalmente dal cervello.

I glucocorticoidi e l'adrenalina contribuiscono anche a dirigere gli adattamenti metabolici al digiuno, aiutando a mantenere i livelli di zucchero nel sangue e stimolando la lipolisi 20,21. In particolare, sebbene il digiuno possa almeno temporaneamente aumentare i livelli di GH (per aumentare la gluconeogenesi e la lipolisi e ridurre l'assorbimento di glucosio periferico), il digiuno riduce i livelli di IGF1. Inoltre, in condizioni di digiuno, l'attività biologica di IGF1 è in parte limitata da un aumento dei livelli di 1 (IGFBP1) che lega il fattore di crescita insulino-simile, che si lega all'IGF1 circolante e ne impedisce l'interazione con il corrispondente recettore della superficie cellulare 22.

Infine, il digiuno diminuisce i livelli di leptina circolante, un ormone prevalentemente costituito da adipociti che inibisce la fame, mentre aumenta i livelli di adiponectina, che aumenta la disgregazione degli acidi grassi23,24. Quindi, in conclusione, i tratti distintivi della risposta sistemica dei mammiferi al digiuno sono bassi livelli di glucosio e insulina, alti livelli di glucagone e corpi chetonici, bassi livelli di IGF1 e leptina e alti livelli di adiponectina.

Risposta cellulare al digiuno

La risposta delle cellule sane al digiuno è evolutivamente conservata e conferisce protezione cellulare, e almeno negli organismi modello, ha dimostrato di aumentare la durata della vita e la salute12,22,25 – 31. La cascata di segnalazione IGF1 è una via di segnalazione chiave coinvolta nella media degli effetti del digiuno a livello cellulare. Con un'alimentazione normale, il consumo di proteine ​​e l'aumento dei livelli di aminoacidi aumentano i livelli di IGF1 e stimolano l'attività di AKT e mTOR, aumentando così la sintesi proteica. Viceversa, durante il digiuno, i livelli di IGF1 e la riduzione della segnalazione a valle diminuiscono, riducendo l'inibizione mediata da AKT dei fattori di trascrizione FOXO dei mammiferi e consentendo a questi fattori di trascrizione di transattivare i geni, portando all'attivazione di enzimi come emina ossigenasi 1 (HO1), superossido dismutasi ( SOD) e catalasi con attività antiossidanti ed effetti protettivi 32 – 34. Alti livelli di glucosio stimolano la segnalazione della protein chinasi A (PKA), che regola negativamente il sensore di energia principale AMPK (protein-chinase attivato da AMP) 35, che, a sua volta, impedisce l'espressione del fattore di trascrizione della resistenza allo stress nella risposta alla crescita precoce della proteina 1 (EGR1 ) (Msn2 e / o Msn4 in lievito) 26,36.

Il digiuno e la conseguente restrizione della glicemia inibiscono l'attività di PKA, aumentano l'attività di AMPK e attivano EGR1 e quindi raggiungono effetti di protezione cellulare, compresi quelli nel miocardio22,25,26. Infine, il digiuno e l'afta epizootica (vedi sotto per la loro composizione) hanno anche la capacità di promuovere effetti rigenerativi (Box 1) mediante meccanismi molecolari, alcuni dei quali sono stati implicati nel cancro, come aumento dell'autofagia o induzione dell'attività sirtuin22,37-49.

Approcci dietetici negli afidi del cancro

Gli approcci dietetici basati sul digiuno che sono stati studiati in modo più approfondito in oncologia, sia preclinicamente che clinicamente, includono il digiuno d'acqua (astinenza da tutti i cibi e bevande tranne l'acqua) e FMDs11,12,17,25,26,50 – 60 (Tabella 1). Dati clinici preliminari indicano che potrebbe essere necessario un digiuno di almeno 48ore per ottenere effetti clinicamente significativi in ​​oncologia, come prevenire danni al DNA indotti dalla chemioterapia a tessuti sani e aiutare a mantenere la qualità della vita dei pazienti durante la chemioterapia 52,53,61.

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti rifiuta o ha difficoltà a completare il digiuno idrico, e i potenziali rischi associati al deficit calorico e di micronutrienti a lungo termine associati sono difficili da giustificare. L'afta epizootica è un regime dietetico medicalmente progettato con un bassissimo contenuto calorico (cioè tipicamente tra 300 e 1,100kcal al giorno), zuccheri e proteine ​​che ricreano molti degli effetti del digiuno solo acqua ma con una migliore compliance del paziente e un ridotto rischio nutrizionale22,61,62. Durante un FMD, i pazienti ricevono in genere quantità illimitate di acqua, piccole porzioni standardizzate di brodi vegetali, zuppe, succhi, barrette di dado e tisane, oltre a integratori di micronutrienti. In uno studio clinico su cicli mensili di 3 di un FMD 5-day in soggetti generalmente sani, la dieta è stata ben tollerata e ha ridotto il tronco e il grasso corporeo totale, la pressione sanguigna e i livelli di IGF162. Negli studi clinici oncologici precedenti e in corso, il digiuno o l'afta epizootica sono stati generalmente somministrati ogni settimana 3-4, ad esempio, in combinazione con regimi chemioterapici, e la loro durata varia tra 1 e 5 giorni52,53,58,61,63-68. È importante notare che in questo studio non sono stati segnalati eventi avversi gravi (livello G3 o superiore, secondo i criteri comuni di terminologia per eventi avversi).

Dieta chetogenica

Le diete chetogeniche (KD) sono regimi dietetici che hanno un contenuto calorico normale, alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati69,70. In un KD classico, il rapporto tra il peso del grasso e il peso combinato di carboidrati e proteine ​​è 4: 1. Da notare che l'afta epizootica è anche chetogenica perché ha un alto contenuto di grassi e ha la capacità di indurre aumenti sostanziali (≥0.5 mmol per litro) nei livelli dei corpi chetonici circolanti. Negli esseri umani, un KD può anche ridurre i livelli di IGF1 e di insulina (di oltre il 20% rispetto ai valori basali), sebbene questi effetti siano influenzati dai livelli e dai tipi di carboidrati e proteine ​​nella dieta71. I KD possono ridurre i livelli di glucosio nel sangue, ma normalmente rimangono entro il range normale (cioè> 4.4 mmol per litro) 71.

In particolare, i KD possono essere efficaci per prevenire l'aumento del glucosio e dell'insulina che si verificano in genere in risposta agli inibitori di PI3K, che è stato proposto di limitare la loro efficacia 72. Tradizionalmente, i KD sono stati usati per il trattamento dell'epilessia refrattaria, principalmente nei bambini 69. Nei modelli di topo, i KD inducono effetti antitumorali, in particolare nel glioblastoma70,72 – 86. Studi clinici indicano che probabilmente i KD non hanno sostanziale attività terapeutica se usati come singoli agenti in pazienti con cancro e suggeriscono che i potenziali benefici di queste diete dovrebbero essere ricercati in combinazione con altri approcci, come la chemioterapia, la radioterapia, i trattamenti antiangiogenici, gli inibitori di PI3K e gli FMD 72,73 .

È stato riportato che i KD hanno effetti neuroprotettivi nei nervi periferici e nell'ippocampo87,88. Tuttavia, resta da stabilire se i KD abbiano anche effetti proregenerativi simili al digiuno o all'afta epizootica (Box 1) e se i KD possano essere utilizzati anche per proteggere i mammiferi vivi dalla tossicità della chemioterapia. In particolare, gli effetti rigenerativi del digiuno o dell'afta epizootica sembrano essere massimizzati dal passaggio dalla modalità di risposta alla fame, che comporta la rottura dei componenti cellulari e la morte di molte cellule, e il periodo di rialimentazione, in cui subiscono cellule e tessuti ricostruzione22. Poiché i KD non forzano l'ingresso in una modalità di fame, non promuovono una ripartizione importante dei componenti e dei tessuti intracellulari e non includono un periodo di rialimentazione, è improbabile che causino il tipo di rigenerazione coordinata osservato durante la rialimentazione dell'afta epizootica.

Restrizione calorica

Mentre la restrizione calorica cronica (CR) e le diete carenti di specifici aminoacidi sono molto diverse dal digiuno periodico, condividono con il digiuno e l'afta epizootica una restrizione più o meno selettiva nei nutrienti, e hanno effetti antitumorali81,89-112. CR in genere comporta una riduzione cronica di 20-30% nell'assunzione di energia dall'apporto calorico standard che consentirebbe a un individuo di mantenere un peso normale113,114. È molto efficace nel ridurre i fattori di rischio cardiovascolari e l'incidenza del cancro negli organismi modello, compresi i primati108,109,114.

Tuttavia, la CR può causare effetti collaterali, come cambiamenti nell'aspetto fisico, aumento della sensibilità al freddo, riduzione della forza, irregolarità mestruali, infertilità, perdita di libido, osteoporosi, guarigione delle ferite più lenta, ossessione alimentare, irritabilità e depressione. Nei pazienti con cancro, vi sono preoccupazioni sostanziali che possa esacerbare la malnutrizione e che inevitabilmente causerà un'eccessiva perdita di massa magra18,113-116. La CR riduce i livelli di glicemia a digiuno, sebbene rimangano nel range normale114. Negli esseri umani, la CR cronica non influisce sui livelli di IGF1 a meno che non venga implementata anche una moderata restrizione proteica117.

Gli studi dimostrano che riducendo la segnalazione di mTORC1 nelle cellule di Paneth, la CR aumenta la funzione delle cellule staminali e protegge anche le cellule staminali intestinali di riserva dal danno del DNA118,119, ma non è noto se gli effetti pro-rigenerativi in ​​altri organi siano anche provocati da CR. Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che il digiuno e l'afta epizootica creano un profilo metabolico, rigenerativo e protettivo che è distinto e probabilmente più potente di quello provocato da un KD o CR.

Digiuno e afta epizootica in terapia: effetti sui livelli di ormoni e metaboliti

Molti dei cambiamenti nei livelli degli ormoni e dei metaboliti circolanti che sono tipicamente osservati in risposta al digiuno hanno la capacità di esercitare effetti antitumorali (cioè livelli ridotti di glucosio, IGF1, insulina e leptina e aumentati livelli di adiponectina) 23,120,121 e / o per proteggere i tessuti sani dagli effetti collaterali (ovvero, livelli ridotti di IGF1 e glucosio). Poiché i corpi chetonici possono inibire le deacetilasi dell'istone (HDAC), l'aumento indotto dal digiuno dei corpi chetonici può aiutare a rallentare la crescita del tumore e promuovere la differenziazione attraverso i meccanismi epigenetici122.

Tuttavia, è stato dimostrato che l'acetoacetato del corpo chetonico accelera, invece di ridurre, la crescita di alcuni tumori, come i melanomi con BRAF123 mutato. Quei cambiamenti per i quali esiste la più forte evidenza di un ruolo negli effetti benefici del digiuno e degli afta epizootica contro il cancro sono le riduzioni dei livelli di IGF1 e glucosio. A livello molecolare, il digiuno o una FMD riduce le cascate di segnalazione intracellulare, tra cui IGF1R-AKT-mTOR-S6K e la segnalazione di cAMP-PKA, aumenta l'autofagia, aiuta le cellule normali a sopportare lo stress e promuove l'immunità anticancro25,29,56,124

Resistenza allo stress differenziale: aumento della tollerabilità alla chemioterapia

Alcuni ortologhi oncogene di lievito, come Ras e Sch9 (ortologo funzionale del mammifero S6K), sono in grado di ridurre la resistenza allo stress negli organismi modello 27,28. Inoltre, nella maggior parte dei tumori umani 1 sono presenti mutazioni che attivano IGF3R, RAS, PI10KCA o AKT o che inattivano PTEN. Insieme, questo ha portato all'ipotesi che la fame causerebbe effetti opposti nel cancro rispetto alle cellule normali in termini di capacità di resistere ai fattori di stress cellulare, compresa la chemioterapia. In altre parole, la fame può portare a una resistenza allo stress differenziale (DSR) tra le cellule normali e quelle tumorali.

Secondo l'ipotesi DSR, le cellule normali rispondono alla fame sottoregolando la proliferazione associata e la biogenesi e / o l'assemblaggio dei ribosomi, che costringe le cellule a entrare in una modalità di auto-manutenzione e le protegge dai danni causati da chemioterapia, radioterapia e altri agenti tossici. Al contrario, nelle cellule tumorali, questa modalità di auto-manutenzione viene prevenuta attraverso cambiamenti oncogeni, che causano l'inibizione costitutiva delle vie di risposta allo stress12 (Fig. 1). Coerentemente con il modello DSR, la fame a breve termine o l'eliminazione di omologhi proto-oncogene (cioè Sch9 o sia Sch9 che Ras2) ha aumentato la protezione di Saccharomyces cerevisiae contro lo stress ossidativo o farmaci chemioterapici fino a 100 volte rispetto al lievito cellule che esprimono l'omologo oncogene costitutivamente attivo Ras2val19.

Risultati simili sono stati ottenuti nelle cellule di mammifero: l'esposizione a cellule glia primarie di topo protette da mezzi a basso contenuto di glucosio contro la tossicità da perossido di idrogeno o ciclofosfamide (un chemioterapico proossidante) ma non ha protetto le linee cellulari di cancro del topo, del ratto e umano e del neuroblastoma. Coerentemente con queste osservazioni, un digiuno di un giorno 2 ha aumentato efficacemente la sopravvivenza dei topi trattati con etoposide ad alte dosi rispetto ai topi non a digiuno e ha aumentato la sopravvivenza dei topi portatori di trapianto di neuroblastoma rispetto ai topi portatori di tumore non a digiuno 12.

Studi successivi hanno scoperto che una riduzione della segnalazione di IGF1 in risposta al digiuno protegge la glia e i neuroni primari, ma non le cellule di glioma e neuroblastoma, dalla ciclofosfamide e dai composti pro-ossidativi e protegge i fibroblasti embrionali di topo da doxorubicina29. Topi con deficit di fegato IGF1 (LID), animali transgenici con delezione del fegato condizionale Igf1 che mostrano una riduzione di 70-80% nei livelli di IGF1 circolanti (livelli simili a quelli raggiunti da un 72-ora veloce nei topi) 29,125, sono stati protetti contro tre su quattro farmaci chemioterapici testati, inclusa la doxorubicina.

Studi istologici hanno mostrato segni di miopatia cardiaca indotta da doxorubicina solo nei topi di controllo trattati con doxorubicina ma non nei topi LID. Negli esperimenti con animali portatori di melanoma trattati con doxorubicina, non è stata osservata alcuna differenza in termini di progressione della malattia tra topi di controllo e LID, indicando che le cellule tumorali non erano protette dalla chemioterapia da livelli ridotti di IGF1. Tuttavia, ancora una volta, i topi LID portatori di tumore hanno mostrato un notevole vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto agli animali di controllo, grazie alla loro capacità di resistere alla tossicità della doxorubicina29. Pertanto, nel complesso, questi risultati hanno confermato che la sottoregolazione dell'IGF1 è un meccanismo chiave attraverso il quale il digiuno aumenta la tollerabilità della chemioterapia.

Sia il desametasone che gli inibitori mTOR sono ampiamente usati nel trattamento del cancro, sia per la loro efficacia come anti-emetici e anti-allergici (cioè, corticosteroidi) o per le loro proprietà antitumorali (cioè corticosteroidi e inibitori mTOR). Tuttavia, uno dei loro effetti collaterali principali e frequentemente limitanti la dose è l'iperglicemia. In linea con l'idea che un aumento del segnale glucosio-cAMP-PKA riduce la resistenza alla tossicità dei farmaci chemioterapici 12,26,126, sia il desametasone che la rapamicina aumentano la tossicità della doxorubicina nei cardiomiociti e nei topi del topo26. È interessante notare che è stato possibile invertire tale tossicità riducendo i livelli circolanti di glucosio attraverso il digiuno o le iniezioni di insulina 26.

Questi interventi riducono l'attività di PKA mentre aumentano l'attività di AMPK e quindi attivano EGR1, indicando che la segnalazione di cAMP-PKA media il DSR indotto a digiuno tramite EGR1 (riferimento 26). EGR1 promuove anche l'espressione di peptidi cardioprotettivi, come il peptide natriuretico atriale (ANP) e il peptide natriuretico di tipo B (BNP) nel tessuto cardiaco, che contribuisce alla resistenza alla doxorubicina. Inoltre, il digiuno e / o l'afta epizootica potrebbero proteggere i topi dalla cardiomiopatia indotta da doxorubicina aumentando l'autofagia, che può promuovere la salute cellulare riducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) attraverso l'eliminazione di mitocondri disfunzionali e la rimozione di aggregati tossici.

Oltre a ridurre la tossicità indotta dalla chemioterapia nelle cellule e aumentare la sopravvivenza dei topi trattati con chemioterapia, i cicli di digiuno inducono la rigenerazione del midollo osseo e prevengono l'immunosoppressione causata dalla ciclofosfamide in modo correlato a PKA e IGF1. Pertanto, risultati preclinici convincenti indicano il potenziale del digiuno e dell'afta epizootica per aumentare la tollerabilità della chemioterapia e per evitare effetti collaterali importanti. Poiché i dati clinici iniziali forniscono ulteriore supporto a questo potenziale, questi studi preclinici costituiscono un forte fondamento logico per la valutazione dell'afta epizootica in studi clinici randomizzati con TEAE come end point primario.

Sensibilizzazione allo stress differenziale: aumentare la morte delle cellule tumorali

Se usato da solo, la maggior parte degli interventi dietetici, compresi il digiuno e l'afta epizootica, hanno effetti limitati contro la progressione del cancro. Secondo l'ipotesi della sensibilizzazione allo stress differenziale (DSS), la combinazione di digiuno o FMD con un secondo trattamento è molto più promettente11,12. Questa ipotesi prevede che, mentre le cellule tumorali sono in grado di adattarsi a concentrazioni limitate di ossigeno e nutrienti, molti tipi di cellule tumorali non sono in grado di eseguire cambiamenti che consentirebbero la sopravvivenza in un ambiente tossico e carente di nutrienti generato dalla combinazione di digiuno e chemioterapia , per esempio. I primi esperimenti di carcinoma mammario, melanoma e cellule di glioma hanno riscontrato un paradossale aumento dell'espressione dei geni associati alla proliferazione o della biogenesi ribosomiale e dei geni di assemblaggio in risposta al digiuno 11,12. Tali cambiamenti sono stati accompagnati dall'attivazione inattesa di AKT e S6K, una propensione a generare danni a ROS e DNA e una sensibilizzazione a farmaci dannosi per il DNA (via DSS) 11.

Consideriamo una risposta così inappropriata delle cellule tumorali alle condizioni alterate, inclusa la riduzione dell'IGF1 e dei livelli di glucosio causati dal digiuno o dall'afta epizootica, un meccanismo chiave alla base delle proprietà antitumorali di questi interventi dietetici e della loro potenziale utilità per separare gli effetti dei trattamenti antitumorali su cellule normali rispetto a cellule maligne11,12 (Fig. 1). In linea con l'ipotesi DSS, cicli periodici di digiuno o afta epizootica sono sufficienti per rallentare la crescita di molti tipi di cellule tumorali, che vanno dalle linee cellulari di tumori solidi alle cellule di leucemia linfoide, nel topo e, soprattutto, per sensibilizzare le cellule tumorali a chemioterapici, radioterapia e inibitori della tirosin chinasi (TKIs) 11,17,22,25,50,54–57,59,60,124,127,128.

Riducendo la disponibilità di glucosio e aumentando la β-ossidazione degli acidi grassi, il digiuno o l'afta epizootica possono anche promuovere il passaggio dalla glicolisi aerobica (effetto Warburg) alla fosforilazione ossidativa mitocondriale nelle cellule tumorali, necessaria per sostenere la crescita delle cellule tumorali nell'ambiente più povero di nutrienti50 (Fig.2). Questo passaggio porta ad un aumento della produzione di ROS11 come risultato di una maggiore attività respiratoria mitocondriale e può anche comportare una riduzione del potenziale redox cellulare a causa della ridotta sintesi del glutatione dalla glicolisi e dalla via del pentoso fosfato50. L'effetto combinato dell'aumento dei ROS e della ridotta protezione antiossidante aumenta lo stress ossidativo nelle cellule tumorali e amplifica l'attività dei chemioterapici. In particolare, poiché un'elevata attività glicolitica dimostrata dalla produzione di alto lattato è predittiva di aggressività e propensione metastatica in diversi tipi di cancro129, gli effetti anti-Warburg del digiuno o dell'afta epizootica hanno il potenziale per essere particolarmente efficaci contro i tumori aggressivi e metastatici.

Oltre a un cambiamento nel metabolismo, il digiuno o l'afta epizootica provocano altri cambiamenti che possono promuovere la DSS nelle cellule di cancro del pancreas. Il digiuno aumenta i livelli di espressione del trasportatore nucleosidico equilibrativo 1 (ENT1), il trasportatore della gemcitabina attraverso la membrana plasmatica, portando a una migliore attività di questo farmaco128. Nelle cellule di cancro al seno, il digiuno causa una modificazione mediata da SUMO2 e / o da SUMO3 di REV1, una DNA polimerasi e una proteina legante p53. Questa modifica riduce la capacità di REV127 di inibire p1, portando ad un aumento della trascrizione mediata da p53 di geni pro-apoptotici e, in ultima analisi, alla scomparsa delle cellule tumorali (Fig. 53). Il digiuno aumenta anche la capacità dei TKI comunemente somministrati di arrestare la crescita e / o la morte delle cellule tumorali rafforzando l'inibizione del segnale MAPK e, quindi, bloccando l'espressione genica dipendente dal fattore di trascrizione E2F, ma anche riducendo l'assorbimento di glucosio2.

Infine, il digiuno può sovraregolare il recettore della leptina e la sua segnalazione a valle attraverso la proteina PR / SET dominio 1 (PRDM1) e quindi inibire l'inizio e invertire la progressione della leucemia linfoblastica acuta (ALL) delle cellule B e delle cellule T, ma non della leucemia mieloide acuta leucemia (LMA) 55. È interessante notare che uno studio indipendente ha dimostrato che i precursori delle cellule B mostrano uno stato di restrizione cronica nel glucosio e nell'apporto energetico imposto dai fattori di trascrizione PAX5 e IKZF1 (rif. 130). È stato dimostrato che le mutazioni nei geni che codificano queste due proteine, presenti in più dell'80% dei casi di LLA pre-B cellulare, aumentano l'assorbimento del glucosio ei livelli di ATP. Tuttavia, la ricostituzione di PAX5 e IKZF1 nelle cellule preB-ALL ha portato a una crisi energetica e alla morte cellulare. Considerato insieme allo studio precedente, questo lavoro indica che ALL può essere sensibile alla restrizione di nutrienti ed energia imposta dal digiuno, rappresentando forse un buon candidato clinico per testare l'efficacia del digiuno o dell'afta epizootica.

In particolare, è probabile che molti tipi di cellule tumorali, incluso l'AML29, possano acquisire resistenza aggirando i cambiamenti metabolici imposti dal digiuno o dall'afta epizootica, una possibilità che è ulteriormente aumentata dall'eterogeneità metabolica che caratterizza molti tumori129. Pertanto, uno degli obiettivi principali per il prossimo futuro sarà identificare i tipi di cancro più suscettibili a questi regimi dietetici mediante biomarcatori. D'altra parte, quando combinato con terapie standard, il digiuno o l'afta epizootica hanno raramente portato all'acquisizione di resistenza nei modelli murini di cancro, e anche la resistenza al digiuno combinata con la chemioterapia è rara negli studi in vitro, sottolineando l'importanza di identificare terapie che, se combinato con l'afta epizootica, produce potenti effetti tossici contro le cellule tumorali con tossicità minima per cellule e tessuti normali11,17,50,55–57,59,124.

Miglioramento immunitario antitumorale mediante digiuno o afta epizootica

Dati recenti suggeriscono che il digiuno o l'afta epizootica da soli, e in misura maggiore se combinati con la chemioterapia, innescano l'espansione dei progenitori linfoidi e promuovono l'attacco immunitario del tumore attraverso diversi meccanismi25,56,60,124. L'afta epizootica ha ridotto l'espressione di HO1, una proteina che conferisce protezione contro il danno ossidativo e l'apoptosi, nelle cellule tumorali in vivo, ma ha sovraregolato l'espressione di HO1 nelle cellule normali124,131. La sottoregolazione HO1 nelle cellule tumorali media la chemiosensibilizzazione indotta dall'afta epizootica aumentando la citotossicità dipendente dai linfociti infiltranti il ​​tumore CD8 +, che può essere facilitata dalla sottoregolazione delle cellule T regolatorie124 (Fig. 2). Un altro studio, che ha confermato la capacità del digiuno o dell'afta epizootica e dei mimetici della CR di migliorare l'immunosorveglianza antitumorale, implica che gli effetti antitumorali del digiuno o dell'afta epizootica possano applicarsi ai tumori competenti per l'autofagia, ma non autofagici56. Infine, un recente studio sul digiuno a giorni alterni per 2 settimane in un modello di cancro al colon di topo ha dimostrato che, attivando l'autofagia nelle cellule tumorali, il digiuno sottoregola l'espressione di CD73 e di conseguenza diminuisce la produzione di adenosina immunosoppressiva da parte delle cellule tumorali60. In definitiva, è stato dimostrato che la sottoregolazione del CD73 tramite il digiuno impedisce il passaggio dei macrofagi a un fenotipo immunosoppressivo M2 (Fig. 2). Sulla base di questi studi, è interessante ipotizzare che l'afta epizootica potrebbe essere particolarmente utile al posto o in combinazione con inibitori del checkpoint immunitario132, vaccini contro il cancro o altri farmaci che stimolano l'immunità antitumorale, inclusi alcuni chemioterapici convenzionali133.

Diete antitumorali nei modelli di topo

Nel complesso, i risultati degli studi preclinici sul digiuno o sull'afta epizootica in modelli di cancro animale, compresi i modelli per il cancro metastatico (Tabella 2), mostrano che il digiuno periodico o l'afta epizootica raggiungono effetti antitumorali pleiotropici e potenziano l'attività di chemioterapici e TKI esercitando effetti protettivi e rigenerativi in più organi22,25. Ottenere gli stessi effetti senza digiuno e / o afta epizootica richiederebbe prima l'identificazione e poi l'uso di più farmaci efficaci, costosi e spesso tossici e probabilmente non avrebbe il vantaggio di indurre una protezione cellulare sana. È interessante notare che in almeno due studi il digiuno combinato con la chemioterapia si è rivelato l'unico intervento in grado di raggiungere o una completa regressione del tumore o una sopravvivenza a lungo termine in una frazione consistente degli animali trattati11,59

I KD cronici mostrano anche un effetto di ritardo della crescita del tumore quando usati come monoterapia, in particolare nei modelli murini di cancro al cervello77,78,80-82,84,134. I gliomi nei topi mantenuti su un KD cronico hanno ridotta espressione del marker di ipossia anidrasi carbonica 9 e del fattore 1α inducibile dall'ipossia, ridotta attivazione del fattore nucleare κB e ridotta espressione del marker vascolare (cioè, recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare 2, metalloproteinasi della matrice 2 e vimentin) 86. In un modello murino intracranico di glioma, i topi alimentati con un KD hanno mostrato un aumento delle risposte immunitarie innate e adattive reattive al tumore che erano principalmente mediate dalle cellule T CD8 +79. È stato dimostrato che le KD migliorano l'attività di carboplatino, ciclofosfamide e radioterapia nei modelli murini di glioma, cancro ai polmoni e neuroblastoma73-75,135. Inoltre, uno studio recente mostra che un KD potrebbe essere molto utile in combinazione con gli inibitori PI3K72. Bloccando la segnalazione dell'insulina, questi agenti promuovono la disgregazione del glicogeno nel fegato e prevengono l'assorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico, che porta a un'iperglicemia transitoria e ad un rilascio compensatorio di insulina dal pancreas (un fenomeno noto come "feedback dell'insulina"). A sua volta, questo aumento dei livelli di insulina, che può essere protratto, in particolare nei pazienti con insulino-resistenza, riattiva la segnalazione PI3K-mTOR nei tumori, limitando così fortemente il beneficio degli inibitori di PI3K. Un KD ha dimostrato di essere molto efficace nel prevenire il feedback dell'insulina in risposta a questi farmaci e di migliorare fortemente la loro attività antitumorale nel topo. Infine, secondo uno studio in un modello murino di cachessia indotta da tumore (tumori MAC16), i KD potrebbero aiutare a prevenire la perdita di massa grassa e non grassa nei pazienti con cancro85.

CR ha ridotto la tumorigenesi nei modelli di cancro genetico del topo, nei modelli di topo con tumorigenesi spontanea e nei modelli di topo indotti da cancerogeno, nonché nelle scimmie 91,92,97,98,101,102,104 – 106,108,109,136 – 138. Al contrario, uno studio ha scoperto che il CR dalla mezza età in realtà aumenta l'incidenza delle neoplasie delle plasmacellule nei topi C57Bl / 6. Tuttavia, nello stesso studio, la CR ha anche prolungato la durata della vita massima di circa lo 139% e l'aumento osservato nell'incidenza del cancro è stato attribuito all'aumento della longevità dei topi sottoposti a CR, all'età in cui i topi tumorali sottoposti a CR sono morti e la percentuale di topi portatori di tumore sottoposti a CR che sono morti. Pertanto, gli autori hanno concluso che la CR probabilmente ritarda la promozione e / o la progressione dei tumori linfoidi esistenti. Una meta-analisi che confronta la CR cronica con la CR intermittente in termini di capacità di prevenire il cancro nei roditori ha concluso che la CR intermittente è più efficace nei modelli di topo geneticamente modificati, ma è meno efficace nei modelli di ratto indotti chimicamente 15. CR ha dimostrato di rallentare la crescita del tumore e / o di estendere la sopravvivenza del topo in vari modelli di topo tumorale, inclusi carcinoma ovarico e pancreatico 90 e neuroblastoma140,94.

È importante sottolineare che la CR ha migliorato l'attività del trattamento antitumorale in diversi modelli di cancro, inclusa l'attività di un anticorpo antiIGF1R (ganitumab) contro il carcinoma prostatico 141, ciclofosfamide contro le cellule del neuroblastoma 135 e l'inibizione dell'autofagia negli xenotrapianti di cellule epiteliali del topo HRAS-G12V. Tuttavia, CR o KD in combinazione con terapie antitumorali sembrano essere meno efficaci del digiuno. Uno studio sul topo ha scoperto che, contrariamente al solo digiuno, la sola CR non era in grado di ridurre la crescita dei gliomi del topo GL100 in crescita sottocutanea e che, ancora, in contrasto con il digiuno a breve termine, la CR non aumentava l'attività del cisplatino contro il seno 26T4 sottocutaneo tumours1. Nello stesso studio, anche il digiuno si è rivelato sostanzialmente più efficace di CR e KD nell'aumentare la tollerabilità della doxorubicina51. Sebbene il digiuno o un FMD, CR e un KD probabilmente agiscano e modulino percorsi di segnalazione sovrapposti, il digiuno o un FMD probabilmente influenzano tali meccanismi in modo più drastico durante un'intensa fase acuta della durata massima di alcuni giorni.

La fase del refeeding potrebbe quindi favorire il recupero dell'omeostasi di tutto l'organismo ma anche attivare e rinvigorire i meccanismi che possono favorire il riconoscimento e la rimozione del tumore e rigenerare le cellule sane. CR e KD sono interventi cronici che sono in grado di reprimere moderatamente il percorso di rilevamento dei nutrienti, possibilmente senza raggiungere determinate soglie necessarie per migliorare gli effetti dei farmaci antitumorali, imponendo al contempo un onere maggiore e spesso una progressiva perdita di peso. CR e KD come regimi dietetici cronici in pazienti con cancro sono difficili da attuare e probabilmente comportano rischi per la salute. La CR porterebbe probabilmente a una grave perdita di massa magra e alla riduzione degli ormoni steroidei e possibilmente alla funzione immunitaria 142. I KD cronici sono anche associati ad effetti collaterali simili sebbene meno gravi 143. Pertanto, i cicli di digiuno periodico e di afta epizootica che durano meno di 5 giorni applicati insieme alle terapie standard hanno un elevato potenziale per migliorare il trattamento del cancro riducendo al contempo i suoi effetti collaterali. In particolare, sarà importante studiare l'effetto della combinazione di afta epizootica periodica, KD cronica e terapie standard, in particolare per il trattamento di tumori aggressivi come glioma.

Il digiuno e l'afta epizootica nella prevenzione del cancro

Gli studi epidemiologici e gli studi sugli animali, incluse le scimmie 108,109,144, e gli esseri umani forniscono supporto alla nozione che la CR cronica e il digiuno periodico e / o l'afta epizootica possano avere effetti preventivi sul cancro nell'uomo. Ciononostante, la CR può difficilmente essere implementata nella popolazione generale a causa di problemi di compliance e di possibili effetti collaterali115. Pertanto, mentre le raccomandazioni basate sull'evidenza degli alimenti da preferire (o da evitare) e le raccomandazioni sullo stile di vita per ridurre il rischio di cancro si stanno affermando6,8,9,15, l'obiettivo ora è identificare e, possibilmente, standardizzare regimi dietetici periodici ben tollerati con un livello basso o nullo effetti collaterali e valutare la loro efficacia preventiva del cancro negli studi clinici.

Come discusso in precedenza, i cicli dell'afta epizootica causano la downregulation di IGF1 e glucosio e upregulation di IGFBP1 e dei corpi chetonici, che sono cambiamenti simili a quelli causati dal digiuno stesso e sono biomarcatori della risposta al digiuno 22. Quando i topi C57Bl / 6 (che sviluppano spontaneamente tumori, principalmente linfomi, con l'età) sono stati alimentati con tale FMD per 4 giorni due volte al mese a partire dalla mezza età e una dieta ad libitum nel periodo tra i cicli di FMD, l'incidenza delle neoplasie era ridotto da circa 70% nei topi nella dieta di controllo a circa 40% nei topi nel gruppo FMD (una riduzione complessiva di 43%) 22. Inoltre, l'afta epizootica ha rinviato di oltre 3 mesi il verificarsi di decessi correlati alla neoplasia e il numero di animali con lesioni anomale multiple era più di tre volte più elevato nel gruppo di controllo rispetto ai topi FMD, indicando che molti tumori nei topi FMD erano meno aggressivo o benigno.

Un precedente studio sul digiuno a giorni alterni, eseguito su topi di mezza età per un totale di 4 mesi, ha anche riscontrato che il digiuno riduceva l'incidenza del linfoma, portandolo da 33% (per topi di controllo) a 0% (in digiuno animali) 145, sebbene a causa della breve durata dello studio non è noto se questo regime di digiuno abbia impedito o semplicemente ritardato l'insorgenza del tumore. Inoltre, il digiuno a giorni alterni impone 15 giorni al mese di digiuno completo solo per acqua, mentre nell'esperimento FMD sopra descritto i topi venivano sottoposti a una dieta che forniva una quantità limitata di cibo per soli 8 giorni al mese. Nell'uomo, i cicli 3 di un FMD 5-day una volta al mese hanno dimostrato di ridurre l'obesità addominale e i marker di infiammazione, nonché i livelli di IGF1 e glucosio nei soggetti con livelli elevati di questi marker 62, indicando che un uso periodico di un FMD potrebbe potenzialmente avere effetti preventivi per i tumori correlati all'obesità o all'infiammazione, ma anche ad altri, nell'uomo, come è stato dimostrato per i topi 22.

Pertanto, i promettenti risultati di studi preclinici combinati con i dati clinici sull'effetto di un afta epizootica sui fattori di rischio per le malattie associate all'invecchiamento, tra cui il cancro 62, danno supporto a futuri studi randomizzati di afta epizootica come strumento forse efficace per prevenire il cancro, come altre condizioni croniche associate all'invecchiamento, nell'uomo.

Applicabilità clinica in oncologia

Quattro studi di fattibilità su digiuno e afta epizootica in pazienti sottoposti a chemioterapia sono stati pubblicati a oggi52,53,58,61. In una serie di casi di pazienti 10 diagnosticati con vari tipi di cancro, inclusi cancro al seno, prostata, ovarico, utero, polmonare ed esofageo, che volontariamente hanno digiunato fino a 140hours prima e / o fino a 56 ore dopo la chemioterapia, senza effetti collaterali importanti digiunando se stesso a parte la fame e la stordimento sono stati segnalati 58. Quei pazienti (sei) sottoposti a chemioterapia con e senza digiuno hanno riportato una significativa riduzione della fatica, della debolezza e degli eventi avversi gastrointestinali durante il digiuno. Inoltre, in quei pazienti in cui era possibile valutare la progressione del cancro, il digiuno non ha impedito la riduzione indotta dalla chemioterapia nel volume del tumore o nei marcatori tumorali. In un altro studio, le donne 13 con HER2 (noto anche come ERBB2), carcinoma mammario in stadio II / III trattato con chemioterapico neo-adiuvante, adriamicina e ciclofosfamide (TAC) sono state randomizzate a 24hours veloci (solo acqua) prima e dopo l'inizio della chemioterapia o all'alimentazione secondo le linee guida standard52.

Il digiuno a breve termine è stato ben tollerato e ha ridotto il calo della conta eritrocitaria media e dei trombociti 7 giorni dopo la chemioterapia. È interessante notare che, in questo studio, i livelli di γ-H2AX (un marker di danno al DNA) sono stati aumentati di 30 minuti dopo la chemioterapia nei leucociti di pazienti non a digiuno, ma non nei pazienti a digiuno. In un'escalation della dose di digiuno nei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di platino, i pazienti 20 (che sono stati trattati principalmente per il carcinoma uroteliale, ovarico o mammario) sono stati randomizzati a digiunare per 24, 48 o 72ore (diviso come 48ore prima della chemioterapia e 24ore dopo la chemioterapia ) 53. Sono stati soddisfatti i criteri di fattibilità (definiti come tre o più su sei soggetti in ciascuna coorte che consumano ≤200kcal al giorno durante il periodo veloce senza tossicità in eccesso). Le tossicità legate al digiuno erano sempre di grado 2 o inferiore, le più comuni erano affaticamento, mal di testa e vertigini. Come nello studio precedente, in questo piccolo studio è stato possibile rilevare anche un danno ridotto al DNA (come rilevato dal test della cometa) nei leucociti di soggetti che hanno digiunato per almeno ore 48 (rispetto a soggetti che hanno digiunato solo per ore 24). Inoltre, è stata documentata una tendenza non significativa verso una neutropenia di grado 3 o 4 di grado inferiore nei pazienti che hanno digiunato per 48 e 72 ore rispetto a quelli che hanno digiunato solo per 24ore.

Molto recentemente, è stato condotto uno studio clinico crossover randomizzato per valutare gli effetti di un'afta epizootica sulla qualità della vita e gli effetti collaterali della chemioterapia in un totale di 34 pazienti con cancro al seno o alle ovaie61. L'afta epizootica consisteva in un apporto calorico giornaliero di <400 kcal, principalmente da succhi e brodi, che iniziava 36-48 ore prima dell'inizio della chemioterapia e durava fino a 24 ore dopo la fine della chemioterapia. In questo studio, l'afta epizootica ha impedito la riduzione della qualità della vita indotta dalla chemioterapia e ha anche ridotto la fatica. Anche in questo caso, non sono stati segnalati eventi avversi gravi dell'afta epizootica. Diversi altri studi clinici sull'afta epizootica in combinazione con chemioterapia o altri tipi di trattamenti attivi sono attualmente in corso negli ospedali statunitensi ed europei, principalmente in pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro al seno o alla prostata63,65-68. Si tratta di studi clinici a braccio singolo per valutare la sicurezza e la fattibilità dell'afta epizootica o studi clinici randomizzati incentrati sull'effetto dell'afta epizootica sulla tossicità della chemioterapia o sulla qualità della vita dei pazienti durante la chemioterapia stessa. Complessivamente, questi studi hanno ora arruolato oltre 300 pazienti e si prevede che i loro primi risultati saranno disponibili nel 2019.

Sfide nella clinica

Lo studio del digiuno periodico o dell'afta epizootica in oncologia non è privo di preoccupazioni, in particolare in relazione alla possibilità che questo tipo di regime dietetico possa far precipitare malnutrizione, sarcopenia e cachessia in pazienti predisposti o fragili (ad esempio, i pazienti che sviluppano anoressia come una conseguenza della chemioterapia) 18,19. Tuttavia, non sono stati riportati casi di perdita di peso grave (sopra il grado 3) o di malnutrizione negli studi clinici sul digiuno in combinazione con la chemioterapia pubblicati sin d'ora, e quei pazienti che hanno manifestato una perdita di peso durante il digiuno in genere hanno recuperato il loro peso prima del ciclo successivo senza danno rilevabile. Tuttavia, raccomandiamo che l'anoressia periodica e le valutazioni dello stato nutrizionale utilizzando approcci standard di riferimento 18,19,146 – 150 dovrebbero essere parte integrante di questi studi e che qualsiasi conseguente compromissione nutrizionale nei pazienti sottoposti a digiuno e / o FMD sia rapidamente corretta.

Conclusioni

Il digiuno periodico o l'afta epizootica mostrano costantemente potenti effetti antitumorali nei modelli di cancro del topo, inclusa la capacità di potenziare la chemioradioterapia e le TKI e di attivare l'immunità antitumorale. I cicli di afta epizootica sono più fattibili dei regimi dietetici cronici perché consentono ai pazienti di consumare cibo regolarmente durante l'afta epizootica, mantenere una dieta normale tra i cicli e non comportano una grave perdita di peso e possibilmente effetti dannosi sul sistema immunitario ed endocrino. In particolare, come terapie autonome, il digiuno periodico oi cicli di afta epizootica probabilmente mostrerebbero un'efficacia limitata contro i tumori consolidati. Infatti, nei topi, il digiuno o l'afta epizootica influenzano la progressione di un certo numero di tumori in modo simile alla chemioterapia, ma da soli raramente corrispondono all'effetto ottenuto in combinazione con farmaci antitumorali che può portare a una sopravvivenza libera dal cancro11,59. Pertanto, proponiamo che sia la combinazione di cicli periodici di afta epizootica con trattamenti standard che detiene il più alto potenziale di promuovere la sopravvivenza libera dal cancro nei pazienti, come suggerito dai modelli murini11,59 (Fig. 3).

Questa combinazione può essere particolarmente potente per diversi motivi: in primo luogo, i farmaci antitumorali e altre terapie possono essere efficaci, ma una parte dei pazienti non risponde perché le cellule tumorali adottano strategie metaboliche alternative che portano alla sopravvivenza. Queste modalità metaboliche alternative sono molto più difficili da sostenere in condizioni di digiuno o di afta epizootica a causa delle carenze o dei cambiamenti nel glucosio, in alcuni aminoacidi, ormoni e fattori di crescita, nonché in altre vie sconosciute che portano alla morte cellulare. In secondo luogo, il digiuno o l'afta epizootica possono impedire o ridurre l'acquisizione della resistenza. In terzo luogo, il digiuno o l'afta epizootica proteggono le cellule e gli organi normali dagli effetti collaterali causati da un'ampia varietà di farmaci antitumorali. Sulla base di prove precliniche e cliniche di fattibilità, sicurezza ed efficacia (nella riduzione di IGF1, grasso viscerale e fattori di rischio cardiovascolare), anche gli FMD appaiono come un approccio dietetico praticabile da studiare nella prevenzione del cancro. Un'importante sfida futura sarà quella di identificare quei tumori che sono i migliori candidati per beneficiare del digiuno o dell'afta epizootica. Anche nei tipi di tumore apparentemente meno sensibili al digiuno o all'afta epizootica, potrebbe essere ancora possibile identificare i meccanismi di resistenza e intervenire con farmaci in grado di ripristinare tale resistenza. Al contrario, si dovrebbe adottare maggiore cautela con altri tipi di diete, specialmente se ricchi di calorie, poiché potrebbero portare a una crescita esacerbata e non inibita di alcuni tumori. Ad esempio, il KD aumenta la crescita di un modello di melanoma con BRAF mutato nei topi 123, ed è stato anche segnalato per accelerare la progressione della malattia in un modello AML di topo 72.

Inoltre, è essenziale applicare i DMF con una comprensione dei meccanismi d'azione, poiché la loro potenza, se applicata in modo errato, potrebbe generare effetti negativi. Ad esempio, quando i ratti sono stati a digiuno e trattati con un potente cancerogeno prima del refeeding, ciò ha comportato la crescita di focolai aberranti nel fegato, nel colon e nel retto rispetto ai ratti non a digiuno 151,152. Sebbene i meccanismi coinvolti in questo effetto non siano compresi e questi focolai potrebbero non aver provocato tumori, questi studi suggeriscono che un periodo minimo di ore 24-48 tra il trattamento chemioterapico e il ritorno alla dieta normale è importante per evitare di combinare la ricrescita segnali presenti durante il refeeding dopo il digiuno con alti livelli di droghe tossiche come la chemioterapia. Gli studi clinici sul digiuno o sull'afta epizootica in pazienti sottoposti a chemioterapia ne supportano la fattibilità e la sicurezza generale 52,53,58,61. In uno studio randomizzato di piccole dimensioni che ha arruolato pazienti 34, un afta epizootica ha aiutato i pazienti a mantenere la loro qualità di vita durante la chemioterapia e a ridurre la fatica 61. Inoltre, i dati preliminari suggeriscono il potenziale del digiuno o dell'afta epizootica per ridurre il danno al DNA indotto dalla chemioterapia nelle cellule sane dei pazienti 52,53.

Gli studi clinici in corso sull'afta epizootica in pazienti con cancro 63,65 – 68 forniranno risposte più solide sul fatto che la prescrizione di afta epizootica periodica in combinazione con agenti antitumorali convenzionali aiuta a migliorare la tollerabilità e l'attività di quest'ultimo. È importante considerare che gli afta epizootica non saranno efficaci nel ridurre gli effetti collaterali dei trattamenti antitumorali in tutti i pazienti e non lavoreranno neppure per migliorare l'efficacia di tutte le terapie, ma hanno un grande potenziale per farlo almeno per una porzione e possibilmente per gran parte dei pazienti e dei farmaci. I pazienti fragili o malnutriti oi pazienti a rischio di malnutrizione non devono essere arruolati negli studi clinici sul digiuno o sull'afta epizootica e lo stato nutrizionale del paziente e l'anoressia devono essere attentamente monitorati durante gli studi clinici. Un apporto adeguato di proteine, acidi grassi essenziali, vitamine e minerali combinati, ove possibile, con una leggera e / o moderata attività fisica volta ad aumentare la massa muscolare dovrebbe essere applicato tra i cicli di digiuno o FMD in modo che i pazienti mantengano un corpo magro sano mass18,19. Questo approccio dietetico multimodale massimizzerà i benefici del digiuno o dell'afta epizootica proteggendo allo stesso tempo i pazienti dalla malnutrizione.

Riferimenti:

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