Prenotazione online 24 ore su 7, XNUMX giorni su XNUMX

Smettila di soffrire!

  • Quick n' Easy Appuntamento online
  • Prenota un appuntamento 24 ore su 7, XNUMX giorni su XNUMX
  • Chiamaci 915-850-0900.
Lunedi9: 00 AM - 7: 00 PM
Martedì9: 00 AM - 7: 00 PM
Mercoledì9: 00 AM - 7: 00 PM
Giovedi9: 00 AM - 7: 00 PM
Venerdì9: 00 AM - 7: 00 PM
Sabato8: 30 AM - 1: 00 PM
DomenicaChiuso

Doctor Cell (Emergenze) 915-540-8444

PRENOTA ONLINE 24/7

Valutazione Functional Medicine®

🔴 Avviso: Come parte del nostro Trattamento per lesioni acute pratica, ora offriamo Integratore di medicina funzionale Valutazioni e trattamenti dentro il nostro ambito clinico per i disturbi degenerativi cronici.  Per prima cosa valutare la storia personale, l'alimentazione corrente, i comportamenti di attività, le esposizioni tossiche, i fattori psicologici ed emotivi, in tandem genetica.  Poi può offrire Trattamenti di Medicina Funzionale insieme ai nostri protocolli moderni.  Scopri di più

Spiegazione della medicina funzionale

Il ruolo dell'epigenetica nell'obesità e nella malattia metabolica

Share

Riepilogo epigenetico:

L'aumento della prevalenza dell'obesità e delle relative comorbidità è un grave problema di sanità pubblica. Mentre i fattori genetici hanno indubbiamente un ruolo nel determinare la sensibilità individuale all'aumento del peso e all'obesità, le varianti genetiche identificate spiegano solo una parte della variazione. Ciò ha portato ad un crescente interesse per comprendere il ruolo potenziale dell'epigenetica come mediatore di interazioni gene-ambiente che sottendono lo sviluppo dell'obesità e delle relative comorbidità. Le prove iniziali a sostegno di un ruolo di epigenetica nell'obesità e nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM) sono state fornite principalmente da studi sugli animali che hanno riportato cambiamenti epigenetici nei tessuti chiave metabolicamente importanti dopo l'alimentazione ad alto contenuto di grassi e differenze epigenetiche tra animali magri e obesi e studi umani che hanno mostrato cambiamenti epigenetici nell'obesità e nei geni candidati T2DM in individui obesi / diabetici. Più di recente, i progressi nelle metodologie epigenetiche e il costo ridotto degli studi sull'associazione di epigenomi (EWAS) hanno portato ad una rapida espansione degli studi nelle popolazioni umane. Questi studi hanno inoltre riportato differenze epigenetiche tra adulti obesi / T2DM e controlli sani e cambiamenti epigenetici in associazione con interventi di nutrizione, perdita di peso e di esercizio. C'è anche una maggiore evidenza da studi sia umani che animali che il rapporto tra le esposizioni nutrizionali perinatali e il rischio successivo di obesità e T2DM può essere mediato da cambiamenti epigenetici nella prole. L'obiettivo di questo riesame è quello di riassumere gli sviluppi più recenti in questo campo in rapida evoluzione, con particolare riguardo all'EWAS umano e studi sull'influenza dei fattori nutrizionali e di stile di vita (sia pre- che postnatal) sull'epigenoma e sul loro rapporto con i metabolici risultati di salute. Si affrontano anche le difficoltà di distinguere le conseguenze dalla causalità in questi studi e il ruolo critico dei modelli animali per la sperimentazione di rapporti causali e fornire approfondimenti sui meccanismi sottostanti. In sintesi, l'area dell'epigenetica e della salute metabolica ha visto sviluppi rapidi in un breve lasso di tempo. Mentre i risultati finora sono promettenti, gli studi sono in corso e il prossimo decennio promette di essere un momento di ricerca produttiva sulle complesse interazioni tra il genoma, l'epigenoma e l'ambiente in quanto riguardano la malattia metabolica.

parole chiave: Epigenetica, metilazione del DNA, obesità, diabete di tipo 2, programmazione dello sviluppo

Introduzione

L'obesità è una malattia complessa e multifattoriale e una migliore comprensione dei meccanismi che sottendono le interazioni tra stile di vita, ambiente e genetica è fondamentale per lo sviluppo di strategie efficaci per la prevenzione e il trattamento [1].

In una società in cui il cibo denso di energia è abbondante e il bisogno di attività fisica è basso, vi è un'ampia variazione nella suscettibilità degli individui a svilupparsi obesità e problemi di salute metabolici. Le stime del ruolo dell'eredità in questa variazione sono nell'intervallo di 40-70%, e mentre gli studi di associazione di grandi dimensioni su genoma (GWAS) hanno individuato un certo numero di siti genetici associati al rischio di obesità, solo le varianti genetiche ~ 100 rappresentano un qualche percento di varianza nell'obesità [2, 3]. Le stime del livello genomico sono più alte, tenendo conto di ~ 20% della variazione [3]; tuttavia, una grande parte dell'ereditabilità rimane inspiegabile.

Recentemente, l'attenzione si è concentrata sullo studio del ruolo dei cambiamenti epigenetici nell'eziologia dell'obesità. È stato sostenuto che l'epigenoma può rappresentare il legame meccanicistico tra varianti genetiche e ambientali fattori per determinare il rischio di obesità e potrebbero contribuire a spiegare la "eredità mancante". I primi studi epigenetici umani erano piccoli e solo indagato un numero limitato di loci. Mentre questo ha generato generalmente una scarsa riproducibilità, alcuni di questi primi risultati, ad esempio la relazione tra la metilazione PGC1A e il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) [4] e altri come discusso in van Dijk et al. [5], sono stati replicati negli studi successivi. I recenti progressi e la maggiore accessibilità delle tecnologie ad alto rendimento consentono ora di studi su ampia scala di epigenomi su vasta scala (EWAS) e l'integrazione di diversi strati di informazioni genomiche per esplorare le complesse interazioni tra il genotipo, l'epigenoma, il trascrittome e l'ambiente [6- 9]. Questi studi sono ancora in fase di infanzia, ma i risultati finora hanno mostrato promesse per aiutare a spiegare la variazione della suscettibilità all'obesità.

C'è sempre più evidenza che l'obesità ha sviluppato origini mentali, poiché l'esposizione ad un'alimentazione sub-ottimale prima della nascita o all'infanzia è associata ad un aumento del rischio di obesità e malattie metaboliche nella vita successiva [10-13]. Inizialmente, gli studi sugli animali hanno dimostrato che una serie di esposizioni nutrizionali precoci di vita, in particolare quelle sperimentate all'inizio della gestazione, potrebbero indurre variazioni epigenetiche nei tessuti metabolici chiave della prole che persistono dopo la nascita e provocano alterazioni permanenti nella funzione genica [13-17]. Evidenti emergono per sostenere l'esistenza dello stesso meccanismo negli esseri umani. Ciò ha portato alla ricerca di marcature epigenetiche presenti nella fase precoce della vita che prevedono il rischio successivo di malattia metabolica e studi per determinare se la programmazione epigenetica di una malattia metabolica potrebbe essere impedita o invertita nella vita successiva.

Questa recensione fornisce un aggiornamento della nostra precedente revisione sistematica degli studi sull'epigenetica e l'obesità nell'uomo [5]. La nostra recensione precedente ha mostrato i risultati promettenti degli studi iniziali, inclusi i primi segni epigenetici potenziali per l'obesità che potrebbero essere rilevati alla nascita (ad esempio, RXRA) [18]. Tuttavia, ha anche evidenziato la limitata riproducibilità dei risultati e la mancanza di indagini longitudinali su larga scala. L'attuale rassegna si concentra sui recenti sviluppi in questo campo in rapida evoluzione e, in particolare, sull'EWAS umano e sugli studi sull'influenza dei fattori nutrizionali e di vita (pre- e postnatali) sull'epigenoma e sul ruolo emergente dell'epigenetica nella patologia dell'obesità . Inoltre affrontiamo le difficoltà nell'individuazione della causalità in questi studi e l'importanza dei modelli animali per fornire approfondimenti sui meccanismi.

Revisione

Cambiamenti epigenetici nei modelli animali dell'obesità

I modelli animali offrono opportunità uniche per studi altamente controllati che forniscono approfondimenti meccanici il ruolo di segni epigenetici specifici, sia come indicatori dello stato metabolico corrente e come predittori del futuro rischio di obesità e malattia metabolica. Un aspetto particolarmente importante degli studi sugli animali è che permettono di valutare i cambiamenti epigenetici nei tessuti mirati, compreso il fegato e l'ipotalamo, che è molto più difficile nell'uomo. Inoltre, la capacità di raccogliere grandi quantità di tessuto fresco consente di valutare più marcature cromatografiche e di metilazione del DNA. Alcune di queste modificazioni epigenetiche da soli o in combinazione possono essere reattive alla programmazione ambientale. Nei modelli animali, è anche possibile studiare più generazioni di discendenti e consentire così la differenziazione tra la trasmissione generica e transgenerazionale del rischio di obesità mediata dalla memoria epigenetica dello stato nutrizionale parentale, che non può essere facilmente distinguibile negli studi umani. Utilizziamo l'espressione precedente per la trasmissione meiotica del rischio in assenza di un'esposizione continua, mentre quest'ultima comporta principalmente la trasmissione diretta del rischio attraverso la riprogrammazione metabolica del feto o gameti.

Gli studi sugli animali hanno svolto un ruolo fondamentale nella nostra attuale comprensione del ruolo dell'epigenetica nelle origini dello sviluppo dell'obesità e del T2DM. Entrambe aumentate e diminuite nutrizione materna durante la gravidanza sono state associate ad una maggiore deposizione di grassi nella prole della maggior parte delle specie mammiferi studiate finora (riesaminate in [11, 13-15, 19]). La nutrizione materna durante la gravidanza non solo ha un potenziale per gli effetti diretti sul feto, ma può anche influire direttamente sugli oociti in sviluppo di femmine e cellule germinali primordiali di feti maschili e quindi potrebbero influenzare sia la primavera che la nonna. Di conseguenza, i dati multigenerazionali sono solitamente necessari per differenziare i meccanismi di trasmissione intergenerazionale materna e trans-generazionale.

Tabella 1 sintetizza una varietà di modelli animali che sono stati utilizzati per fornire evidenza di cambiamenti metabolici e epigenetici nei figli associati al piano parentale della nutrizione. Inoltre contiene informazioni relative a studi che identificano alterati marcature epigenetici in soggetti adulti che subiscono sfide nutrizionali dirette. La tabella è strutturata dal tipo di trasmissione del rischio suggerito.

i) Cambiamenti epigenetici nella prole associata all'alimentazione materna durante la gestazione

L'integrazione nutrizionale materna, la denutrizione e l'eccesso di nutrizione durante la gravidanza possono alterare la deposizione di grasso e l'omeostasi energetica nella prole [11, 13-15, 19]. Associati a questi effetti nella prole sono cambiamenti nella metilazione del DNA, nelle modificazioni post-traduzionali dell'istone e nell'espressione genica di diversi geni bersaglio, specialmente i geni che regolano il metabolismo dell'acido grasso e la segnalazione di insulina [16, 17, 20-30]. La diversità dei modelli animali utilizzati in questi studi e le comuni percorsi metaboliche hanno influenzato suggeriscono una risposta adattativa evolutivamente conservata mediata dalla modifica epigenetica. Tuttavia, pochi degli specifici geni identificati e i cambiamenti epigenetici sono stati cross-validati negli studi correlati e le indagini su larga scala di genoma generalmente non sono state applicate. Un ostacolo maggiore al confronto di questi studi è la diversa evoluzione delle finestre mentali soggette a sfide nutrizionali, che possono causare risultati molto diversi. È anche necessario dimostrare che i cambiamenti epigenetici sono causali piuttosto che essere associati a cambiamenti fenotipici di secondarietà. Ciò richiederà l'identificazione di una risposta "memoria" epigenetica indotta dalla nutrizione genitoriale che precede lo sviluppo del fenotipo alterato nella discendenza.

(ii) Effetti dell'alimentazione paterna sui segni epigenetici della prole

Gli studi emergenti hanno dimostrato che il piano paterno dell'alimentazione può influenzare la deposizione di grassi secondari e marcature epigenetiche [31-34]. Una recente indagine con i topi ha dimostrato che il pre-diabete paterno porta ad una maggiore suscettibilità al diabete nella prole di F1 con cambiamenti associati all'espressione genica del pancreas e alla metilazione del DNA legata all'insulina [35]. Importante, vi è stata una sovrapposizione di questi cambiamenti epigenetici negli isolotti pancreatici e spermatozoi che suggeriscono l'ereditarietà della linea germinale. Tuttavia, la maggior parte di questi studi, anche se intriganti nelle loro implicazioni, sono limitati nella scala genomica delle indagini e mostrano spesso alterazioni epigenetiche deboli e un po 'transitorie associate a fenotipi metabolici lievi nei discendenti.

(iii) Potenziali cambiamenti epigenetici transgenerazionali che promuovono la deposizione di grassi nella prole

La trasmissione stabile di informazioni epigenetiche tra più generazioni è ben descritta nei sistemi vegetali e in C. elegans, ma il suo significato nei mammiferi è ancora molto discusso [36, 37]. Una base epigenetica per la trasmissione dei fenotipi da parte dei genitori in risposta alle esposizioni alimentari è stata ben stabilita, comprese le specie di bestiame [31]. Gli studi più influenti che dimostrano gli effetti della trasmissione epigenetica che influisce sul fenotipo della prole hanno utilizzato l'esempio del topo agytic (Avy) giallo vitale [38]. In questo topo, l'inserimento di un retrotrasposone a monte del gene agouti causa la sua espressione costitutiva e il conseguente colore del mantello giallo e obesità ad insorgenza nell'età adulta. La trasmissione materna attraverso la linea germinale determina la metilazione del DNA silenziamento mediato dell'espressione agouti che produce un colore del cappotto selvatico e un fenotipo magro della prole [39, 40]. Importante, studi successivi in ​​questi topi hanno dimostrato che l'esposizione materna ai donatori di metilca provoca uno spostamento nel colore della mano [41]. Uno studio ha riportato la trasmissione di un fenotipo alla generazione e alle alterazioni di F3 nell'espressione di un gran numero di geni in risposta alla restrizione delle proteine ​​in F0 [42]; tuttavia, le alterazioni dell'espressione erano altamente variabili e un collegamento diretto con i cambiamenti epigenetici non è stato identificato in questo sistema.

(iv) Esposizione diretta di individui ad un'alimentazione in eccesso nella vita postnatale

Mentre molti studi hanno individuato cambiamenti epigenetici associati alla dieta nei modelli animali che utilizzano aree candidate specifiche del sito, sono state eseguite alcune analisi genomiche. Un recente studio si è concentrato sulla determinazione dell'impatto epigenetico diretto delle diete ad alto tenore di grassi / obesità indotta dalla dieta nei topi adulti utilizzando l'espressione genica di genoma e le analisi della metilazione del DNA [43]. Questo studio ha individuato le regioni 232 differenzialmente metilate (DMR) in adipociti dal controllo e dai topi alimentati ad alto contenuto di grassi. Importante, le regioni umane corrispondenti per i DMR murine sono state anche differenzialmente metilate nei tessuti adiposi da una popolazione di persone obese e magre, evidenziando così la notevole conservazione evolutiva di queste regioni. Questo risultato sottolinea la probabile importanza dei DMR identificati nella regolazione dell'omeostasi di energia nei mammiferi.

Studi umani

Sfruttando le prove degli studi sugli animali e con la crescente disponibilità di strumenti accessibili per l'analisi genoma, si è registrata una rapida espansione degli studi epigenomi negli esseri umani. Questi studi si sono concentrati principalmente sull'identificazione delle differenze specifiche del sito nella metilazione del DNA associate a fenotipi metabolici.

Una questione fondamentale è la misura in cui le modificazioni epigenetiche contribuiscono allo sviluppo del fenotipo metabolico piuttosto che semplicemente essere una sequenza di esso (Fig. 1). La programmazione epigenetica potrebbe contribuire allo sviluppo dell'obesità, oltre a svolgere un ruolo in conseguente rischio di problemi cardiovascolari e metabolici. Negli studi umani è difficile dimostrare la causalità [44], ma si possono fare inferenze da una serie di linee di prova:

(i) Studi di associazione genetica. I polimorfismi genetici associati ad un aumentato rischio di sviluppare particolari condizioni sono a priori legati ai geni causativi. La presenza di differenziale la metilazione in tali regioni determina la pertinenza funzionale di questi cambiamenti epigenetici nel controllo dell'espressione del gene (i) prossimali. Esistono forti effetti genetici che sostengono variazioni molto epigenetiche [7, 45] e negli studi basati sulla popolazione sono stati applicati metodi che utilizzano surrogati genetici per dedurre un ruolo causale o mediatore delle differenze epigenome [7, 46-48] . L'uso di informazioni genetiche familiari può anche portare all'identificazione di regioni candidate potenzialmente causate che dimostrano la metilazione differenziale correlata al fenotipo [49].

(ii) Timing dei cambiamenti epigenetici. La presenza di un marchio epigenetico prima dello sviluppo di un fenotipo è una caratteristica essenziale associata alla causalità. Al contrario, la presenza di un marchio in associazione con l'obesità, ma non prima del suo sviluppo, può essere usata per escludere la causalità, ma non escludere un possibile ruolo nella patologia successiva dell'obesità.

(iii) Conclusione plausibile del meccanismo. Ciò si riferisce ai cambiamenti epigenetici associati all'espressione alterata di geni con un ruolo determinato nella regolazione del fenotipo di interesse. Un esempio di questo tipo è l'associazione della metilazione a due siti CpG del gene CPT1A con livelli di trigliceridi circolanti [50]. CPT1A codifica la carnitina palmitoyltransferase 1A, un enzima che ha un ruolo centrale nel metabolismo degli acidi grassi e questo è fortemente indicativo che la metilazione differenziale di questo gene può essere causale correlata alle alterazioni delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi.

Studi sull'associazione di epigenomi: Identificazione dei biomarker epigenetici della salute metabolica

Un certo numero di recenti indagini si sono concentrate sull'analisi di associazioni tra obesità e malattie metaboliche e la metilazione del DNA attraverso il genoma (Tabella 2). Il più grande EWAS pubblicato finora, incluso un totale di individui 5465, ha individuato siti di metilazione 37 nel sangue associati all'indice di massa corporea (BMI), compresi siti in CPT1A, ABCG1 e SREBF1 [51]. Un altro studio su larga scala ha mostrato associazioni consistenti tra BMI e metilazione in HIF3A nel sangue intero e nel tessuto adiposo [52], una constatazione anche parzialmente replicata in altri studi [9, 51]. Altre associazioni recentemente riportate tra le misure relative all'obesità e la metilazione del DNA includono (i) le differenze di metilazione del DNA tra la magra e la obeso individui in LY86 nei liucociti di sangue [53]; (ii) associazioni tra la metilazione del promotore PGC1A nel sangue intero dei bambini e l'adiposità 5 anni dopo [54]; (iii) associazioni tra rapporto tra vita-anca e metilazione ADRB3 nel sangue [55]; e (iv) associazioni tra BMI, misure di distribuzione del grasso corporeo e siti di metilazione multiple in tessuto adiposo [9, 56]. EWAS ha anche mostrato associazioni tra siti di metilazione del DNA e lipidi nel sangue [55, 57-59], metaboliti del siero [60], resistenza all'insulina [9, 61] e T2DM [48, 62, 63].

Da questi studi, la metilazione alterata di PGC1A, HIF3A, ABCG1 e CPT1A e la RXRA [18] descritta in precedenza sono emerse come biomarcatori associati, o forse predittivi, alla salute metabolica che sono anche candidati plausibili per un ruolo nello sviluppo della malattia metabolica .

Interazione tra il genotipo e l'epigenoma

La variazione epigenetica è fortemente influenzata dalla variazione genetica sottostante, con genotipo stimato per spiegare ~ 20-40% della variazione [6, 8]. Recentemente, un certo numero di studi ha iniziato a integrare i dati di metiloma e genotipo per identificare i loci dei caratteri quantitativi metirati (meQTL) associati ai fenotipi della malattia. Ad esempio, nel tessuto adiposo, una sovrapposizione di meQTL con un locus di rischio genetico BMI è stato identificato in un elemento di miglioramento a monte di ADCY3 [8]. Altri studi hanno anche identificato sovrapposizioni tra obesità noto e T2DM rischi e DMR associati all'obesità e T2DM [43, 48, 62]. Metilazione di un certo numero di tali DMR è stata anche modulata dall'alimentazione ad alto contenuto di grassi nei topi [43] e nella perdita di peso negli esseri umani [64]. Questi risultati identificano un legame intrigante tra variazioni genetiche legate alla suscettibilità delle malattie e alla loro associazione con regioni del genoma che subiscono modificazioni epigenetiche in risposta alle sfide nutrizionali, implicando una relazione causale. La stretta connessione tra variazioni genetiche e epigenetiche può significare i loro ruoli essenziali nella generazione di variazioni individuali [65, 66]. Tuttavia, mentre questi risultati suggeriscono che la metilazione del DNA può essere un mediatore di effetti genetici, è anche importante considerare che sia i processi genetici che epigenetici potrebbero agire indipendentemente sugli stessi geni. Diversi studi [8, 63, 67] possono fornire importanti informazioni e indicare che le differenze inter-individuali nei livelli di metilazione del DNA derivano prevalentemente da ambienti non condivisi e influenze stocastiche, minimamente da effetti ambientali condivisi, ma anche con un impatto significativo di genetica variazione.

L'impatto dell'ambiente prenatale e postnatale sull'epigenoma

Ambiente prenatale: Due studi pubblicati di recente hanno fatto uso di popolazioni umane che hanno sperimentato variazioni "naturali" nell'alimentazione nutrizionale per studiare l'impatto dell'alimentazione materna prima o durante la gravidanza sulla metilazione del DNA nella prole [68, 69]. Il primo studio ha utilizzato una coorte madre-figlia di Gambia per dimostrare che entrambe le variazioni stagionali nell'assunzione di donatori di metile materna durante la gravidanza e la BMI pre-gravidanza materna sono stati associati con alterazione della metilazione nei neonati [69]. Il secondo studio ha utilizzato le prole adulte della coorte della fame Hunger Winter per indagare l'effetto dell'esposizione prenatale ad un periodo acuto di grave submutazione materna sulla metilazione del DNA dei geni coinvolti nella crescita e nel metabolismo in età adulta [68]. I risultati hanno evidenziato l'importanza della tempistica dell'esposizione nel suo impatto sull'epigenoma, dal momento che gli effetti epigenetici significativi sono stati identificati solo negli individui esposti alla carestia durante la gravidanza precoce. Importante, i cambiamenti epigenetici sono avvenuti in concomitanza con l'aumento del BMI; tuttavia, in questo studio non era possibile stabilire se questi cambiamenti fossero presenti all'inizio della vita o come conseguenza del BMI più elevato.

Altri studi recenti hanno dimostrato che la sovratensione nutrizionale prenatale e un ambiente materno obeso o diabetico sono associati anche ai cambiamenti di metilazione del DNA nei geni correlati allo sviluppo embrionale, alla crescita e alla malattia metabolica nella prole [70-73].

Mentre i dati umani sono scarsi, ci sono indicazioni che l'obesità paterna può portare alla alterazione della metilazione di geni imprintati nel neonato [74], un effetto che si pensa di essere mediato attraverso i cambiamenti epigenetici acquisiti durante la spermatogenesi.

Ambiente postnatale: L'epigenoma è stabilito de novo durante lo sviluppo embrionale, e quindi l'ambiente prenatale ha probabilmente l'impatto più significativo sull'epigenoma. Tuttavia, è ormai chiaro che si verificano cambiamenti nell'epigenoma "maturo" sotto l'influenza di una serie di condizioni, tra cui l'invecchiamento, l'esposizione alle tossine e le alterazioni dietetiche. Ad esempio, i cambiamenti nella metilazione del DNA in numerosi geni del muscolo scheletrico e del PGC1A nel tessuto adiposo sono stati dimostrati in risposta ad una dieta ad alto contenuto di grassi [75, 76]. Interventi per perdere la massa del grasso corporeo sono stati anche associati a cambiamenti nella metilazione del DNA. Gli studi hanno riportato che i profili di metilazione del DNA del tessuto adiposo [43, 64], le cellule mononucleari del sangue periferico [77] e il tessuto muscolare [78] nei pazienti precedentemente obesi diventano più simili ai profili dei soggetti magri dopo la perdita di peso. La chirurgia per la perdita di peso ha anche invertire parzialmente i cambiamenti di metilazione associati a malattie epatiche non alcoliche nel fegato [79] e in un altro studio hanno portato all'ipometilazione di geni multipli candidati all'obesità, con effetti più pronunciati sottocutanei rispetto al grasso omentale (viscerale) [64] . L'accumulazione di prove suggerisce che gli interventi di esercizio possono anche influenzare la metilazione del DNA. La maggior parte di questi studi sono stati condotti in individui magri [80-82], ma uno studio di esercizi in soggetti obesi T2DM ha anche dimostrato cambiamenti nella metilazione del DNA, inclusi i geni coinvolti nell'acido grasso e nel trasporto di glucosio [83]. I cambiamenti epigenetici si verificano anche con l'invecchiamento e i dati recenti suggeriscono un ruolo di obesità nel loro incremento [9, 84, 85]. L'obesità ha accelerato l'epigenetica del tessuto epatico, ma in contrasto con i risultati sopra descritti, questo effetto non è stato reversibile dopo la perdita di peso [84].

Complessivamente, le prove a sostegno della capacità di modulare l'epigenoma negli adulti suggeriscono che ci può essere la possibilità di intervenire nella vita postnatale per modulare o invertire la programmazione epigenetica avversa.

Dimensioni e differenze di effetto tra tipi di tessuto

I cambiamenti di metilazione del DNA associati all'obesità o indotti dalla dieta o da interventi sullo stile di vita e la perdita di peso sono generalmente modesti (<15%), anche se questo varia a seconda del fenotipo e del tessuto studiato. Ad esempio, sono state riportate variazioni maggiori del 20% nel tessuto adiposo dopo la perdita di peso [64] e le associazioni tra metilazione HIF3A e BMI nel tessuto adiposo erano più pronunciate che nel sangue [52].

La rilevanza biologica dei cambiamenti di metilazione relativamente piccoli è stata interrogata. Tuttavia, nei tessuti costituiti da una miscela di tipi di cellule, un piccolo cambiamento nella metilazione del DNA può effettivamente riflettere un cambiamento significativo in una frazione cellulare specifica. L'integrazione dei dati epigenomiali con il trascrittome e altri dati epigenetici, come le modificazioni dell'istone, è importante, poiché i piccoli cambiamenti di metilazione del DNA potrebbero riflettere maggiori cambiamenti nella struttura della cromatina e potrebbero essere associati a cambiamenti più ampi nell'espressione genica. Occorre inoltre considerare il contesto genomico; piccole modifiche all'interno di un elemento regolatore come un promotore, un enhancer o un isolante possono avere significato funzionale. A questo proposito, DMRs per l'obesità, così come le regioni colpite da esposizione alla carestia prenatale e meQTL per i tracciati del metabolismo sono stati osservati per sovrapporre elementi di potenziamento [8, 43, 68]. Ci sono prove che la metilazione del DNA nelle regioni associate alla carestia potrebbe infatti influire sull'attività di miglioramento [68], sostenendo un ruolo di cambiamenti di metilazione indotti dalla nutrizione nella regolazione del gene.

Un grosso limite in molti studi sull'uomo è che i segni epigenetici sono spesso valutati nel sangue periferico, piuttosto che in tessuti metabolicamente rilevanti (Fig. 2). L'eterogeneità del sangue è un problema, dal momento che diverse popolazioni cellulari hanno distinte firme epigenetiche, ma sono stati sviluppati algoritmi per stimare la composizione cellulare per superare questo problema [86]. Forse ancora più importante, i segni epigenetici nelle cellule del sangue potrebbero non necessariamente riportare lo stato dei tessuti di interesse primario. Nonostante questo, studi recenti hanno fornito una chiara evidenza di una relazione tra segni epigenetici nelle cellule del sangue e BMI. Nel caso di HIF3A per il quale il livello di metilazione (beta-valore) nella popolazione dello studio variava da 0.14-0.52, un aumento di 10% nella metilazione era associato a un aumento del BMI di 7.8% [52]. Allo stesso modo, una differenza di 10% nella metilazione PGC1A può prevedere fino alla differenza di 12% della massa del grasso [54].

Conclusioni

Lo studio del ruolo dell'epigenetica nell'obesità e nella malattia metabolica si è rapidamente ampliato negli ultimi anni e si stima che si sia accumulato un legame tra modificazioni epigenetiche e risultati metabolici della salute negli esseri umani. Potenziali biomarcatori epigenetici associati all'obesità e alla salute metabolica sono emersi anche dagli studi recenti. La validazione dei segni epigenetici in più coorti, il fatto che diversi marchi sono trovati nei geni con una funzione plausibile nell'obesità e nello sviluppo di T2DM, nonché la sovrapposizione di marcature epigenetiche con obesità nota e locani genetici T2DM rafforza l'evidenza che queste associazioni sono vero. La causalità è stata finora stata difficile da stabilire; tuttavia, indipendentemente dal fatto che le associazioni siano causali, i segni epigenetici identificati possono ancora essere rilevanti come biomarcatori per l'obesità e il rischio di malattia metabolica.

Le dimensioni degli effetti nei tessuti facilmente accessibili come il sangue sono piccoli ma sembrano riproducibili nonostante variazioni di etnia, tipo di tessuto e metodi di analisi [51]. Inoltre, anche piccoli cambiamenti di metilazione del DNA possono avere significato biologico. Un approccio "omic" integrativo sarà cruciale per approfondire ulteriormente le complesse interazioni tra l'epigenoma, il trascrittoma, il genoma e la salute metabolica. Studi longitudinali, ideali per molte generazioni, sono essenziali per stabilire relazioni causali. Possiamo aspettarci altri studi in futuro, ma ci vorrà molto tempo.

Mentre gli studi sugli animali continuano a dimostrare un effetto di vita precoce nutrizionale esposizione sull'epigenoma e sulla salute metabolica della prole, i dati sull'uomo sono ancora limitati. Tuttavia, recenti studi hanno fornito chiaro evidenze che l'esposizione all'alimentazione sub-ottimale durante periodi specifici di sviluppo prenatale è associata a cambiamenti di metilazione nella prole e quindi hanno il potenziale per influenzare il fenotipo adulto. Gli studi sugli animali saranno importanti per verificare i ritrovamenti umani in un ambiente più controllato, aiutare a determinare se i cambiamenti di metilazione identificati abbiano un impatto sulla salute metabolica e svelare i meccanismi che sottendono questo regolamento epigenetico intergenerazionale / transgenerazionale. L'identificazione dei meccanismi causali sottesi alle risposte della memoria metabolica, il modo di trasmissione degli effetti fenotipici in generazioni successive, il grado di impatto e la stabilità del tratto trasmesso e l'identificazione di un contesto evolutivo che si sovrappone ed unisce, rimangono anche questioni importanti da affrontare . Quest'ultimo è spesso incapsulato dall'ipotesi predittiva di risposta adattativa, vale a dire una risposta a un futuro ambiente anticipato che aumenta la forma della popolazione. Tuttavia, questa ipotesi è stata sempre più posta in discussione poichè ci sono limitate prove per una maggiore forma fisica più tardi nella vita [87].

In sintesi, i risultati sono promettenti, poiché i cambiamenti epigenetici sono legati alla salute metabolica degli adulti e agiscono come mediatore tra alterata nutrizione prenatale e il conseguente aumento del rischio di scarsa esposizione metabolica metabolica. Sono stati identificati nuovi segni epigenetici associati a misure di salute metabolica. L'integrazione di diversi strati di informazioni genomiche ha aggiunto un ulteriore supporto alle relazioni causali e sono stati ulteriori studi che mostrano gli effetti dell'ambiente pre- e postnatale sull'epigenoma e sulla salute. Mentre rimangono molte importanti domande, i recenti progressi metodologici hanno permesso ai tipi di studi di base su larga scala che dovranno affrontare le lacune della conoscenza. Il prossimo decennio promette di essere un periodo di grande attività in questo importante settore di ricerca.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † e Peter L. Molloy1 * †

Interessi conflittuali

Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.

Contributi degli autori
Tutti gli autori hanno contribuito alla redazione e alla revisione critica del manoscritto, e tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Informazioni sugli autori
Beverly S. Muhlhausler e Peter L. Molloy sono degli ultimi autori.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del fondo per la scienza e l'industria (Grant RP03-064). JLM e BSM sono supportati dalle borse di studio per lo sviluppo della carriera (JLM, APP1066916, BSM, APP1004211) della National Health and Medical Research Council. Ringraziamo Lance Macaulay e Sue Mitchell per la lettura critica e le osservazioni sul manoscritto.

Dettagli dell'autore

1CSIRO Flagship Food and Nutrition, casella postale 52, North Ryde, NSW 1670, Australia. 2CSIRO Agriculture Flagship, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Australia. 3Early Origini del gruppo di ricerca sulla salute degli adulti, Facoltà di Farmacia e Scienze Mediche, Istituto Sansom per la ricerca sanitaria, Università del Sud Australia, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Australia 4FOODplus Research Center, Campus Waite, Università di Adelaide, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Australia. 5Women's e Istituto di ricerca per la salute dei bambini, 72 King William Road, North Adelaide, SA 5006, Australia.

1. CHI. CHI | Sovrappeso e obesità. http://www.who.int/gho/ncd/
fattori_rischio / sovrappeso / it / index.html. Accesso 29 gennaio 2015.
2. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Cinque anni di scoperta GWAS.
Sono J Hum Genet. 2012; 90: 7–24.
3. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, et al. Genetico
studi sull'indice di massa corporea forniscono nuove informazioni sulla biologia dell'obesità. Natura.
2015; 518: 197–206.
4. Ling C, Del Guerra S, Lupi R, Rönn T, Granhall C, Luthman H, et al.
Regolazione epigenetica di PPARGC1A in isolotti diabetici di tipo 2 umani e
effetto sulla secrezione di insulina. Diabetologia. 2008; 51: 615–22.
5. Van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS. Epigenetica
e l'obesità umana. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 85–97.
6. Teh AL, Pan H, Chen L, Ong ML, Dogra S, Wong J, et al. L'effetto di
genotipo e ambiente in utero sulla variazione interindividuale nel neonato
Metilomi del DNA. Genome Res. 2014; 24: 1064–74.
7. Olsson AH, Volkov P, Bacos K, Dayeh T, Hall E, Nilsson EA, et al. Genomewide
associazioni tra influenza variazione genetica ed epigenetica
espressione di mRNA e secrezione di insulina nelle isole pancreatiche umane. PLoS
Genet. 2014; 10: e1004735.
8. Grundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, et al.
Analisi globale della variazione della metilazione del DNA nel tessuto adiposo dei gemelli
rivela collegamenti a varianti associate alla malattia negli elementi regolatori distali.
Sono J Hum Genet. 2013; 93: 876–90.
9. Ronn T, Volkov P, Gillberg L, Kokosar M, Perfilyev A, Jacobsen AL, et al.
Impatto dei livelli di età, BMI e HbA1c sul DNA dell'intero genoma
metilazione e pattern di espressione dell'mRNA nel tessuto adiposo umano
e identificazione di biomarcatori epigenetici nel sangue. Hum Mol Genet.
2015; 24: 3792–813.
10. Waterland RA, Michels KB. Epigenetica epidemiologia dello sviluppo
ipotesi delle origini. Annu Rev Nutr. 2007; 27: 363–88.
11. McMillen IC, Rattanatray L, Duffield JA, Morrison JL, MacLaughlin SM, Gentili
S, et al. Le prime origini dell'obesità successiva: percorsi e meccanismi. Adv
Exp Med Biol. 2009; 646: 71–81.
12. Ravelli A, van der Meulen J, Michels R, Osmond C, Barker D, Hales C, et al.
Tolleranza al glucosio negli adulti dopo l'esposizione prenatale alla carestia. Lancetta.
1998; 351: 173–7.
13. McMillen IC, MacLaughlin SM, Muhlhausler BS, Gentili S, Duffield JL,
Morrison JL. Origini evolutive della salute e della malattia degli adulti: il ruolo di
nutrizione periconcezionale e fetale. Basic Clin Pharmacol Toxicol.
2008; 102: 82–9.
14. Zhang S, Rattanatray L, McMillen IC, Suter CM, Morrison JL. Periconcezionale
nutrizione e programmazione precoce di una vita di obesità o avversità. Prog
Biophys Mol Biol. 2011; 106: 307–14.
15. Bouret S, Levin BE, Ozanne SE. Controllo delle interazioni gene-ambiente
l'omeostasi energetica e del glucosio e le origini evolutive dell'obesità.
Physiol Rev.2015; 95: 47–82.
16. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Badger TM, et al.
L'obesità materna migliora e altera la differenziazione del tessuto adiposo bianco
metilazione del DNA su scala genomica nella prole di ratto maschio. Endocrinologia.
2013; 154: 4113–25.
17. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips ES, Beedle AS,
et al. La plasticità metabolica durante lo sviluppo dei mammiferi è direzionale
dipendente dallo stato nutrizionale iniziale. Proc Natl Acad Sci US A.
2007; 104: 12796–800.
18. Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, Lillycrop KA, Burdge GC, McLean C,
et al. Alla nascita è associata la metilazione del promotore del gene epigenetico
successiva adiposità del bambino. Diabete. 2011; 60: 1528–34.
19. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Prime origini dell'obesità:
programmazione del sistema di regolazione dell'appetito. J Physiol. 2005; 565 (Pt 1): 9-17.
20. Begum G, Stevens A, Smith EB, Connor K, Challis JR, Bloomfield F, et al.
I cambiamenti epigenetici nelle vie di regolazione dell'energia ipotalamica fetale lo sono
associati alla denutrizione materna e ai gemellaggi. FASEB J.
2012; 26: 1694–703.
21. Ge ZJ, Liang QX, Hou Y, Han ZM, Schatten H, Sun QY, et al. Obesità materna
e il diabete può causare alterazioni della metilazione del DNA negli spermatozoi di
prole nei topi. Reprod Biol Endocrinol. 2014; 12:29.
22. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, et al.
La denutrizione perinatale influenza la metilazione e l'espressione della leptina
gene negli adulti: implicazioni per la comprensione della sindrome metabolica.
FASEB J. 2011; 25: 3271–8.
23. Lan X, Cretney EC, Kropp J, Khateeb K, Berg MA, Penagaricano F, et al.
La dieta materna durante la gravidanza induce l'espressione genica e il DNA
cambiamenti di metilazione nei tessuti fetali nelle pecore. Genet anteriore. 2013; 4:49.
24. Li CC, Young PE, Maloney CA, Eaton SA, Cowley MJ, Buckland ME, et al.
L'obesità materna e il diabete inducono difetti metabolici latenti e
cambiamenti epigenetici diffusi nei topi isogenici. Epigenetica. 2013; 8: 602-11.
25. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Proteine ​​dietetiche
la restrizione delle ratte gravide induce e previene l'integrazione di acido folico
modificazione epigenetica dell'espressione genica epatica nella prole. J Nutr.
2005; 135: 1382–6.
26. Radford EJ, Ito M, Shi H, Corish JA, Yamazawa K, Isganaitis E, et al. In utero
effetti. La denutrizione in utero disturba il metiloma dello sperma adulto
e metabolismo intergenerazionale. Scienza. 2014; 345 (80): 1255903.
27. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McKnight R, et al.
Epigenomica: l'esposizione materna a una dieta ricca di grassi in utero disturba
espressione genica circadiana periferica nei primati non umani. FASEB J.
2011; 25: 714–26.
28. Suter MA, Ma J, Vuguin PM, Hartil K, Fiallo A, Harris RA, et al. In utero
l'esposizione a una dieta materna ricca di grassi altera il codice epigenetico degli istoni in a
modello murino. Am J Obs Gynecol. 2014; 210: 463 e1–463 e11.
29. Tosh DN, Fu Q, Callaway CW, McKnight RA, McMillen IC, Ross MG, et al.
Epigenetica dell'obesità programmata: alterazione dell'IGF1 epatico di ratto IUGR
Espressione dell'mRNA e struttura dell'istone nel postnatale rapido vs. ritardato
crescita di recupero. Sono J Physiol Gastrointest Fegato Physiol.
2010; 299: G1023–9.
30. Sandovici I, Smith NH, Nitert MD, Ackers-Johnson M, Uribe-Lewis S, Ito Y,
et al. La dieta materna e l'invecchiamento alterano il controllo epigenetico di un potenziatore promotore
interazione al gene Hnf4a nelle isole pancreatiche di ratto. Proc Natl
Acad Sci US A. 2011; 108: 5449–54.
31. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, Bee G. Investigations on
risposta epigenetica transgenerazionale lungo la linea maschile nei suini F2. PLoS
Uno. 2012; 7, e30583.
32. Carone BR, Fauquier L, Habib N, Shea JM, Hart CE, Li R, et al. Paternamente
riprogrammazione ambientale transgenerazionale indotta del metabolismo
espressione genica nei mammiferi. Cellula. 2010; 143: 1084–96.
33. Ost A, Lempradl A, Casas E, Weigert M, Tiko T, Deniz M, et al. Dieta paterna
definisce lo stato della cromatina della prole e l'obesità intergenerazionale. Cellula.
2014; 159: 1352–64.
34. Martínez D, Pentinat T, Ribó S, Daviaud C, Bloks VW, Cebrià J, et al. In utero
la denutrizione nei topi maschi programma il metabolismo dei lipidi epatici nella seconda generazione
prole con metilazione alterata del DNA di Lxra. Cell Metab.
2014; 19: 941–51.
35. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, et al. Paternamente
eredità transgenerazionale indotta della suscettibilità al diabete in
mammiferi. Proc Natl Acad Sci US A. 2014; 111: 1873–8.
36. Grossniklaus U, Kelly WG, Kelly B, Ferguson-Smith AC, Pembrey M, Lindquist
S. Eredità epigenetica transgenerazionale: quanto è importante? Nat Rev
Genet. 2013; 14: 228–35.
37. Pembrey M, Saffery R, ​​Bygren LO. Risposte transgenerazionali umane a
esperienza della prima infanzia: potenziale impatto sullo sviluppo, sulla salute e
ricerca biomedica. J Med Genet. 2014; 51: 563–72.
38. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Epigenetica materna e metile
gli integratori influenzano l'espressione genica dell'agouti nei topi Avy / a. FASEB J.
1998; 12: 949–57.
39. Jirtle RL, Skinner MK. Epigenomica ambientale e suscettibilità alle malattie.
Nat Rev Genet. 2007; 8: 253–62.
40. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, Whitelaw E. Epigenetic inheritance at
il locus agouti nel topo. Nat Genet. 1999; 23: 314–8.
41. Cropley JE, Suter CM, Beckman KB, Martin DI. Epigenetica della linea germinale
modifica dell'allele A vy murino mediante integrazione nutrizionale. Proc
Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 17308–12.
42. Hoile SP, Lillycrop KA, Thomas NA, Hanson MA, Burdge GC. Proteine ​​dietetiche
la restrizione durante la gravidanza F0 nei ratti induce cambiamenti transgenerazionali in
il trascrittoma epatico nella prole femminile. PLoS One. 2011; 6, e21668.
43. Multhaup ML, Seldin MM, Jaffe AE, Lei X, Kirchner H, Mondal P, et al. Mousehuman
l'analisi epigenetica sperimentale smaschera obiettivi dietetici e
responsabilità genetica per fenotipi diabetici. Cell Metab. 2015; 21: 138–49.
44. Michels KB, Binder AM, Dedeurwaerder S, Epstein CB, Greally JM, Gut I, et al.
Raccomandazioni per la progettazione e l'analisi di tutto l'epigenoma
studi di associazione. Metodi Nat. 2013; 10: 949–55.
45. Dayeh TA, Olsson AH, Volkov P, Almgren P, Rönn T, Ling C. Identificazione di
CpG-SNP associati al diabete di tipo 2 e metilazione differenziale del DNA
nelle isole pancreatiche umane. Diabetologia. 2013; 56: 1036–46.
46. ​​Relton CL, Davey Smith G. randomizzazione mendeliana epigenetica in due fasi: a
strategia per stabilire il ruolo causale dei processi epigenetici nei percorsi
alla malattia. Int J Epidemiol. 2012; 41: 161–76.
47. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, et al.
I dati di associazione a livello di epigenoma implicano la metilazione del DNA come un
intermediario del rischio genetico nell'artrite reumatoide. Nat Biotechnol.
2013; 31: 142–7.
48. Yuan W, Xia Y, Bell CG, Yet I, Ferreira T, Ward KJ, et al. Un integrato
analisi epigenomica per loci di suscettibilità al diabete di tipo 2 in monozigoti
Gemelli. Nat Commun. 2014; 5: 5719.
49. Nitert MD, Dayeh T, Volkov P, Elgzyri T, Hall E, Nilsson E, et al. Impatto di un
esercizio di intervento sulla metilazione del DNA nel muscolo scheletrico dal primo grado
parenti di pazienti con diabete di tipo 2. Diabete. 2012; 61: 3322–32.
50. Gagnon F, Aïssi D, Carrié A, Morange PE, Trégouët DA. Robusta convalida di
associazione dei livelli di metilazione al locus CPT1A con i livelli plasmatici dei lipidi.
J Lipid Res. 2014; 55: 1189–91.
51. Demerath EW, Guan W, Grove ML, Aslibekyan S, Mendelson M, Zhou YH,
et al. Studio dell'associazione a livello di epigenoma (EWAS) di BMI, cambiamento BMI e
la circonferenza della vita negli adulti afroamericani identifica più replicati
loci. Hum Mol Genet. 2015: ddv161–.
52. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aïssi D, Wahl S, et al. DNA
metilazione e indice di massa corporea: un'analisi dell'intero genoma. Lancetta.
2014; 6736: 1–9.
53. Su S, Zhu H, Xu X, Wang X, Dong Y, Kapuku G, et al. Metilazione del DNA di
il gene LY86 è associato all'obesità, alla resistenza all'insulina e
infiammazione. Twin Res Hum Genet. 2014; 17: 183–91.
54. Clarke-Harris R, Wilkin TJ, Hosking J, Pinkney J, Jeffery AN, Metcalf BS, et al.
La metilazione del promotore PGC1α nel sangue a 5-7 anni predice l'adiposità da
Da 9 a 14 anni (EarlyBird 50). Diabete. 2014; 63: 2528–37.
55. Guay SP, Brisson D, Lamarche B, Biron S, Lescelleur O, Biertho L, et al.
Metilazione del DNA promotore del gene ADRB3 nel sangue e nell'adipe viscerale
il tessuto è associato a disturbi metabolici negli uomini. Epigenomica.
2014; 6: 33–43.
56. Agha G, Houseman EA, Kelsey KT, Eaton CB, Buka SL, Loucks EB. L'adiposità è
associato al profilo di metilazione del DNA nel tessuto adiposo. Int J Epidemiol.
2014: 1–11.
57. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R, Mendelson M, Aslibekyan S, Claas SA, et al.
Studio dell'associazione a livello di epigenoma dei lipidi nel sangue a digiuno nella genetica di
farmaci ipolipemizzanti e studio di reti dietetiche. Circolazione. 2014; 130: 565–72.
58. Frazier-Wood AC, Aslibekyan S, Absher DM, Hopkins PN, Sha J, Tsai MY, et al.
La metilazione al locus CPT1A è associata alla sottofrazione delle lipoproteine
profili. J Lipid Res. 2014; 55: 1324-30.
59. Pfeifferm L, Wahl S, Pilling LC, Reischl E, Sandling JK, Kunze S, et al. DNA
la metilazione dei geni correlati ai lipidi influenza i livelli dei lipidi nel sangue. Circ Cardiovasc
Genet. 2015.
60. Petersen AK, Zeilinger S, Kastenmüller G, Römisch-Margl W, Brugger M, Peters
A, et al. L'epigenetica incontra la metabolomica: un'associazione a livello di epigenoma
studio dei tratti metabolici del siero del sangue. Hum Mol Genet. 2014; 23: 534–45.
61. Hidalgo B, Irvin MR, Sha J, Zhi D, Aslibekyan S, Absher D, et al. Epigenomewide
studio di associazione di misure a digiuno di glucosio, insulina e HOMA-IR
nella genetica dei farmaci ipolipemizzanti e studio della rete alimentare. Diabete.
2014; 63: 801–7.
62. Dayeh T, Volkov P, Salö S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, et al. A livello di genoma
Analisi di metilazione del DNA di isole pancreatiche umane da diabetico di tipo 2
e donatori non diabetici identificano geni candidati che influenzano l'insulina
secrezione. PLoS Genet. 2014; 10, e1004160.
63. Nilsson E, Jansson PA, Perfilyev A, Volkov P, Pedersen M, Svensson MK, et al.
Metilazione alterata del DNA ed espressione differenziale dei geni che influenzano
metabolismo e infiammazione nel tessuto adiposo di soggetti con tipo 2
diabete. Diabete. 2014; 63: 2962–76.
64. Benton MC, Johnstone A, Eccles D, Harmon B, Hayes MT, Lea RA, et al. Un'analisi della metilazione del DNA nel tessuto adiposo umano rivela una modifica differenziale dei geni dell'obesità prima e dopo il bypass gastrico e il peso
perdita. Gene. 2015; 16: 1–21.
65. Bateson P, Gluckman P. Plasticità e robustezza nello sviluppo e
Evoluzione. Int J Epidemiol. 2012; 41: 219–23.
66. Feinberg AP, Irizarry RA, Feinberg AP, Irizarry RA. Evoluzione della salute e
medicina Colloquio di Sackler: variazione epigenetica stocastica come guida
forza di sviluppo, adattamento evolutivo e malattia. Proc Natl Acad
Sci US A. 2010; 107 (Suppl): 1757–64.
67. Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​et al.
Analisi longitudinale su scala genomica della metilazione del DNA nei gemelli dalla nascita
a 18 mesi di età rivela un rapido cambiamento epigenetico nei primi anni di vita e specifico per la coppia
effetti di discordanza. Genome Biol. 2013; 14: R42.
68. Tobi EW, Goeman JJ, Monajemi R, Gu H, Putter H, Zhang Y, et al. DNA
firme di metilazione collegano l'esposizione alla carestia prenatale alla crescita e
metabolismo. Nat Commun. 2014; 5: 5592.
69. Dominguez-Salas P, Moore SE, Baker MS, Bergen AW, Cox SE, Dyer RA, et al.
La nutrizione materna al concepimento modula la metilazione del DNA dell'essere umano
epiallele metastabili. Nat Commun. 2014; 5: 3746.
70. Quilter CR, Cooper WN, Cliffe KM, Skinner BM, Prentice PM, Nelson L, et al.
Impatto sui modelli di metilazione della prole del diabete gestazionale materno
mellito e il contenimento della crescita intrauterina suggeriscono geni comuni e
percorsi legati al successivo rischio di diabete di tipo 2. FASEB J. 2014: 1–12.
71. Morales E, Groom A, Lawlor DA, Relton CL. Firme di metilazione del DNA in formato
sangue del cordone ombelicale associato all'aumento di peso gestazionale materno: risultati da
la coorte ALSPAC. Note sulla ricerca BMC. 2014; 7: 278.
72. Ruchat SM, Houde AA, Voisin G, St-Pierre J, Perron P, Baillargeon JP, et al.
Il diabete mellito gestazionale colpisce in modo epigenetico prevalentemente i geni
coinvolto nelle malattie metaboliche. Epigenetica. 2013; 8: 935–43.
73. Liu X, Chen Q, Tsai HJ, Wang G, Hong X, Zhou Y, et al. Materno
indice di massa corporea preconcetto e DNA del sangue cordonale della prole
metilazione: esplorazione delle origini precoci della malattia. Environ Mol
Mutageno. 2014; 55: 223-30.
74. Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF, et al.
I neonati di genitori obesi hanno alterato i modelli di metilazione del DNA a
geni impressi. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 650–7.
75. Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, Ribel-Madsen R, Yang B, Lara E, et al.
Effetti della sovralimentazione ad alto contenuto di grassi a breve termine sul DNA dell'intero genoma
metilazione nel muscolo scheletrico di giovani uomini sani. Diabetologia.
2012; 55: 3341–9.
76. Gillberg L, Jacobsen SC, Rönn T, Brøns C, Vaag A. PPARGC1A DNA
metilazione nel tessuto adiposo sottocutaneo in soggetti con basso peso alla nascita -
impatto di 5 giorni di sovralimentazione ad alto contenuto di grassi. Metabolismo. 2014; 63: 263–71.
77. Huang YT, Maccani JZJ, Hawley NL, Wing RR, Kelsey KT, McCaffery JM.
Modelli epigenetici nei manutentori di perdita di peso di successo: uno studio pilota. Int J
Obes (Lond). 2015; 39: 865–8.
78. Barres R, Kirchner H, Rasmussen M, Yan J, Kantor FR, Krook A, Näslund E,
Zierath JR. Perdita di peso dopo intervento chirurgico di bypass gastrico nell'obesità umana
rimodella la metilazione del promotore. Cell Rep. 2013: 1–8.
79. Ahrens M, Ammerpohl O, von Schönfels W, Kolarova J, Bens S, Itzel T, et al.
L'analisi della metilazione del DNA nella steatosi epatica non alcolica suggerisce
firme distinte specifiche della malattia e rimodellanti dopo la chirurgia bariatrica.
Cell Metab. 2013; 18: 296–302.
80. Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Esercizio fisico e metilazione del DNA
negli umani. Acta Physiol (Oxf). 2014; 213: 39–59.
81. Lindholm ME, Marabita F, Gomez-Cabrero D, Rundqvist H, Ekström TJ,
Tegnér J, et al. Un'analisi integrativa rivela una riprogrammazione coordinata
dell'epigenoma e del trascrittoma nel muscolo scheletrico umano dopo
formazione. Epigenetica. 2014; 9: 1557–69.
82. Denham J, O'Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Cambiamenti nei leucociti
metiloma e il suo effetto sui geni correlati al sistema cardiovascolare dopo l'esercizio.
J Appl Physiol. 2014: jap.00878.2014.
83. Rowlands DS, Page RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, et al.
Le reti integrate multi-omiche collegano la metilazione del DNA e il miRNA con
dalla plasticità del muscolo scheletrico all'esercizio cronico nell'obesità diabetica di tipo 2.
Physiol Genomics. 2014; 46: 747–65.
84. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, von Schonfels W, Ahrens M,
et al. L'obesità accelera l'invecchiamento epigenetico del fegato umano. Proc Natl Acad
Sci. 2014; 111: 15538–43.
85. Almén MS, Nilsson EK, Jacobsson JA, Kalnina I, Klovins J, Fredriksson R, et al.
L'analisi dell'intero genoma rivela i marcatori di metilazione del DNA che variano con
sia l'età che l'obesità. Gene. 2014.; 548: 61–7
86. Houseman EA, Molitor J, Marsit CJ. Aggiustamenti della miscela cellulare senza riferimento
nell'analisi dei dati di metilazione del DNA. Bioinformatica. 2014; 30: 1431–9.
87. Wells JC. Una valutazione critica dell'ipotesi di risposta adattativa predittiva.
Int J Epidemiol. 2012; 41: 229–35.
88. Williams-Wyss O, Zhang S, MacLaughlin SM, Kleemann D, Walker SK, Suter
CM, et al. Numero di embrioni e denutrizione periconcezionale in
le pecore hanno effetti differenziali su epigenotipo surrenale, crescita e
sviluppo. Sono J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307: E141–50.
89. Zhang S, Rattanatray L, Morrison JL, Nicholas LM, Lie S, McMillen IC.
Obesità materna e le prime origini dell'obesità infantile: pesare
i benefici ei costi della perdita di peso materna nel periconcezionale
periodo per la prole. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 585749.
90. Zhang S, Williams-Wyss O, MacLaughlin SM, Walker SK, Kleemann DO, Suter
CM, et al. Malnutrizione materna durante la prima settimana dopo il concepimento
provoca una diminuzione dell'espressione dell'mRNA del recettore dei glucocorticoidi in
assenza di ipermetilazione dell'esone 17 GR nell'ipofisi fetale alla fine
gestazione. J Dev Orig Heal Dis. 2013; 4: 391–401.
91. Lie S, Morrison JL, Williams-Wyss O, Suter CM, Humphreys DT, Ozanne SE,
et al. La malnutrizione periconcezionale programma i cambiamenti nella segnalazione dell'insulina
molecole e microRNA nel muscolo scheletrico nel feto singolo e gemellare
pecore. Biol Reprod. 2014; 90: 5.
92. Van Straten EM, van Meer H, Huijkman NC, van Dijk TH, Baller JF, Verkade
HJ, et al. L'attivazione del recettore X del fegato fetale induce acutamente la lipogenesi ma
non influenza la risposta dei lipidi plasmatici a una dieta ricca di grassi nei topi adulti. Sono J
Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297: E1171–8.
93. Fernandez-Twinn DS, Alfaradhi MZ, Martin-Gronert MS, Duque-Guimaraes
DE, Piekarz A, Ferland-McCollough D, et al. Downregulation di IRS-1 in
il tessuto adiposo della prole di topi obesi è programmato cellautonomously
attraverso meccanismi post-trascrizionali. Mol Metab.
2014; 3: 325–33.
94. Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG. Ipermetilazione indotta dalla dieta a
Il giallo vitale agouti non è ereditato transgenerazionalmente attraverso la femmina.
FASEB J. 2007; 21: 3380–5.
95. Ge ZJ, Luo SM, Lin F, Liang QX, Huang L, Wei YC, et al. Metilazione del DNA in
ovociti e fegato di topi femmine e della loro prole: effetti indotti da una dieta ricca di grassi
obesità. Env Heal Perspect. 2014; 122: 159–64.
96. Ollikainen M, Ismail K, Gervin K, Kyllönen A, Hakkarainen A, Lundbom J, et al.
Alterazioni della metilazione del DNA del sangue dell'intero genoma in corrispondenza degli elementi regolatori
e regioni eterocromatiche nei gemelli monozigoti discordanti per l'obesità
e grasso del fegato. Clin Epigenetics. 2015; 7: 1-13.

Post Recenti

Circolazione / comunicazione ottimale dell'energia nervosa con la chiropratica

La funzionalità, la circolazione e la comunicazione del corpo sono significativamente influenzate dalla salute del nervoso ... Leggi di più

15 Gennaio 2021

Valutazione dello spreco muscolare

La deperimento muscolare è un riscontro prevalente in più malattie croniche e colpisce quasi il 70% ... Leggi di più

15 Gennaio 2021

Supporta la disintossicazione di tutto il corpo con la chiropratica

Se si ha a che fare con malattie croniche, condizioni o solo cattive condizioni di salute generale, il supporto disintossicante combinato con ... Leggi di più

14 Gennaio 2021

Effetti della metilcobalamina e neuropatia diabetica

La metilcobalamina è una forma attiva della vitamina B12 ed è stata utilizzata come terapia ... Leggi di più

14 Gennaio 2021

La chiave della vertebra Atlas per mantenere l'equilibrio e l'allineamento della testa

La vertebra dell'Atlante prende il nome dalla figura mitologica che teneva il mondo sulle sue ... Leggi di più

13 Gennaio 2021

Rafforzare i muscoli centrali per alleviare il dolore alla schiena

Il core ei muscoli coinvolti sono un gruppo di muscoli che avvolgono il ... Leggi di più

13 Gennaio 2021

Specialista in lesioni, traumi e riabilitazione spinale

Cronologia e registrazione in linea 🔘
Chiamaci oggi 🔘