Influenze epigenetiche sullo sviluppo del cervello e sulla plasticità

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Epigenetica: esiste una bella interazione tra l'esperienza sensoriale e i programmi genetici innati che portano alla scultura dei circuiti neuronali durante lo sviluppo iniziale del cervello. Prove recenti suggeriscono che la regolazione dinamica dell'espressione genica attraverso meccanismi epigenetici sia all'interfaccia tra stimoli ambientali e fenotipi comportamentali molecolari, cellulari e complessi di lunga durata acquisiti durante periodi di plasticità dello sviluppo. La comprensione di questi meccanismi può fornire informazioni sulla formazione di periodi critici e fornire nuove strategie per aumentare la plasticità e i cambiamenti adattativi nell'età adulta.

Introduzione

Durante lo sviluppo iniziale, vengono creati circuiti neuronali e le connessioni tra i neuroni subiscono un rimodellamento mentre sviluppano le loro proprietà funzionali adulte in risposta all'ambiente circostante. Il cervello adulto perde questa straordinaria plasticità. Recenti scoperte supportano un ruolo chiave di fattori epigenetici nel mediare gli effetti dell'esperienza sensoriale sull'espressione genica site-specific, sulla trasmissione sinaptica e sui fenotipi comportamentali. Qui passiamo in rassegna le prove recenti che implicano molteplici meccanismi epigenetici nei cambiamenti dipendenti dall'esperienza durante lo sviluppo e discutiamo il loro ruolo nell'espressione del periodo critico nel cervello in via di sviluppo e adulto.

Epigenetica: Meccanismi molecolari del regolamento genico

Il termine "epigenetico" si riferisce alle modificazioni della cromatina che alterano l'espressione genica senza influenzare la sequenza del DNA. I fattori che contribuiscono alla regolazione epigenetica dell'attività trascrizionale sono numerosi e comprendono microRNA [1], metilazione del DNA [2,3] e modificazioni post-traduzionali degli istoni nucleosomali [2,4]. La metilazione del DNA si riferisce a una modifica chimica del DNA per cui la citosina viene convertita in 5-metilcitosina con la conseguenza di una ridotta accessibilità del DNA ai fattori di trascrizione (Figura 1a-d). Queste modificazioni possono essere stabili ed ereditabili e fornire un meccanismo critico nella differenziazione cellulare [3]. Il processo di metilazione dipende dalla presenza di donatori metilici (forniti da nutrienti come acido folico, metionina e colina) e metiltransferasi che mediano sia con la manutenzione (cioè DNMT1) che con la de novo metilazione del DNA (cioè DNMT3). La repressione trascrizionale associata alla metilazione del DNA è ulteriormente sostenuta attraverso proteine ​​metil-leganti come MeCP2 [5]. Il controllo epigenetico dell'espressione genica è anche mediato da molteplici modificazioni post-traduzionali delle proteine ​​istoniche, tra cui metilazione, acetilazione e ubiquinazione, che possono alterare l'accessibilità del DNA e la densità della struttura della cromatina (Figura 1e, f). In particolare, l'acetilazione degli istoni è associata ad una maggiore attività trascrizionale mentre la deacetilazione istonica è associata alla repressione trascrizionale. Lo stato di acetilazione di queste proteine ​​nucleosomali è controllato dalla presenza di istone acetiltransferasi (HAT), istone deacetilasi (HDAC), che vengono reclutate da proteine ​​leganti metilico e da inibitori HDAC, che aumentano efficacemente l'espressione genica attraverso lo spostamento degli istoni verso un acetilato stato [2,6]. La tempistica e il grado di espressione genica sono controllati attraverso questi meccanismi complessi, fornendo così un collegamento tra singoli genotipi e fenotipi multipli.

Fattori epigenetici e influenza delle prime esperienze di vita

Nello sviluppo dei mammiferi, i periodi prenatale e postnatale sono caratterizzati da rapidi cambiamenti nell'organizzazione neuronale, fornendo così una finestra critica di opportunità durante la quale le esperienze ambientali possono portare a influenze a lungo termine sul cervello e sul comportamento. Vi sono prove crescenti del ruolo dei fattori epigenetici nel mediare la relazione tra queste esperienze e gli esiti a lungo termine. Mueller e Bale [7] hanno recentemente dimostrato una diminuzione della metilazione del DNA del promotore del gene del fattore di rilascio della corticotropina (CRF) e un aumento della metilazione della regione promotore 17 dell'esone del recettore glucocorticoide (GR) nel tessuto ipotalamico di topi maschi adulti nati da femmine sottoposte a stress gestazionale . Queste modificazioni epigenetiche sono associate all'esposizione a stress durante le prime fasi dello sviluppo prenatale e possono comportare la disregolazione dell'espressione genica placentare. Il nutrizionale è stato anche dimostrato che l'ambiente durante lo sviluppo fetale influenza la crescita, il metabolismo e lo sviluppo del cervello e vi sono prove crescenti che i livelli dietetici dei donatori di metile possono alterare epigeneticamente l'espressione genica nella prole [8,9]. Nei ratti, Lillycrop et al. [10] illustra che GR 110 e PPARa (alfa del recettore attivato dal proliferatore attivato dal perossido) metilazione è ridotta nel tessuto epatico della prole nata da dighe a proteine ​​limitate mentre la metilazione è aumentata nella prole di madri la cui dieta è integrata con donatori metilici [10,11 ]. Questi effetti possono essere correlati all'espressione di DNMT1, che è parimenti ridotta con la restrizione proteica della dieta [11]. Analogamente, la regolazione nutrizionale prenatale della metilazione del DNA è stata osservata nel tessuto cerebrale associato ai livelli di espressione di DNMT1 [12], suggerendo che nel periodo rapido di divisione cellulare durante lo sviluppo fetale, il livello dei donatori metilici può avere un impatto significativo sull'attività trascrizionale che viene mantenuto nell'età adulta.

Il ruolo della modificazione epigenetica nel sostenere gli effetti dell'esperienza ambientale è stato dimostrato anche nel contesto delle interazioni post-natale madre-bambino. Variazioni individuali nella cura materna durante l'immediato periodo postpartum nei ratti sono associate a cambiamenti nell'attività ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) della prole, nei sistemi neuroendocrini coinvolti nella riproduzione e nella plasticità dell'ippocampo [13]. Analisi dei livelli di metilazione del promotore all'interno dell'ippocampo GR 17 e dei geni ERa ipotalamici nella prole di femmine di ratti che forniscono livelli elevati o bassi di assistenza materna indicano che livelli elevati di cura sono associati a una diminuzione della metilazione del promotore e quindi a un aumento dell'espressione genica [14,15] . Sebbene il percorso attraverso il quale questi cambiamenti epigenetici sono mediati non sia ancora chiaro, vi è evidenza di un aumento del legame della proteina inducibile dal fattore di crescita nervoso A (NGFI-A) al promotore 17 dell'esone GR tra la prole che riceve alti livelli di cura nell'infanzia [15] e modelli in vitro suggeriscono che l'up-regulation dell'NGFI-A è associato all'acetilazione dell'istone, alla demetilazione del DNA e all'attivazione del promotore 17 GR dell'exon [16]. La rilevanza di questi effetti nell'uomo è stata recentemente dimostrata da Oberlander et al. [17] nell'analisi dello stato di metilazione del promotore di GR nei siti di legame di NGFI-A nelle cellule mononucleate del sangue del cordone ombelicale di bambini esposti al terzo trimestre di umore depresso o ansioso materno. La depressione materna è risultata associata a una maggiore metilazione del promotore di GR 1F in campioni di sangue fetale e questi pattern di metilazione hanno predetto la reattività dell'HPA nei bambini a 3 mesi [17]. L'analisi del tessuto ippocampale da parte di vittime di suicidio con una storia di abuso infantile indica analogamente espressione di GR inferiore e maggiore metilazione del promotore di 1F GR associata a interruzioni dell'ambiente iniziale e conferma i risultati degli studi sui roditori che il legame NGFI-A differenziale è una conseguenza funzionale di questi effetti epigenetici [18]. Tuttavia, l'impatto delle interazioni madre-bambino perinatale non è limitato alla regolazione GR come illustrato da Roth et al. [19] esaminando gli effetti dell'abuso postnatale sulla metilazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) della prole [19]. Nei ratti, un aumento della metilazione dell'esone IV del promotore del BDNF e la conseguente diminuzione dell'mRNA del BDNF nella corteccia prefrontale sono stati riscontrati in associazione all'esposizione a periodi di assistenza materna abusiva (trascinamento, maltrattamento, ecc.). Come nel caso degli effetti delle differenze individuali nella cura materna, questi effetti sono emersi durante l'infanzia e sono stati sostenuti nell'età adulta. Inoltre, questi effetti sulla metilazione dell'esone IV BDNF vengono perpetuati alla generazione di F1 suggerendo un ruolo per i meccanismi epigenetici negli effetti transgenerazionali [20].

Sviluppo attraverso la durata della vita: Epigenetica ed esperienza Plasticità dipendente

La sezione precedente evidenzia gli effetti stabili delle prime esperienze di vita e come questi eventi vengono codificati a livello molecolare. Un altro approccio allo studio dell'epigenetica e dello sviluppo deriva dagli studi sulla plasticità sinaptica durante l'espressione del potenziamento a lungo termine (LTP) e il consolidamento della memoria. È stato dimostrato che alti livelli di cura materna ed esposizione all'arricchimento giovanile dell'ambiente (EE) migliorano la capacità di apprendimento e la memoria associata al miglioramento della LTP [21,22]. Inoltre, recenti evidenze suggeriscono che l'EE modula le vie di segnalazione NMDAr / p38 / LTP nell'ippocampo e migliora la formazione della memoria di paura contestuale attraverso le generazioni in modo tale che anche la progenie delle madri arricchite mostri una LTP potenziata anche quando cross-fostered alla nascita a madri non arricchite [23 ]. L'arricchimento ambientale è stato associato ad un aumento dell'acetilazione dell'istone nell'ippocampo e al miglioramento della memoria spaziale [24,25]. Il targeting farmacologico dell'epigenoma è stato utilizzato per dimostrare il ruolo dell'acetilazione dell'istone e della metilazione del DNA nel consolidamento della memoria a lungo termine [26]. È stato dimostrato che il trattamento con zebularine (un inibitore o DNA metiltransferasi) blocca la formazione di memoria e riduce l'acetilazione degli istoni in seguito a condizionamento condizionale della paura nei ratti adulti [27] mentre il trattamento con l'inibitore HDAC butirrato di sodio porta a una maggiore formazione di memorie di paura contestuale [ 28]. L'obiettivo specifico di questi inibitori HDAC2 può essere HDAC2 come sono emerse recenti evidenze che illustrano la diminuzione della plasticità sinaptica e la formazione di memoria nei topi che sovra-esprimono HDAC1 ma non HDAC2; con l'effetto opposto nei topi con deficienza di HDAC29 [XNUMX]. Questi studi illustrano una possibile relazione tra attività sinaptica e acetilazione dell'istone / metilazione del DNA nei neuroni maturi, suggerendo che c'è continuità plasmatica in questi sistemi epigenetici oltre i periodi di sviluppo prenatale e postnatale.

Meccanismo epigenetico e regolazione della trasmissione sinaptica

I cambiamenti dipendenti dall'attività nell'espressione genica all'interno dei percorsi neuronali durante lo sviluppo possono servire come percorso critico che collega l'esperienza dell'ambiente esterno e le modificazioni epigenetiche all'interno del nucleo della cellula. In un recente studio, Monteggia e colleghi hanno elegantemente dimostrato che la trasmissione sinaptica spontanea nei neuroni ippocampali è regolata da alterazioni nella metilazione del DNA che si verificano in risposta all'attività sinaptica [30]. Il trattamento con un inibitore DNMT ha portato ad una riduzione significativa della frequenza delle correnti post-sinaptiche eccitatorie miniaturizzate (mEPSCs) e del tasso di fusione della vescicola sinaptica spontanea correlata con una diminuzione della metilazione del promotore I del BDNF e una maggiore espressione di BDNF. Questo effetto è stato bloccato con l'inibizione dell'attività sinaptica e le riduzioni di mEPSC sono state prevenute in assenza di MeCP2. Questi risultati suggeriscono fortemente un ruolo per la metilazione del DNA / vie MeCP2 nel controllo della funzione sinaptica. La fosforilazione dipendente dall'attività di MeCP2 tramite Ca2 + -calmodulindependent chinase II ha dimostrato di causare la dissociazione MeCP2 dai geni target e di alleviare la repressione trascrizionale [31]. Di conseguenza, i geni come BDNF sono aumentati nell'espressione che porta al normale pattern dendritico e allo sviluppo della colonna dendritica [32]. Questi risultati suggeriscono un meccanismo epigenetico attraverso il quale i neuroni possono monitorare le alterazioni nel livello di attività e regolare l'uscita del neurotrasmettitore attraverso l'espressione genica alterata con conseguenze per l'eccitabilità della rete e il raffinamento del circuito. Le alterazioni in questi percorsi MeCP2 possono portare a diverse anomalie dello sviluppo neurologico tra cui la sindrome di Rett, l'autismo infantile, il ritardo mentale e la schizofrenia [33] e la delezione mirata di MeCP2 nell'amigdala ha recentemente dimostrato di alterare l'apprendimento e la memoria e portare ad un aumento dell'ansia comportamento nei topi [34].

Controllo epigenetico della plasticità del periodo critico

Sebbene i meccanismi epigenetici siano stati certamente implicati nel mediare gli alti livelli di plasticità nello sviluppo iniziale, è anche possibile vedere la diminuzione della plasticità e della sensibilità che si verificano successivamente nello sviluppo da una prospettiva epigenetica. I circuiti neocorticali sono estremamente sensibili alle manipolazioni dell'ambiente sensoriale durante le finestre temporali ristrette dello sviluppo postnatale chiamate "periodi critici". Ad esempio, uno squilibrio nella visione binoculare durante l'infanzia influenza la percezione che porta all'ambliopia o "occhio pigro". La deprivazione monoculare (MD) riproduce questo paradigma classico della plasticità dipendente dall'esperienza [35]. Il sorprendente effetto fisiologico di MD è un cambiamento nella risposta del neurone corticale visivo a favore dell'occhio non privato; un esempio di plasticità a dominanza oculare (OD). Il periodo critico durante il quale si verifica questa plasticità OD è definito dall'attivazione e dalla successiva inibizione di specifici percorsi molecolari che coinvolgono molecole di segnalazione come aCaMKII, calcineurina, PKA, ERK e CREB [36]. Recentemente, Pizzorusso e colleghi hanno identificato aumenti rapidi nella fosforilazione di istoni dipendente da ERK associata all'attivazione della corteccia visiva giovanile e una downregulation dello sviluppo di questo effetto nei topi più anziani [37]. Nei topi adulti, la ridotta plasticità dell'OD può essere ripristinata attraverso il trattamento con l'inibitore della HDAC tricostatina A (TSA). Meccanismi cellulari multipli potrebbero contribuire all'espressione plasticità dipendente dall'esperienza [38]. È necessario un ulteriore lavoro per capire se i meccanismi epigenetici agiscono generalmente su tutti i substrati cellulari o solo all'interno di un sottoinsieme specifico.

La maturazione della mielina è stata anche proposta come uno dei principali fattori che contribuiscono alla diminuzione della plasticità neuronale. Durante l'inizio della plasticità del periodo critico, gli oligodendrociti iniziano ad esprimere specifiche proteine ​​strutturali della mielina, tra cui la proteina basica della mielina (MBP), la glicoproteina associata alla mielina (MAG), la glicoproteina oligodendrocita della mielina (OMgp) e la proteina basica dell'oligodendrocita associato alla mielina (MOBP) [ 39]. Poiché la mielinizzazione raggiunge i livelli degli adulti, la plasticità OD è fortemente ridotta o assente. MAG e OMgp possono contribuire alla chiusura del periodo critico attraverso l'attivazione dei recettori Nogo. Infatti, i topi privi di recettori Nogo esibiscono la plasticità OD anche nell'età adulta [40]. La manipolazione dello stato epigenetico degli oligodendrociti può anche essere una strategia efficace per modulare la plasticità. Casaccia-Bonnefil e colleghi hanno dimostrato che le modifiche degli istoni sono coinvolte nella differenziazione delle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) durante lo sviluppo e nel recupero dall'infortunio [41- 43]. La somministrazione dell'acido valproico dell'inibitore HDAC durante il periodo critico di insorgenza della mielinizzazione è stata trovata per prevenire la maturazione dell'OPC in cellule mielinizzanti. Questi risultati suggeriscono che l'attività di HDAC durante una specifica finestra temporale dello sviluppo postnatale è necessaria per la differenziazione OPC e la mielinizzazione. In fasi successive dello sviluppo, la deacetilazione dell'istone si attenua e viene sostituita dalla metilazione repressiva degli istoni e dalla costituzione di una struttura compatta di cromatina, caratteristica del fenotipo differenziato degli oligodendrociti [43]. Shen et al. [44] ha rilevato che in risposta al danno degli oligodendrociti, la riequilino è avvenuta nei giovani ma non negli animali più anziani con la nuova sintesi della mielina preceduta dalla down regulation degli inibitori della differenziazione degli oligodendrociti e dei marcatori di cellule staminali neurali e il reclutamento di HDAC nelle regioni promotrici. Questo reclutamento HDAC è inefficiente nei cervelli più anziani, consentendo l'accumulo di inibitori trascrizionali e la prevenzione dell'espressione genica della mielina. Questo effetto dipendente dall'età può essere indotto in giovani topi trattati con inibitori dell'HDAC durante il periodo in cui si verificano danni agli oligodentrociti. Quindi, ci sono cambiamenti epigenetici che sono caratteristici di periodi di plasticità evolutiva che potrebbero fornire un bersaglio per un intervento terapeutico in caso di danno al SNC. L'uso di inibitori HDAC per aumentare la plasticità nel cervello può essere un approccio terapeutico promettente in quanto vi sono prove convergenti dei modelli di roditori che il trattamento con questi composti (1) può portare a cambiamenti drammatici nell'espressione genica e nel comportamento nella prole adulta che hanno ha ricevuto bassi livelli di assistenza materna [15] e (2) imitando gli effetti di EE sull'inversione delle anormalità dello sviluppo neurologico [24]. Piuttosto che produrre un aumento generalizzato della trascrizione, questi composti portano all'attivazione di uno specifico sottoinsieme di geni [45-47], suggerendo un possibile intervento mirato per ripristinare la plasticità nel cervello adulto.

Conclusioni

Esistono prove convergenti per il ruolo delle modificazioni epigenetiche quali l'acetilazione degli istoni e la metilazione del DNA sia nella stabilità che nella plasticità dei circuiti neuronali in via di sviluppo. Gli effetti persistenti sull'espressione genica che possono essere raggiunti attraverso questi meccanismi forniscono un percorso biologico attraverso il quale le esperienze ambientali possono essere incorporate, portando a cambiamenti a lungo termine nella neurobiologia e nel comportamento. Migliorare la plasticità nel cervello adulto è una prospettiva eccitante e ci sono certamente prove emergenti che suggeriscono il possibile uso di fattori epigenetici per indurre un cervello "più giovane". La sfida degli studi futuri è quella di stabilire i percorsi attraverso i quali è possibile ottenere modificazioni trascrizionali site-specific e gene-specific e capire meglio il percorso attraverso il quale le esperienze nel corso della vita inducono questa plasticità molecolare.

Michela Fagiolini 1, Catherine L Jensen 2 e Frances A Champagne 2

Parere corrente in Neurobiologia 2009, 19: 1-6
Questa recensione proviene da un problema a tema sullo sviluppo
A cura di Takao Hensch e Andrea Brand
0959-4388 / $ - guarda i numeri di copertina Pubblicato da Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

Autore corrispondente: Champagne, Frances A (fac2105@columbia.edu)

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