Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi

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I disturbi neurodegenerativi sono in aumento in tutto il mondo. Negli Stati Uniti da soli quasi 5.4 milioni di individui soffrono di malattia di Alzheimer, mentre circa 500,000 soffre del morbo di Parkinson. Poiché la popolazione americana invecchia, è probabile che questi numeri aumentino. Un'ampia percentuale di individui ha esperienza diretta con disturbi neurodegenerativi sia da soli che attraverso i propri cari. Disturbi cerebrali come il Parkinson, l'Huntington o l'Alzheimer, hanno alcuni dei maggiori limiti di malattia.

 

Il carico di malattia, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, o WHO, caratterizza la quantità di anni sani che sono influenzati dalla disabilità. I disturbi neurodegenerativi sono più gravosi perché non solo influenzano la persona, ma hanno anche un enorme effetto finanziario, emotivo e fisico sulle famiglie. Il carico di malattia per i disturbi neurodegenerativi è stato calcolato per essere più significativo di quello dei tumori. Mentre la ricerca scientifica si espande nel regno della marijuana medica, e dei suoi vari elementi benefici, comincia ad esserci un'eccitazione significativa che circonda le possibilità di trattamento per i disturbi neurodegenerativi con CBD, o cannabidiolo, olio.

 

Gli studi di ricerca sulla CBD per le malattie neurodegenerative, inclusi Huntington, Parkinson e Alzheimer, sembrano essere estremamente positivi. Non solo CBD, o cannabidiolo, il trattamento mira ad identificare alcuni dei sintomi più dolorosi di queste malattie, ma il CBD sembra anche indicare un rischio di effetti collaterali minimo o nullo. Per molte persone che gestiscono i loro sintomi, CBD offre un raggio di speranza per un assortimento di malattie neurologiche progressivamente gravi. Lo scopo del seguente articolo è quello di dimostrare e discutere gli effetti del cannabidiolo per il trattamento e la prevenzione dei disturbi neurodegenerativi.

 

Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi: importanti nuove applicazioni cliniche per questo fitocannabinoide?

 

Astratto

 

Il Cannabidiolo (CBD) è un fitocannabinoide con proprietà terapeutiche per numerosi disturbi esercitati attraverso meccanismi molecolari che devono ancora essere completamente identificati. Il CBD agisce in alcuni modelli sperimentali come agente antinfiammatorio, anticonvulsivante, antiossidante, antiemetico, ansiolitico e antipsicotico, ed è quindi un potenziale medicinale per il trattamento di neuroinfiammazione, epilessia, danno ossidativo, vomito e nausea, ansia e schizofrenia, rispettivamente. Il potenziale neuroprotettivo del CBD, basato sulla combinazione delle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, è di particolare interesse ed è attualmente oggetto di intense ricerche precliniche in numerose malattie neurodegenerative. In effetti, il CBD combinato con? 9-tetraidrocannabinolo è già in fase di valutazione clinica in pazienti con malattia di Huntington per determinarne il potenziale come terapia modificante la malattia. Le proprietà neuroprotettive del CBD non sembrano essere esercitate dall'attivazione di bersagli chiave all'interno del sistema endocannabinoide per cannabinoidi di origine vegetale come? 9-tetraidrocannabinolo, cioè i recettori CB1 e CB2, poiché il CBD ha un'attività trascurabile su questi recettori cannabinoidi, sebbene certi l'attività a livello del recettore CB2 è stata documentata in condizioni patologiche specifiche (es. danno del cervello immaturo). All'interno del sistema endocannabinoide, il CBD ha dimostrato di avere un effetto inibitorio sull'inattivazione degli endocannabinoidi (cioè l'inibizione dell'enzima FAAH), migliorando così l'azione di queste molecole endogene sui recettori dei cannabinoidi, che si nota anche in alcune condizioni patologiche. Il CBD agisce non solo attraverso il sistema endocannabinoide, ma provoca anche l'attivazione diretta o indiretta dei recettori metabotropici per la serotonina o l'adenosina e può colpire i recettori nucleari della famiglia PPAR e anche i canali ionici.

 

parole chiave: cannabidiolo, sistema di segnalazione dei cannabinoidi, malattia di Huntington, ischemia neonatale, neuroprotezione, morbo di Parkinson

 

Panoramica sulle proprietà terapeutiche della CBD

 

Il cannabidiolo (CBD) è uno dei principali costituenti cannabinoidi della pianta Cannabis sativa in cui può rappresentare fino al 40% di estratti di cannabis [1]. Tuttavia, contrariamente a? 9-tetraidrocannabinolo (? 9-THC), il principale cannabinoide di derivazione vegetale psicoattiva, che combina proprietà terapeutiche con alcuni importanti effetti avversi, il CBD non è psicoattivo (non attiva i recettori CB1 [2]), è ben tollerato e mostra un ampio spettro di proprietà terapeutiche [3]. Anche, combinato con ?9-THC nel medicinale a base di cannabis Sativex® (GW Pharmaceuticals Ltd, Kent, Regno Unito), il CBD è in grado di migliorare le proprietà benefiche del ?9-THC riducendo i suoi effetti negativi [4]. Sulla base di questa tossicità relativamente bassa, il CBD è stato studiato, anche a livello clinico, da solo o in combinazione con altri fitocannabinoidi, per determinarne l'efficacia terapeutica in diversi sistemi nervosi centrali (SNC) e periferici [3]. Nel SNC, è stato segnalato che il CBD ha proprietà antinfiammatorie, quindi è utile per i disturbi neuroinfiammatori [5], inclusa la sclerosi multipla per la quale il CBD combinato con? 9-THC (Sativex®) è stato recentemente autorizzato come alleviare i sintomi agente per il trattamento della spasticità e del dolore [6]. Sulla base delle sue proprietà anticonvulsivanti, il CBD è stato proposto per il trattamento dell'epilessia [7-9], e anche per il trattamento dei disturbi del sonno in base alla sua capacità di indurre il sonno [10]. Il CBD è anche antiemetico, come lo sono la maggior parte degli agonisti cannabinoidi, ma i suoi effetti sono indipendenti dai recettori CB1 e sono probabilmente correlati alla sua capacità di modulare la trasmissione di serotonina (vedi [11] e sotto). Il CBD ha proprietà antitumorali che spiegano il suo potenziale contro vari tipi di cancro [12, 13]. Inoltre, il CBD ha recentemente mostrato un profilo interessante per i disturbi psichiatrici, ad esempio, può servire come antipsicotico ed essere un composto promettente per il trattamento della schizofrenia [14-17], ma ha anche potenziale come ansiolitico [18] e antidepressivo [19], quindi anche efficace per altri disturbi psichiatrici. Infine, sulla base della combinazione delle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, il CBD ha dimostrato di possedere un interessante profilo neuroprotettivo come indicato dai risultati ottenuti attraverso un'intensa ricerca preclinica su numerosi disturbi neurodegenerativi, in particolare i tre disturbi affrontati in questa recensione , ischemia neonatale (CBD da solo) [20], malattia di Huntington (HD) (CBD combinato con ?9-THC come in Sativex®) [21–23] o morbo di Parkinson (PD) (CBD probabilmente combinato con il fitocannabinoide ?9- tetraidrocannabivarina, ?9-THCV) [24, 25], lavoro che è recentemente passato all'area clinica in alcuni casi specifici [26]. Il potenziale neuroprotettivo del CBD per la gestione di alcuni altri disturbi neurodegenerativi, ad es Malattia di Alzheimer, ictus e sclerosi multipla, è stata anche studiata in studi che hanno dato risultati positivi [27-33].

 

Panoramica sui meccanismi di azione della CBD

 

Le proprietà terapeutiche del CBD non sembrano essere esercitate dall'attivazione di bersagli chiave all'interno del sistema endocannabinoide per i cannabinoidi di origine vegetale come i recettori? 9-THC, cioè i recettori CB1 e CB2. Il CBD ha in generale un'attività trascurabile su questi recettori cannabinoidi [2], quindi è stato generalmente ipotizzato che la maggior parte dei suoi effetti farmacologici non siano a priori di natura farmacodinamica e correlati all'attivazione di specifiche vie di segnalazione, ma legati alle sue proprietà chimiche innate , in particolare con la presenza di due gruppi idrossilici (vedi sotto) che permette al CBD di avere un'importante azione antiossidante [2]. Tuttavia, in alcune condizioni patologiche (cioè danno del cervello immaturo), il CBD ha mostrato una certa attività a livello del recettore CB2 esercitata direttamente ([20], vedi anche Tabella 1) o indirettamente attraverso un effetto inibitorio sui meccanismi di inattivazione (cioè trasportatore, Enzima FAAH) degli endocannabinoidi [34, 35], potenziando l'azione di queste molecole endogene sul recettore CB2 ma anche sul CB1 e su altri recettori per gli endocannabinoidi, cioè i recettori TRPV1 [35] e TRPV2 [36].

 

 

Tuttavia, il profilo antiossidante del CBD, così come i pochi effetti che esercita attraverso i bersagli all'interno del sistema endocannabinoide in determinate condizioni fisiopatologiche, non possono spiegare completamente tutti i numerosi effetti farmacologici del CBD, spingendo la necessità di cercare possibili bersagli per questo fitocannabinoide al di fuori del sistema endocannabinoide. Esistono, infatti, già prove che il CBD possa influenzare i recettori della serotonina (es. 5HT1A) [18, 19, 28], l'assorbimento dell'adenosina [37], i recettori nucleari della famiglia PPAR (es. PPAR-?) [38, 39] e molti altri bersagli farmacologici (vedi Tabella 1 inclusi i riferimenti [40-56]). In parte, queste informazioni derivano da numerosi studi diretti ad identificare le azioni farmacologiche che il CBD produce in vitro. È stato riscontrato che questo fitocannabinoide mostra un'ampia gamma di azioni in vitro, alcuni a concentrazioni nell'intervallo submicromolare e altri a concentrazioni comprese tra 1 e 10 µm o superiori a 10 µm. I suoi bersagli farmacologici includono una serie di recettori, canali ionici, enzimi e processi di assorbimento cellulare (riassunti nella Tabella 1). Ci sono anche prove che il CBD può inibire le correnti ritardate del raddrizzatore K+ e Ca2+ di tipo L e la migrazione dei neutrofili umani evocati, attivare la migrazione delle cellule microgliali basali e aumentare la fluidità della membrana, il tutto a concentrazioni submicromolari, e che a concentrazioni comprese tra 1 e 10 µm può inibire la proliferazione dei cheratinociti umani e di alcune cellule tumorali (rivisto in [44]). A concentrazioni comprese tra 1 e 10 µm, è stato anche riportato che il CBD è neuroprotettivo, riduce i segni di stress ossidativo, modula il rilascio di citochine e aumenta il rilascio di calcio dalle riserve intracellulari neuronali e gliali (rivisto in [44]) e a 15 µM per indurre l'espressione di mRNA di diverse fosfatasi nelle cellule tumorali della prostata e del colon [57].

 

Come verrà discusso nella sezione seguente, la questione di quale di queste numerose azioni contribuisce maggiormente agli effetti benefici che il CBD mostra in vivo in modelli animali di disturbi neurodegenerativi come PD e MH resta da indagare completamente. Ancora da esplorare è anche la possibilità che il CBD possa migliorare segni e sintomi di tali disturbi e altri (ad es. disturbi psichiatrici), almeno in parte, potenziando l'attivazione dei recettori 5-HT1A da parte della serotonina rilasciata per via endogena. Pertanto, sebbene il CBD attivi il recettore 5-HT1A solo a concentrazioni superiori a 10 µm (Tabella 1), può, alla concentrazione molto più bassa di 100 nm, migliorare la capacità dell'agonista del recettore 5-HT1A, 8-idrossi-2-( di-n-propilammino)tetralina per stimolare il legame del [35S]-GTP?S alle membrane del tronco cerebrale di ratto [58]. Inoltre, ci sono prove in primo luogo, che l'attivazione dei recettori 5-HT1A può migliorare sintomi specifici nel PD [59, 60] e in secondo luogo, che gli effetti benefici mostrati dal CBD in vivo in modelli animali di danno ischemico [27, 28], encefalopatia epatica [61], ansia, stress e panico [18, 62-64], depressione [19], dolore [65] e nausea e vomito [66] sono tutti mediati da una maggiore attivazione del recettore 5-HT1A. È importante sottolineare che la curva dose-risposta del CBD per la produzione dei suoi effetti in molti di questi modelli è risultata essere a forma di campana [19, 28, 62, 65, 67, 68]. Questa è un'osservazione significativa poiché rafforza l'ipotesi che il CBD possa agire in vivo per potenziare l'attivazione indotta da 5-HT dei recettori 5-HT1A. Pertanto, anche la curva concentrazione-risposta del CBD per il suo potenziamento della stimolazione indotta dalla 8-idrossi-2-(di-n-propilammino)tetralina del legame [35S]-GTP?S alle membrane del tronco cerebrale di ratto è a forma di campana [58] ].

 

CBD come agente neuroprotettivo

 

In contrasto con le proprietà neuroprotettive degli agonisti dei recettori cannabinoidi [69, 70], quelle del CBD non sembrano essere attribuibili al controllo dell'eccitotossicità attraverso l'attivazione dei recettori CB1 e / o al controllo della tossicità microgliale tramite l'attivazione di CB2 recettori. Pertanto, tranne che nei modelli preclinici di ischemia neonatale (vedi sotto e [20]), è stato riscontrato che il CBD non mostra alcun segno di attivazione del recettore CB1 o CB2, e tuttavia non è meno attivo degli agonisti dei recettori cannabinoidi contro il danno cerebrale prodotto da diversi tipi di insulti citotossici ([71-75], revisionati in [76]). Quali sono quindi i meccanismi indipendenti dal recettore cannabinoide con cui il CBD agisce come un agente neuroprotettivo? Trovare la risposta corretta a questa domanda non è facile, anche se i dati ottenuti in numerose indagini su diverse condizioni patologiche associate al danno cerebrale indicano che il CBD normalizza l'omeostasi del glutammato [71, 72], riduce lo stress ossidativo [73, 77] e attenua l'attivazione gliale e il verificarsi di eventi infiammatori locali [74, 78]. Inoltre, un recente studio di Juknat et al. [79] ha fortemente dimostrato l'esistenza di notevoli differenze nei geni che sono stati alterati dal CBD (non attivo sui recettori CB1 o CB2) e quelli alterati dal? 9-THC (attivo in entrambi questi recettori) in condizioni infiammatorie in vitro modello. Questi autori hanno riscontrato una maggiore influenza del CBD su geni controllati da fattori nucleari noti per essere coinvolti nella regolazione delle risposte allo stress (incluso lo stress ossidativo) e dell'infiammazione [79]. Ciò concorda con l'idea che potrebbero esserci due processi chiave alla base degli effetti neuroprotettivi della CBD. Il primo e il più classico meccanismo è la capacità del CBD di ripristinare il normale equilibrio tra eventi ossidativi e meccanismi endogeni antiossidanti [69] che viene frequentemente interrotto nei disturbi neurodegenerativi, migliorando così la sopravvivenza neuronale. Come è stato menzionato sopra [73, 77], questa capacità sembra essere inerente al CBD e ai composti strutturalmente simili, vale a dire ? 9-THC, cannabinolo, nabilone, levonantradolo e dexanabinolo, poiché dipenderebbero dalle proprietà antiossidanti innate di questi composti e sarebbero indipendenti dai recettori dei cannabinoidi. In alternativa, o in aggiunta, l'effetto antiossidante del CBD può coinvolgere meccanismi intracellulari che potenziano la capacità degli enzimi antiossidanti endogeni di controllare lo stress ossidativo, in particolare la segnalazione scatenata dal fattore fattore di trascrizione eritroide 2 Fattore correlato 2 (nrf-2), come è stato riscontrato nel caso di altri antiossidanti classici. Secondo questa idea, il CBD può legarsi a un bersaglio intracellulare in grado di regolare questo fattore di trascrizione che svolge un ruolo importante nel controllo degli elementi anti-ossidante-risposta situati in geni codificanti per diversi enzimi antiossidanti della cosiddetta fase II risposta antiossidante (vedi meccanismo proposto in Figura 1).

 

 

Il secondo meccanismo chiave per il CBD come composto neuroprotettivo coinvolge la sua attività antinfiammatoria che è esercitata da meccanismi diversi dall'attivazione dei recettori CB2, la via canonica per gli effetti antinfiammatori della maggior parte degli agonisti dei cannabinoidi [70]. Gli effetti antinfiammatori del CBD sono stati correlati al controllo della migrazione delle cellule microgliali [80] e alla tossicità esercitata da queste cellule, ovvero la produzione di mediatori pro-infiammatori [81], analogamente al caso dei composti cannabinoidi che prendono di mira il recettore CB2 [ 70]. Tuttavia, un elemento chiave in questo effetto CBD è il controllo inibitorio dell'attività di segnalazione di NF-B e il controllo di quei geni regolati da questo fattore di trascrizione (cioè iNOS) [31, 81]. Questo controllo inibitorio della segnalazione di NF-B può essere esercitato riducendo la fosforilazione di chinasi specifiche (es. P38 MAP chinasi) coinvolte nel controllo di questo fattore di trascrizione e prevenendone la traslocazione nel nucleo per indurre l'espressione di geni pro-infiammatori [ 31]. Tuttavia, è stato recentemente proposto che il CBD possa legare i recettori nucleari della famiglia PPAR, in particolare il PPAR -? [38, 39] (Tabella 1) ed è ben noto che questi recettori antagonizzano l'azione di NF? B, riducendo l'espressione di enzimi pro-infiammatori (cioè iNOS, COX-2), citochine pro-infiammatorie e metalloproteasi, effetti che sono suscitati da diversi cannabinoidi incluso il CBD (rivisto in [9, 39]). Pertanto, potrebbe benissimo essere che il CBD possa produrre i suoi effetti antinfiammatori mediante l'attivazione di questi recettori nucleari e la regolazione dei loro segnali a valle, sebbene vari aspetti di questo meccanismo siano in attesa di ulteriori ricerche e conferme (vedere il meccanismo proposto nella Figura 1).

 

Altri meccanismi proposti per gli effetti neuroprotettivi del CBD includono: (i) il contributo dei recettori 5HT1A, ad esempio nell'ictus [27, 28], (ii) l'inibizione dell'assorbimento di adenosina [37], ad esempio nell'ischemia neonatale ([20], vedi sotto) e (iii) percorsi di segnalazione specifici (ad esempio WNT /? - segnalazione catenina) che giocano un ruolo nella GSK-3 indotta da? -amiloide? attivazione e iperfosforilazione tau nella malattia di Alzheimer [82].

 

CBD in Disturbi neurodegenerativi specifici: dagli studi di base a quelli clinici

 

Sebbene le proprietà neuroprotettive del CBD siano già state esaminate in numerosi disturbi neurodegenerativi acuti o cronici, affronteremo qui solo tre disturbi, ovvero ischemia neonatale, HD e PD, in cui una valutazione clinica del CBD, come monoterapia o in combinazione con altri fitocannabinoidi , è già in corso o potrebbe essere sviluppato a breve. Il CBD ha dimostrato effetti significativi nei modelli preclinici di questi tre disturbi, ma, in alcuni casi, la sua combinazione con altri fitocannabinoidi (cioè? 9-THC per HD,? 9-THCV per PD) ha rivelato alcune sinergie interessanti che possono essere estremamente utili a il livello clinico.

 

CBD e ischemia neonatale

 

Il danno cerebrale da ipossia-ischemia (HI) colpisce soggetti 0.3% su 65 di anni nei paesi sviluppati che portano a più di 150 000 decessi all'anno negli USA (per la revisione vedere [83]). Anche se meno prevalente, il danno cerebrale ipossico-ischemico neonatale (NHIBD) è di grande importanza. Approssimativamente 0.1-0.2% di nascite a termine vivo sperimentano l'asfissia perinatale con un terzo di loro che sviluppa una grave sindrome neurologica. A proposito di 25% di NHIBD grave porta a sequele durature e circa 20% a morte. L'insufficienza energetica durante l'ischemia provoca la disfunzione delle pompe ioniche nei neuroni, causando l'accumulo di ioni e sostanze eccitotossiche come il glutammato. Il conseguente aumento del contenuto di calcio intracellulare aggrava la disfunzione neuronale e attiva diversi enzimi, iniziando diversi processi di morte cellulare immediata e programmata. Durante la riperfusione ischemica post, l'infiammazione e lo stress ossidativo aggravano e amplificano tali risposte, aumentando e diffondendo il danno dei neuroni e delle cellule gliali. Eccitotossicità, infiammazione e stress ossidativo giocano, quindi, un ruolo particolarmente rilevante nella morte delle cellule cerebrali indotta da HI nei neonati [83].

 

Sfortunatamente, l'esito terapeutico in NHIBD è ancora molto limitato e c'è un forte bisogno di nuove strategie. Abbiamo prove concrete che il CBD potrebbe essere un buon candidato da sottoporre a test in NHIBD a livello clinico. Usando fette di proencefalo da topi neonati sottoposti a privazione di glucosio-ossigeno, un ben noto modello in vitro di NHIBD, abbiamo già riferito che il CBD è in grado di ridurre il danno necrotico e apoptotico [20]. Questo effetto neuroprotettivo è correlato alla modulazione dell'eccitotossicità, dello stress ossidativo e dell'infiammazione, poiché il CBD normalizza il rilascio di glutammato e citochine nonché l'induzione di iNOS e COX-2 [20]. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che la co-incubazione del CBD con l'antagonista del recettore CB2 AM-630 ha abolito tutti questi effetti protettivi, suggerendo che i recettori CB2 sono in qualche modo coinvolti negli effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo [20]. Inoltre, i recettori dell'adenosina, in particolare i recettori A2A, sembrano essere anche coinvolti in questi effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo, come rivelato dal fatto che l'effetto del CBD in questo modello è stato abolito dalla co-incubazione con l'antagonista del recettore A2A SCH58261 [20]. Il CBD è stato testato ulteriormente in un modello in vivo di NHIBD nei suini appena nati, che ricorda da vicino la condizione umana reale. In questo modello, la somministrazione di CBD dopo l'insulto di HI riduce anche il danno cerebrale immediato modulando il danno emodinamico cerebrale e il disordine metabolico cerebrale e prevenendo la comparsa di edema cerebrale e convulsioni. Questi effetti neuroprotettivi non sono solo privi di effetti collaterali, ma anche associati ad alcuni benefici effetti cardiaci, emodinamici e ventilatori [84]. Questi effetti protettivi ripristinano le prestazioni neurocomportamentali nel seguente 72 h post HI [85].

 

CBD e malattia di Huntington

 

L'HD è una malattia neurodegenerativa ereditaria causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina huntingtina. La mutazione consiste in un'espansione ripetuta tripletta CAG tradotta in un anormale tratto di poliglutammina nella porzione amminoterminale dell'huntingtina, che a causa di un guadagno di funzione diventa tossica per specifiche sottopopolazioni neuronali striatali e corticali, sebbene una perdita di funzione in huntingtina mutante abbia stato anche correlato alla patogenesi HD (vedi [86] per la revisione). I principali sintomi includono iperkinesia (corea) e deficit cognitivi (vedi [87] per la revisione). Al momento non esiste una terapia farmacologica specifica per alleviare i sintomi motori e cognitivi e / o arrestare / ritardare la progressione della malattia in HD. Quindi, anche se alcuni composti hanno prodotto effetti incoraggianti negli studi preclinici (es minociclina, coenzima Q10, acidi grassi insaturi, inibitori delle deacetilasi degli istoni) nessuno dei risultati ottenuti in questi studi ha ancora portato allo sviluppo di un medicinale efficace [88]. È importante sottolineare che, quindi, a seguito di un'ampia valutazione preclinica utilizzando diversi modelli sperimentali di MH, i test clinici vengono ora eseguiti con i cannabinoidi, e questo include l'uso del CBD combinato con? 9-THC [26]. Per arrivare qui, il CBD è stato studiato per la prima volta in topi trattati con acido 3-nitropropionico, una tossina mitocondriale che replica la carenza del complesso II caratteristico dei pazienti con MH e che provoca lesioni striatali da meccanismi che coinvolgono principalmente la proteina calificata Ca ++ e la generazione di ROS . Gli effetti neuroprotettivi in ​​questo modello sperimentale sono stati trovati con CBD da solo [21] o combinato con? 9-THC come in Sativex® [22], e in entrambi i casi questi effetti non sono stati bloccati da antagonisti selettivi dei recettori CB1 o CB2, sostenendo l'idea che questi effetti siano causati dalle proprietà antiossidanti e indipendenti dai recettori dei cannabinoidi di questi fitocannabinoidi. È possibile, tuttavia, che questo effetto antiossidante / neuroprotettivo dei fitocannabinoidi implichi l'attivazione di vie di segnalazione implicate nel controllo del bilancio redox (es. nrf-2 / ARE), come accennato in precedenza. Il CBD è stato studiato anche nei ratti lesionati al malonato, un modello di atrofia striatale che coinvolge principalmente attivazione gliale, eventi infiammatori e attivazione di macchinari apoptotici. Il CBD da solo non ha fornito protezione in questo modello poiché solo gli agonisti del recettore CB2 erano efficaci [89], ma la combinazione di CBD con? 9-THC utilizzata nel Sativex® è stata altamente efficace in questo modello, preservando i neuroni striatali e questo effetto protettivo coinvolgeva sia i recettori CB1 che CB2 [23]. È interessante notare che il solo? 9-THC ha prodotto effetti bifasici in questo modello mentre il blocco del recettore CB1 ha aggravato il danno striatale [90]. Stiamo attualmente studiando l'efficacia di questa combinazione di fitocannabinoidi in un modello murino transgenico di HD, vale a dire Topi R6 / 2, in cui è già stato scoperto che l'attivazione di entrambi i recettori CB1 e CB2 induce effetti benefici [91, 92]. Questa solida evidenza preclinica ha fornito un supporto sostanziale per la valutazione di Sativex®, o farmaci equivalenti a base di cannabinoidi, come una nuova terapia modificante la malattia nei pazienti con MH. Precedenti studi clinici avevano già usato la CBD, ma si sono concentrati sul sollievo dai sintomi (es corea) piuttosto che sulla progressione della malattia e non hanno mostrato alcun miglioramento significativo [93, 94].

 

CBD e malattia di Parkinson

 

La PD è anche una malattia neurodegenerativa progressiva la cui eziologia è stata, tuttavia, associata a insulti ambientali, suscettibilità genetica o interazioni tra entrambe le cause [95]. I principali sintomi clinici nella PD sono tremore, bradicinesia, instabilità posturale e rigidità, sintomi che derivano dalla grave denervazione dopaminergica dello striato causata dalla progressiva morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta [96]. Il CBD è stato anche trovato altamente efficace come composto neuroprotettivo in modelli sperimentali di parkinsonismo, cioè ratti con lesioni alla 6-idrossidopamina, agendo attraverso meccanismi antiossidanti che sembrano essere indipendenti dai recettori CB1 o CB2 [24, 25, 97 ]. Questa osservazione è particolarmente importante nel caso del PD a causa della rilevanza del danno ossidativo per questa malattia e perché il profilo ipocinetico dei cannabinoidi che attivano i recettori CB1 rappresenta uno svantaggio per questa malattia perché tali composti possono migliorare acutamente piuttosto che ridurre la disabilità motoria, come alcuni dati clinici hanno già rivelato (rivisto in [98]). Pertanto, grandi sforzi sono diretti alla ricerca di molecole cannabinoidi che possono fornire neuroprotezione attraverso le loro proprietà antiossidanti e che possono anche attivare i recettori CB2, ma non i recettori CB1, o che possono persino bloccare i recettori CB1, azioni che possono fornire ulteriori benefici, per esempio alleviando sintomi come la bradicinesia. Un esempio interessante di un composto con questo profilo è il fitocannabinoide? 9-THCV, attualmente in fase di studio in modelli preclinici di PD [25]. Pertanto, potrebbero esserci vantaggi clinici nella somministrazione di? 9-THCV insieme al CBD in quanto ciò potrebbe indurre sollievo sintomatico (a causa del blocco di CB1 da parte di? 9-THCV) e neuroprotezione (a causa delle proprietà antiossidanti e antinfiammatorie sia di CBD che? 9-THCV). La combinazione di CBD con? 9-THCV (piuttosto che con? 9-THC) meriterebbe di essere indagata nei pazienti parkinsoniani (rivisti in [9, 99]), poiché i dati precedenti ottenuti negli studi clinici hanno indicato che il CBD era efficace nel sollievo di alcuni sintomi correlati al PD come la distonia, sebbene non in altri come il tremore [100], ma la sua combinazione con? 9-THC, che può attivare i recettori CB1, non è riuscita a migliorare i sintomi del parkinsonismo o ad attenuare le discinesie indotte dalla levodopa [101] .

 

Insight di Dr. Alex Jimenez

Poiché è probabile che il numero di malattie neurodegenerative continui a crescere col passare del tempo, la gara sta per scoprire opzioni di trattamento efficaci per queste condizioni debilitanti. Le opzioni disponibili oggi sono limitate nell'ambito e pertanto sono in genere costose. Hanno anche effetti collaterali che dovrebbero essere attentamente considerati. Molti dei più comuni farmaci e / o farmaci usati per il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer causano nausea, vomito, problemi digestivi e diminuzione dell'appetito, solo per menzionare una coppia. Tuttavia, è dimostrato che l'uso di cannabidiolo, o CBD, fornisce molti benefici per la salute senza gli effetti collaterali dannosi di molti di questi farmaci e / o farmaci. È essenziale per gli operatori sanitari e i ricercatori continuare nella ricerca di prove riguardanti l'uso della CBD per le malattie neurodegenerative.

 

Considerazioni conclusive e Prospettive future

 

Le prove sperimentali presentate in questa recensione supportano l'idea che, da un punto di vista farmaceutico, il CBD sia una molecola insolitamente interessante. Come presentato sopra, le sue azioni sono incanalate attraverso diversi meccanismi biochimici e tuttavia non provoca essenzialmente effetti collaterali indesiderati e la sua tossicità è trascurabile [2]. Ha mostrato attività preziose in numerose aree farmaceuticamente importanti: (i) è un potente antiossidante [73], che può in parte spiegare i suoi effetti neuroprotettivi nella PD [24, 25], e possibilmente nell'ischemia-riperfusione cerebrale (rivisto in [83]), (ii) è stato valutato in pazienti epilettici umani con risultati molto positivi [7-9], (iii) ha mostrato attività in topi con diverse malattie autoimmuni, ad esempio diabete di tipo 1 [102] e reumatoide artrite [103], (iv) riduce gli effetti del danno da riperfusione ischemica miocardica nei topi [104], (v) riduce l'attivazione microgliale nei topi e quindi può rallentare la progressione della malattia di Alzheimer [78], (vi) esso protegge dall'ischemia epatica/danno da riperfusione negli animali [105] e ha mostrato una notevole attività in un modello animale di encefalopatia epatica [106], (vii) riduce anche l'ansia (nell'uomo) [107] e (viii) è già in utilizzare, insieme a ?9-THC, in uno spray buccale (Sativex®) per ridurre i sintomi della sclerosi multipla[6]. La presenza di CBD in Sativex® aumenta gli effetti positivi del ?9-THC riducendone gli effetti negativi, in accordo con i dati precedenti che indicavano che il CBD altera alcuni degli effetti del ?9-THC, ovvero riduce il deterioramento acuto della memoria effetti e ansia prodotti da ?9-THC [108]. Inoltre, la cannabis con un alto contenuto di CBD presumibilmente porta a meno esperienze psicotiche rispetto alla cannabis con una percentuale più alta di ?9-THC [17].

 

È possibile che il CBD non sia diventato un farmaco autorizzato (tranne che in Sativex®) a causa di problemi di brevettazione. Tuttavia, a parte le questioni commerciali, il CBD ha un enorme potenziale come nuovo farmaco. Quindi, poiché i meccanismi che stanno alla base dei suoi effetti antinfiammatori sono diversi da quelli dei farmaci prescritti, potrebbe rivelarsi di notevole beneficio per un gran numero di pazienti, che per vari motivi non sono sufficientemente aiutati dai farmaci esistenti. Nel tipo 1-diabete, abbiamo dimostrato che nei topi il CBD riduce significativamente il numero di cellule produttrici di insulina che sono colpite anche dopo che la malattia è progredita [102]. I suoi effetti neuroprotettivi sono estremamente preziosi in quanto non esistono farmaci con proprietà simili. Sorprendentemente pochissimi derivati ​​del CBD sono stati valutati e confrontati con la CBD. Almeno uno di essi, l'acido CBD-dimetilpeptil-7-oico, è più potente del CBD come agente antinfiammatorio [109]. Non stiamo perdendo un nuovo prezioso percorso per una famiglia di nuovi agenti terapeutici molto promettenti?

 

Ringraziamenti

 

Il lavoro sperimentale svolto dal nostro gruppo e che è stato menzionato in questo articolo di revisione, è stato supportato negli ultimi anni dalle borse di CIBERNED (CB06 / 05 / 0089), MICINN (SAF2009-11847), CAM (S2011 / BMD- 2308) e GW Pharmaceuticals Ltd. Gli autori sono in debito con tutti i colleghi che hanno contribuito a questo lavoro sperimentale e con Yolanda García-Movellán per il supporto amministrativo.

 

Interessi conflittuali

 

JFR, OS e CG sono supportati da GW Pharma per la ricerca sui fitocannabinoidi e sui disturbi motori. JMO e MRP hanno ricevuto fondi per la ricerca da GW Pharma, Ltd. La ricerca di RP è supportata in parte dai finanziamenti di GW Pharmaceuticals. RM è un consulente di GW Pharma.

 

Cannabis, il sistema endocannabinoide e buona salute

 

Mentre i professionisti sanitari continuano a selezionare gli studi di ricerca emergenti su cannabis e cannabinoidi, una cosa rimane chiara: un sistema endocannabinoide più funzionale è fondamentale per la salute e il benessere generale. Dall'impianto embrionale sulle pareti dell'utero di nostra madre, all'assistenza e alla crescita, alla reazione alle ferite, gli endocannabinoidi ci aiutano a sopravvivere in un'atmosfera in rapido cambiamento e sempre più ostile. Di conseguenza, molti ricercatori hanno iniziato a chiedersi: un individuo può arricchire il proprio sistema endocannabinoide assumendo cannabis supplementare? Oltre a trattare i sintomi, oltre a curare anche le malattie, la cannabis può aiutarci a prevenire le malattie e promuovere la salute innescando un sistema che è protetto dalla maggior parte delle persone?

 

Studi di ricerca hanno dimostrato che piccole dosi di cannabinoidi dalla cannabis possono indicare al corpo di creare più endocannabinoidi e costruire più recettori cannabinoidi. Questo è il motivo per cui molti consumatori di cannabis per la prima volta non sentono alcuna conseguenza, ma lavorando per la seconda o terza volta con l'erba hanno raccolto più recettori cannabinoidi e sono pronti a rispondere. Più recettori aumentano la sensibilità di una persona ai cannabinoidi; dosi più piccole hanno impatti maggiori e il paziente ha una linea di base potenziata dell'attività degli endocannabinoidi. Gli operatori sanitari ritengono che piccole dosi regolari di cannabis possano funzionare come tonico per il nostro sistema terapeutico fisiologico più centrale.

 

A differenza dei derivati ​​artificiali, la cannabis a base di erbe può contenere oltre cento cannabinoidi distinti, incluso il THC, che funzionano tutti in sinergia per produrre effetti medici migliori e meno effetti collaterali del solo THC. Mentre la cannabis è sicura e funziona bene quando viene fumata, la maggior parte dei pazienti preferisce evitare l'irritazione respiratoria e utilizzare invece un vaporizzatore, una tintura di cannabis o un pomata topico. La ricerca scientifica e le testimonianze dei pazienti indicano che la cannabis a base di erbe ha qualità mediche superiori ai cannabinoidi sintetici. Certo, vogliamo una ricerca più basata sull'uomo che analizzi l'efficacia della cannabis, ma la base delle prove è attualmente ampia e in continua crescita, nonostante i migliori sforzi della DEA per dissuadere la ricerca correlata alla cannabis.

 

Le persone oggi hanno bisogno di rimedi sicuri, naturali e poco costosi che stimolino la capacità del nostro corpo di auto-guarire e aiutino la nostra popolazione a migliorare la qualità della vita. La cannabis medica è solo una di queste opzioni. Lo scopo di questo articolo è stato quello di diffondere la conoscenza e assistere per educare i pazienti e gli operatori sanitari sulle prove dietro l'uso medico di cannabis e cannabinoidi e sui suoi benefici per la salute, compresi i suoi effetti sui disturbi neurodegenerativi. Informazioni referenziate dal National Center for Biotechnology Information (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni della colonna vertebrale. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattarci a 915-850-0900 .

 

A cura di Dr. Alex Jimenez

 

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

 

 

 

ARGOMENTO PIÙ IMPORTANTE: Gestione del mal di schiena

 

ALTRI ARGOMENTI: EXTRA EXTRA: dolore cronico e trattamenti

 

 

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