Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi

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I disturbi neurodegenerativi sono in aumento in tutto il mondo. Negli Stati Uniti da soli quasi 5.4 milioni di individui soffrono di malattia di Alzheimer, mentre circa 500,000 soffre del morbo di Parkinson. Poiché la popolazione americana invecchia, è probabile che questi numeri aumentino. Un'ampia percentuale di individui ha esperienza diretta con disturbi neurodegenerativi sia da soli che attraverso i propri cari. Disturbi cerebrali come il Parkinson, l'Huntington o l'Alzheimer, hanno alcuni dei maggiori limiti di malattia.

Il carico di malattia, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, o WHO, caratterizza la quantità di anni sani che sono influenzati dalla disabilità. I disturbi neurodegenerativi sono più gravosi perché non solo influenzano la persona, ma hanno anche un enorme effetto finanziario, emotivo e fisico sulle famiglie. Il carico di malattia per i disturbi neurodegenerativi è stato calcolato per essere più significativo di quello dei tumori. Mentre la ricerca scientifica si espande nel regno della marijuana medica, e dei suoi vari elementi benefici, comincia ad esserci un'eccitazione significativa che circonda le possibilità di trattamento per i disturbi neurodegenerativi con CBD, o cannabidiolo, olio.

Gli studi di ricerca sulla CBD per le malattie neurodegenerative, inclusi Huntington, Parkinson e Alzheimer, sembrano essere estremamente positivi. Non solo CBD, o cannabidiolo, il trattamento mira ad identificare alcuni dei sintomi più dolorosi di queste malattie, ma il CBD sembra anche indicare un rischio di effetti collaterali minimo o nullo. Per molte persone che gestiscono i loro sintomi, CBD offre un raggio di speranza per un assortimento di malattie neurologiche progressivamente gravi. Lo scopo del seguente articolo è quello di dimostrare e discutere gli effetti del cannabidiolo per il trattamento e la prevenzione dei disturbi neurodegenerativi.

Cannabidiolo per i disturbi neurodegenerativi: importanti nuove applicazioni cliniche per questo fitocannabinoide?

Astratto

Il cannabidiolo (CBD) è un fitocannabinoide con proprietà terapeutiche per numerosi disturbi esercitati attraverso meccanismi molecolari che devono ancora essere completamente identificati. Il CBD agisce in alcuni modelli sperimentali come agente antinfiammatorio, anticonvulsivo, antiossidante, antiemetico, ansiolitico e antipsicotico ed è quindi un potenziale farmaco per il trattamento della neuroinfiammazione, dell'epilessia, delle lesioni ossidative, del vomito e della nausea, dell'ansia e schizofrenia, rispettivamente. Il potenziale neuroprotettivo del CBD, basato sulla combinazione delle sue proprietà anti-infiammatorie e anti-ossidanti, è di particolare interesse ed è attualmente sottoposto a un'intensa ricerca preclinica in numerose patologie neurodegenerative. Infatti, la CBD combinata con Δ9-tetraidrocannabinolo è già in corso di valutazione clinica in pazienti con malattia di Huntington per determinarne il potenziale come terapia modificante la malattia. Le proprietà neuroprotettive del CBD non sembrano essere esercitate dall'attivazione di bersagli chiave all'interno del sistema endocannabinoide per i cannabinoidi derivati ​​da piante come Δ9-tetraidrocannabinolo, cioè i recettori CB1 e CB2, poiché il CBD ha un'attività trascurabile in questi recettori cannabinoidi, sebbene una certa attività al recettore CB2 è stato documentato in specifiche condizioni patologiche (es. danno del cervello immaturo). All'interno del sistema endocannabinoide, è stato dimostrato che il CBD ha un effetto inibitorio sull'inattivazione degli endocannabinoidi (cioè l'inibizione dell'enzima FAAH), migliorando così l'azione di queste molecole endogene sui recettori cannabinoidi, che è anche notato in alcune condizioni patologiche. Il CBD agisce non solo attraverso il sistema endocannabinoide, ma provoca anche l'attivazione diretta o indiretta dei recettori metabotropici per la serotonina o l'adenosina e può colpire i recettori nucleari della famiglia PPAR e anche i canali ionici.

parole chiave: cannabidiolo, sistema di segnalazione dei cannabinoidi, malattia di Huntington, ischemia neonatale, neuroprotezione, morbo di Parkinson

Panoramica sulle proprietà terapeutiche della CBD

Il cannabidiolo (CBD) è uno dei principali costituenti cannabinoidi della pianta Cannabis sativa in cui può rappresentare fino al 40% di estratti di cannabis [1]. Tuttavia, contrariamente al Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC), il principale cannabinoide derivato dalla pianta psicoattiva, che combina le proprietà terapeutiche con alcuni importanti effetti avversi, il CBD non è psicoattivo (non attiva i recettori CB1 [2]), è bene -tollerato ed esibisce un ampio spettro di proprietà terapeutiche [3]. Anche, combinato con Δ9-THC nel farmaco a base di cannabis Sativex® (GW Pharmaceuticals Ltd, Kent, Regno Unito), il CBD è in grado di migliorare le proprietà benefiche di Δ9-THC riducendo i suoi effetti negativi [4]. Sulla base di questa tossicità relativamente bassa, il CBD è stato studiato, anche a livello clinico, da solo o in combinazione con altri fitocannabinoidi, per determinarne l'efficacia terapeutica in diversi sistemi nervosi centrali (SNC) e periferici [3]. Nel SNC, è stato riportato che il CBD ha proprietà antinfiammatorie, quindi è utile per i disturbi neuroinfiammatori [5], inclusa la sclerosi multipla per la quale il CBD combinato con Δ9-THC (Sativex®) è stato recentemente autorizzato come agente che allevia i sintomi per il trattamento della spasticità e del dolore [6]. Sulla base delle sue proprietà anticonvulsivanti, il CBD è stato proposto per il trattamento dell'epilessia [7-9], e anche per il trattamento dei disturbi del sonno in base alla sua capacità di indurre il sonno [10]. Il CBD è anche antiemetico, come lo sono la maggior parte degli agonisti cannabinoidi, ma i suoi effetti sono indipendenti dai recettori CB1 e sono probabilmente correlati alla sua capacità di modulare la trasmissione di serotonina (vedi [11] e sotto). Il CBD ha proprietà antitumorali che spiegano il suo potenziale contro vari tipi di cancro [12, 13]. Inoltre, il CBD ha recentemente mostrato un profilo interessante per i disturbi psichiatrici, ad esempio, può servire come antipsicotico ed essere un composto promettente per il trattamento della schizofrenia [14-17], ma ha anche potenziale come ansiolitico [18] e antidepressivo [19], quindi anche efficace per altri disturbi psichiatrici. Infine, sulla base della combinazione delle sue proprietà anti-infiammatorie e anti-ossidanti, è stato dimostrato che il CBD ha un interessante profilo neuroprotettivo come indicato dai risultati ottenuti attraverso un'intensa ricerca preclinica in numerose patologie neurodegenerative, in particolare i tre disturbi trattati in questa recensione , ischemia neonatale (solo CBD) [20], malattia di Huntington (HD) (CBD combinato con Δ9-THC come in Sativex®) [21-23] o morbo di Parkinson (PD) (CBD probabilmente combinato con il fitocannabinoide Δ9-tetraidrocannabivarin, Δ9-THCV) [24, 25], lavoro che è recentemente progredito nell'area clinica in alcuni casi specifici [26]. Il potenziale neuroprotettivo del CBD per la gestione di alcuni altri disturbi neurodegenerativi, ad es Malattia di Alzheimer, ictus e sclerosi multipla, è stata anche studiata in studi che hanno dato risultati positivi [27-33]. Tuttavia, questi dati saranno considerati qui solo in modo molto breve.

Panoramica sui meccanismi di azione della CBD

Le proprietà terapeutiche del CBD non sembrano essere esercitate dall'attivazione di bersagli chiave all'interno del sistema endocannabinoide per i cannabinoidi derivati ​​da piante come Δ9-THC, cioè i recettori CB1 e CB2. Il CBD ha in generale un'attività trascurabile a questi recettori dei cannabinoidi [2], quindi è stato generalmente assunto che la maggior parte dei suoi effetti farmacologici non siano a priori di natura farmacodinamica e correlati all'attivazione di specifici percorsi di segnalazione, ma correlati alle sue proprietà chimiche innate , in particolare con la presenza di due gruppi ossidrile (vedi sotto) che consentono al CBD di avere un'importante azione antiossidante [2]. Tuttavia, in alcune condizioni patologiche (es. Danno del cervello immaturo), il CBD ha mostrato una certa attività nel recettore CB2 esercitato direttamente ([20], vedi anche Tabella 1) o indirettamente attraverso un effetto inibitorio sui meccanismi di inattivazione (es. Trasportatore, Enzima FAAH) degli endocannabinoidi [34, 35], che potenzia l'azione di queste molecole endogene al recettore CB2 ma anche al CB1 e ad altri recettori per endocannabinoidi, cioè i recettori TRPV1 [35] e TRPV2 [36].

Tuttavia, il profilo antiossidante della CBD, così come i pochi effetti che esso esercita attraverso gli obiettivi all'interno del sistema endocannabinoide in determinate condizioni patofisiologiche, non può spiegare completamente tutti i molti effetti farmacologici della CBD, spingendo alla necessità di cercare possibili bersagli per questo fitocannabinoide al di fuori del sistema endocannabinoide. Esiste, infatti, già la prova che il CBD può influenzare i recettori della serotonina (cioè 5HT1A) [18, 19, 28], l'assorbimento di adenosina [37], i recettori nucleari della famiglia PPAR (cioè PPAR-γ) [38, 39] e molti altri bersagli farmacologici (vedi Tabella 1 inclusi riferimenti [40-56]). In parte, questa informazione deriva da numerosi studi diretti a identificare le azioni farmacologiche che il CBD produce in vitro. Si è scoperto che questo fitocannabinoide mostra una vasta gamma di azioni in vitro alcune a concentrazioni nella gamma submicromolare e altre a concentrazioni tra 1 e 10 μm o superiore a 10 μm. I suoi obiettivi farmacologici includono un numero di recettori, canali ionici, enzimi e processi di assorbimento cellulare (riassunti in Tabella 1). Vi sono anche prove del fatto che il CBD può inibire le correnti Ca2 + del raddrizzatore ritardato K + e del tipo L e evocare la migrazione dei neutrofili umani, attivare la migrazione delle cellule microgliali basali e aumentare la fluidità della membrana, tutto a concentrazioni submicromolari e che a concentrazioni tra 1 e 10 μm può inibire la proliferazione dei cheratinociti umani e di alcune cellule tumorali (rivisto in [44]). A concentrazioni tra 1 e 10 μm, è stato anche segnalato che il CBD è neuroprotettivo, per ridurre i segni dello stress ossidativo, per modulare il rilascio di citochine e aumentare il rilascio di calcio dalle riserve intracellulari neuronali e gliali (rivisto in [44]), e in 15 μM per indurre l'espressione di mRNA di diverse fosfatasi nelle cellule di cancro della prostata e del colon [57].

Come verrà discusso nella sezione seguente, la questione di quale di queste molte azioni contribuisca maggiormente agli effetti benefici che il CBD mostra in vivo in modelli animali di disordini neurodegenerativi come PD e HD rimane da investigare a fondo. Ancora da esplorare è la possibilità che il CBD possa migliorare i segni e i sintomi di tali disturbi e di altri (cioè disturbi psichiatrici), almeno in parte, potenziando l'attivazione dei recettori 5-HT1A dalla serotonina rilasciata endogenamente. Quindi, sebbene il CBD attivi solo il recettore 5-HT1A a concentrazioni superiori a 10 μm (Tabella 1), può, alla concentrazione molto più bassa di 100 nm migliorare la capacità dell'agonista del recettore 5-HT1A, 8-idrossi-2- ( di-n-propilamino) tetralina per stimolare [35S] -GTPγS legandosi alle membrane del tronco cerebrale di ratto [58]. Inoltre, vi è evidenza per prima cosa che l'attivazione dei recettori 5-HT1A può migliorare i sintomi specifici nella PD [59, 60] e in secondo luogo, che gli effetti benefici mostrati dal CBD in vivo in modelli animali di danno ischemico [27, 28], encefalopatia epatica [61], ansia, stress e panico [18, 62-64], depressione [19], dolore [65] e nausea e vomito [66] sono tutti mediati dall'aumentata attivazione del recettore 5-HT1A. È importante notare che la curva dose-risposta del CBD per la produzione dei suoi effetti in molti di questi modelli è risultata essere a forma di campana [19, 28, 62, 65, 67, 68]. Questa è un'osservazione significativa poiché rafforza l'ipotesi che il CBD possa agire in vivo per potenziare l'attivazione indotta da 5-HT dei recettori 5-HT1A. Quindi, la curva concentrazione-risposta del CBD per il suo potenziamento della stimolazione indotta da tetralina 8-idrossi-2- (di-n-propilamino) di [35S] -GTPγS che si lega alle membrane del tronco cerebrale di ratto è anche a forma di campana [58].

CBD come agente neuroprotettivo

In contrasto con le proprietà neuroprotettive degli agonisti dei recettori cannabinoidi [69, 70], quelle del CBD non sembrano essere attribuibili al controllo dell'eccitotossicità attraverso l'attivazione dei recettori CB1 e / o al controllo della tossicità microgliale tramite l'attivazione di CB2 recettori. Pertanto, tranne che nei modelli preclinici di ischemia neonatale (vedi sotto e [20]), è stato riscontrato che il CBD non mostra alcun segno di attivazione del recettore CB1 o CB2, e tuttavia non è meno attivo degli agonisti dei recettori cannabinoidi contro il danno cerebrale prodotto da diversi tipi di insulti citotossici ([71-75], revisionati in [76]). Quali sono quindi i meccanismi indipendenti dal recettore cannabinoide con cui il CBD agisce come un agente neuroprotettivo? Trovare la risposta corretta a questa domanda non è facile, anche se i dati ottenuti in numerose indagini su diverse condizioni patologiche associate al danno cerebrale indicano che il CBD normalizza l'omeostasi del glutammato [71, 72], riduce lo stress ossidativo [73, 77] e attenua l'attivazione gliale e il verificarsi di eventi infiammatori locali [74, 78]. Inoltre, un recente studio di Juknat et al. [79] ha fortemente dimostrato l'esistenza di notevoli differenze nei geni che sono stati alterati dal CBD (non attivo nei recettori CB1 o CB2) e quelli alterati da Δ9-THC (attivi in ​​entrambi i recettori) in condizioni infiammatorie in un modello in vitro . Questi autori hanno riscontrato una maggiore influenza del CBD su geni controllati da fattori nucleari noti per essere coinvolti nella regolazione delle risposte allo stress (incluso lo stress ossidativo) e dell'infiammazione [79]. Ciò concorda con l'idea che potrebbero esserci due processi chiave alla base degli effetti neuroprotettivi della CBD. Il primo e il più classico meccanismo è la capacità del CBD di ripristinare il normale equilibrio tra eventi ossidativi e meccanismi endogeni antiossidanti [69] che viene frequentemente interrotto nei disturbi neurodegenerativi, migliorando così la sopravvivenza neuronale. Come è stato menzionato sopra [73, 77], questa capacità sembra essere inerente al CBD e ai composti strutturalmente simili, vale a dire Δ9-THC, cannabinolo, nabilone, levonantradolo e dexanabinolo, poiché dipenderebbero dalle proprietà antiossidanti innate di questi composti e saranno indipendenti dal recettore dei cannabinoidi. In alternativa, o in aggiunta, l'effetto antiossidante del CBD può coinvolgere meccanismi intracellulari che potenziano la capacità degli enzimi antiossidanti endogeni di controllare lo stress ossidativo, in particolare la segnalazione scatenata dal fattore fattore di trascrizione eritroide 2 Fattore correlato 2 (nrf-2), come è stato riscontrato nel caso di altri antiossidanti classici. Secondo questa idea, il CBD può legarsi a un bersaglio intracellulare in grado di regolare questo fattore di trascrizione che svolge un ruolo importante nel controllo degli elementi anti-ossidante-risposta situati in geni codificanti per diversi enzimi antiossidanti della cosiddetta fase II risposta antiossidante (vedi meccanismo proposto in Figura 1). Questa possibilità è attualmente sotto esame (recensione in [69]).

Il secondo meccanismo chiave per il CBD come composto neuroprotettivo comporta la sua attività antiinfiammatoria che viene esercitata da meccanismi diversi dall'attivazione dei recettori CB2, la via canonica per gli effetti anti-infiammatori della maggior parte degli agonisti cannabinoidi [70]. Gli effetti anti-infiammatori della CBD sono stati correlati al controllo della migrazione delle cellule microgliali [80] e alla tossicità esercitata da queste cellule, cioè alla produzione di mediatori pro-infiammatori [81], analogamente al caso dei composti cannabinoidi che prendono di mira il recettore CB2 [ 70]. Tuttavia, un elemento chiave in questo effetto CBD è il controllo inibitorio dell'attività di segnalazione di NFκB e il controllo di quei geni regolati da questo fattore di trascrizione (cioè iNOS) [31, 81]. Questo controllo inibitorio della segnalazione NFκB può essere esercitato riducendo la fosforilazione di chinasi specifiche (cioè chinasi p38 MAP) coinvolte nel controllo di questo fattore di trascrizione e impedendo la sua traslocazione nel nucleo per indurre l'espressione di geni pro-infiammatori [31] . Tuttavia, è stato recentemente proposto che il CBD possa legare i recettori nucleari della famiglia PPAR, in particolare il PPAR-γ [38, 39] (Tabella 1) ed è noto che questi recettori antagonizzano l'azione di NFκB, riducendo il espressione di enzimi pro-infiammatori (ie iNOS, COX-2), citochine pro-infiammatorie e metalloproteasi, effetti che vengono stimolati da diversi cannabinoidi incluso il CBD (rivisto in [9, 39]). Pertanto, potrebbe benissimo essere che il CBD possa produrre i suoi effetti anti-infiammatori mediante l'attivazione di questi recettori nucleari e la regolazione dei loro segnali a valle sebbene vari aspetti di questo meccanismo siano in attesa di ulteriori ricerche e conferme (si veda il meccanismo proposto nella Figura 1).

Altri meccanismi proposti per gli effetti neuroprotettivi della CBD includono: (i) il contributo dei recettori 5HT1A, ad esempio in ictus [27, 28], (ii) l'inibizione della captazione di adenosina [37], ad esempio nell'ischemia neonatale ([20], vedi sotto) e (iii) specifiche vie di segnalazione (ad es. segnalazione WNT / β-catenina) che svolgono un ruolo nell'attivazione di GSK-3β indotta da β-amiloide e nella iperfosforilazione tau nella malattia di Alzheimer [82].

CBD in Disturbi neurodegenerativi specifici: dagli studi di base a quelli clinici

Sebbene le proprietà neuroprotettive del CBD siano già state esaminate in numerose patologie neurodegenerative acute o croniche, ci occuperemo qui solo di tre disordini, cioè ischemia neonatale, HD e PD, in cui una valutazione clinica del CBD, in monoterapia o in combinazione con altri fitocannabinoidi , è già in corso o potrebbe essere presto sviluppato. La CBD ha dimostrato effetti significativi nei modelli preclinici di questi tre disordini, ma, in alcuni casi, la sua combinazione con altri fitocannabinoidi (cioè Δ9-THC per HD, Δ9-THCV per PD) ha rivelato alcune interessanti sinergie che possono essere estremamente utili in ambito clinico livello.

CBD e ischemia neonatale

Il danno cerebrale da ipossia-ischemia (HI) colpisce soggetti 0.3% su 65 di anni nei paesi sviluppati che portano a più di 150 000 decessi all'anno negli USA (per la revisione vedere [83]). Anche se meno prevalente, il danno cerebrale ipossico-ischemico neonatale (NHIBD) è di grande importanza. Approssimativamente 0.1-0.2% di nascite a termine vivo sperimentano l'asfissia perinatale con un terzo di loro che sviluppa una grave sindrome neurologica. A proposito di 25% di NHIBD grave porta a sequele durature e circa 20% a morte. L'insufficienza energetica durante l'ischemia provoca la disfunzione delle pompe ioniche nei neuroni, causando l'accumulo di ioni e sostanze eccitotossiche come il glutammato. Il conseguente aumento del contenuto di calcio intracellulare aggrava la disfunzione neuronale e attiva diversi enzimi, iniziando diversi processi di morte cellulare immediata e programmata. Durante la riperfusione ischemica post, l'infiammazione e lo stress ossidativo aggravano e amplificano tali risposte, aumentando e diffondendo il danno dei neuroni e delle cellule gliali. Eccitotossicità, infiammazione e stress ossidativo giocano, quindi, un ruolo particolarmente rilevante nella morte delle cellule cerebrali indotta da HI nei neonati [83].

Sfortunatamente, l'esito terapeutico in NHIBD è ancora molto limitato e c'è un forte bisogno di nuove strategie. Abbiamo prove concrete che il CBD potrebbe essere un buon candidato da sottoporre a test in NHIBD a livello clinico. Usando fette di proencefalo da topi neonati sottoposti a privazione di glucosio-ossigeno, un ben noto modello in vitro di NHIBD, abbiamo già riferito che il CBD è in grado di ridurre il danno necrotico e apoptotico [20]. Questo effetto neuroprotettivo è correlato alla modulazione dell'eccitotossicità, dello stress ossidativo e dell'infiammazione, poiché il CBD normalizza il rilascio di glutammato e citochine nonché l'induzione di iNOS e COX-2 [20]. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che la co-incubazione del CBD con l'antagonista del recettore CB2 AM-630 ha abolito tutti questi effetti protettivi, suggerendo che i recettori CB2 sono in qualche modo coinvolti negli effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo [20]. Inoltre, i recettori dell'adenosina, in particolare i recettori A2A, sembrano essere anche coinvolti in questi effetti neuroprotettivi del CBD nel cervello immaturo, come rivelato dal fatto che l'effetto del CBD in questo modello è stato abolito dalla co-incubazione con l'antagonista del recettore A2A SCH58261 [20]. Il CBD è stato testato ulteriormente in un modello in vivo di NHIBD nei suini appena nati, che ricorda da vicino la condizione umana reale. In questo modello, la somministrazione di CBD dopo l'insulto di HI riduce anche il danno cerebrale immediato modulando il danno emodinamico cerebrale e il disordine metabolico cerebrale e prevenendo la comparsa di edema cerebrale e convulsioni. Questi effetti neuroprotettivi non sono solo privi di effetti collaterali, ma anche associati ad alcuni benefici effetti cardiaci, emodinamici e ventilatori [84]. Questi effetti protettivi ripristinano le prestazioni neurocomportamentali nel seguente 72 h post HI [85].

CBD e malattia di Huntington

L'HD è una malattia neurodegenerativa ereditaria causata da una mutazione nel gene che codifica per la proteina huntingtina. La mutazione consiste in un'espansione ripetuta tripletta CAG tradotta in un anormale tratto di poliglutammina nella porzione amminoterminale dell'huntingtina, che a causa di un guadagno di funzione diventa tossica per specifiche sottopopolazioni neuronali striatali e corticali, sebbene una perdita di funzione in huntingtina mutante abbia stato anche correlato alla patogenesi HD (vedi [86] per la revisione). I principali sintomi includono iperkinesia (corea) e deficit cognitivi (vedi [87] per la revisione). Al momento non esiste una terapia farmacologica specifica per alleviare i sintomi motori e cognitivi e / o arrestare / ritardare la progressione della malattia in HD. Quindi, anche se alcuni composti hanno prodotto effetti incoraggianti negli studi preclinici (es minociclina, coenzima Q10, acidi grassi insaturi, inibitori delle deacetilasi degli istoni) nessuno dei risultati ottenuti in questi studi ha ancora portato allo sviluppo di un medicinale efficace [88]. È importante sottolineare che, in seguito a un'estesa valutazione preclinica che utilizza diversi modelli sperimentali di HD, i test clinici vengono ora eseguiti con i cannabinoidi, e questo include l'uso del CBD combinato con Δ9-THC [26]. Per arrivare qui, il CBD è stato studiato per la prima volta in topi trattati con acido 3-nitropropionico, una tossina mitocondriale che replica la carenza del complesso II caratteristico dei pazienti con MH e che provoca lesioni striatali da meccanismi che coinvolgono principalmente la proteina calificata Ca ++ e la generazione di ROS . Gli effetti neuroprotettivi in ​​questo modello sperimentale sono stati trovati con CBD da solo [21] o combinato con Δ9-THC come in Sativex® [22], e in entrambi i casi questi effetti non sono stati bloccati da antagonisti selettivi dei recettori CB1 o CB2, supportando così l'idea che questi effetti siano causati dalle proprietà anti-ossidanti e dei cannabinoidi indipendenti dai recettori di questi fitocannabinoidi. È possibile, tuttavia, che questo effetto antiossidante / neuroprotettivo dei fitocannabinoidi implichi l'attivazione di vie di segnalazione implicate nel controllo del bilancio redox (es. nrf-2 / ARE), come accennato in precedenza. Il CBD è stato studiato anche nei ratti lesionati al malonato, un modello di atrofia striatale che coinvolge principalmente attivazione gliale, eventi infiammatori e attivazione di macchinari apoptotici. Il CBD da solo non forniva protezione in questo modello poiché solo gli agonisti del recettore CB2 erano efficaci [89], ma la combinazione di CBD con Δ9-THC utilizzato in Sativex® era altamente efficace in questo modello, preservando i neuroni striatali e questo effetto protettivo coinvolto entrambi i recettori CB1 e CB2 [23]. È interessante notare che Δ9-THC da solo ha prodotto effetti bifasici in questo modello mentre il blocco del recettore CB1 ha aggravato il danno striatale [90]. Stiamo attualmente studiando l'efficacia di questa combinazione di fitocannabinoidi in un modello murino transgenico di HD, vale a dire Topi R6 / 2, in cui è già stato scoperto che l'attivazione di entrambi i recettori CB1 e CB2 induce effetti benefici [91, 92]. Questa solida evidenza preclinica ha fornito un supporto sostanziale per la valutazione di Sativex®, o farmaci equivalenti a base di cannabinoidi, come una nuova terapia modificante la malattia nei pazienti con MH. Precedenti studi clinici avevano già usato la CBD, ma si sono concentrati sul sollievo dai sintomi (es corea) piuttosto che sulla progressione della malattia e non hanno mostrato alcun miglioramento significativo [93, 94]. Siamo attualmente impegnati in un nuovo studio clinico di fase II con Sativex® come agente modificante la malattia in pazienti presintomatici e sintomatici precoci [26], il cui risultato sarà presto conosciuto.

CBD e malattia di Parkinson

La PD è anche una malattia neurodegenerativa progressiva la cui eziologia è stata, tuttavia, associata a insulti ambientali, suscettibilità genetica o interazioni tra entrambe le cause [95]. I principali sintomi clinici nella PD sono tremore, bradicinesia, instabilità posturale e rigidità, sintomi che derivano dalla grave denervazione dopaminergica dello striato causata dalla progressiva morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta [96]. Il CBD si è anche dimostrato molto efficace come composto neuroprotettivo in modelli sperimentali di parkinsonismo, cioè ratti con 6-idrossidopamina-lesionati, agendo attraverso meccanismi antiossidanti che sembrano essere indipendenti dai recettori CB1 o CB2 [24, 25, 97 ]. Questa osservazione è particolarmente importante nel caso della PD a causa della rilevanza del danno ossidativo a questa malattia, e poiché il profilo ipocinetico dei cannabinoidi che attivano i recettori CB1 rappresenta uno svantaggio per questa malattia perché tali composti possono acutamente migliorare piuttosto che ridurre la disabilità motoria, come alcuni dati clinici hanno già rivelato (rivisto in [98]). Pertanto, sono stati fatti sforzi maggiori per trovare molecole di cannabinoidi che possano fornire neuroprotezione attraverso le loro proprietà antiossidanti e che possano anche attivare i recettori CB2, ma non i recettori CB1, o che possano anche bloccare i recettori CB1, azioni che possono fornire ulteriori benefici, per esempio alleviando sintomi come la bradicinesia. Un esempio interessante di un composto con questo profilo è il phytocannabinoide Δ9-THCV, che è attualmente in fase di studio in modelli preclinici di PD [25]. Pertanto, potrebbero esserci vantaggi clinici nella somministrazione di Δ9-THCV insieme al CBD in quanto ciò potrebbe indurre sollievo sintomatico (a causa del blocco di CB1 da Δ9-THCV) e neuroprotezione (a causa delle proprietà antiossidanti e antinfiammatorie di entrambi CBD e Δ9-THCV). La combinazione di CBD con Δ9-THCV (piuttosto che con Δ9-THC) meriterebbe un'indagine in pazienti parkinsoniani (rivisti in [9, 99]), in quanto dati precedenti ottenuti in studi clinici hanno indicato che il CBD era efficace nel sollievo di alcuni Sintomi correlati alla PD come la distonia, sebbene non in altri come il tremore [100], ma la sua associazione con Δ9-THC, che può attivare i recettori CB1, non ha migliorato i sintomi parkinsoniani o attenuato le discinesie indotte dalla levodopa [101].

Insight di Dr. Alex Jimenez

Poiché è probabile che il numero di malattie neurodegenerative continui a crescere col passare del tempo, la gara sta per scoprire opzioni di trattamento efficaci per queste condizioni debilitanti. Le opzioni disponibili oggi sono limitate nell'ambito e pertanto sono in genere costose. Hanno anche effetti collaterali che dovrebbero essere attentamente considerati. Molti dei più comuni farmaci e / o farmaci usati per il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer causano nausea, vomito, problemi digestivi e diminuzione dell'appetito, solo per menzionare una coppia. Tuttavia, è dimostrato che l'uso di cannabidiolo, o CBD, fornisce molti benefici per la salute senza gli effetti collaterali dannosi di molti di questi farmaci e / o farmaci. È essenziale per gli operatori sanitari e i ricercatori continuare nella ricerca di prove riguardanti l'uso della CBD per le malattie neurodegenerative.

Considerazioni conclusive e Prospettive future

L'evidenza sperimentale presentata in questa recensione supporta l'idea che, da un punto di vista farmaceutico, il CBD sia una molecola insolitamente interessante. Come presentato sopra, le sue azioni sono canalizzate attraverso diversi meccanismi biochimici e tuttavia non causano essenzialmente effetti collaterali indesiderati e la sua tossicità è trascurabile [2]. Ha mostrato attività preziose in numerose aree importanti dal punto di vista farmaceutico: (i) è un potente antiossidante [73], che può in parte spiegare i suoi effetti neuroprotettivi in ​​PD [24, 25], e possibilmente in ischemia-riperfusione cerebrale (rivisto in [83]), (ii) è stato valutato in pazienti epilettici umani con risultati molto positivi [7-9], (iii) ha mostrato attività nei topi con diverse malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1 [102] e reumatoide artrite [103], (iv) abbassa gli effetti della lesione del miocardio-riperfusione ischemica nei topi [104], (v) riduce l'attivazione microgliale nei topi e quindi può rallentare la progressione della malattia di Alzheimer [78], (vi) protegge dall'ischemia epatica / danno da riperfusione negli animali [105] e ha mostrato una notevole attività in un modello animale di encefalopatia epatica [106], (vii) abbassa anche l'ansia (negli umani) [107] e (viii) è già in utilizzare, insieme a Δ9-THC, in uno spray buccale (Sat ivex®) per ridurre i sintomi della sclerosi multipla [6]. La presenza di CBD in Sativex® aumenta gli effetti positivi di Δ9-THC riducendo i suoi effetti avversi, in concordanza con i dati precedenti che indicavano che la CBD altera alcuni degli effetti di Δ9-THC, cioè abbassa gli effetti di compromissione della memoria acuta e ansia prodotta da Δ9-THC [108]. Inoltre, la cannabis ad alto contenuto di CBD porta presumibilmente a un minor numero di esperienze psicotiche rispetto alla cannabis con la più alta percentuale di Δ9-THC [17].

È possibile che il CBD non sia diventato un farmaco autorizzato (tranne che in Sativex®) a causa di problemi di brevettazione. Tuttavia, a parte le questioni commerciali, il CBD ha un enorme potenziale come nuovo farmaco. Quindi, poiché i meccanismi che stanno alla base dei suoi effetti antinfiammatori sono diversi da quelli dei farmaci prescritti, potrebbe rivelarsi di notevole beneficio per un gran numero di pazienti, che per vari motivi non sono sufficientemente aiutati dai farmaci esistenti. Nel tipo 1-diabete, abbiamo dimostrato che nei topi il CBD riduce significativamente il numero di cellule produttrici di insulina che sono colpite anche dopo che la malattia è progredita [102]. I suoi effetti neuroprotettivi sono estremamente preziosi in quanto non esistono farmaci con proprietà simili. Sorprendentemente pochissimi derivati ​​del CBD sono stati valutati e confrontati con la CBD. Almeno uno di essi, l'acido CBD-dimetilpeptil-7-oico, è più potente del CBD come agente antinfiammatorio [109]. Non stiamo perdendo un nuovo prezioso percorso per una famiglia di nuovi agenti terapeutici molto promettenti?

Ringraziamenti

Il lavoro sperimentale svolto dal nostro gruppo e che è stato menzionato in questo articolo di revisione, è stato supportato negli ultimi anni dalle borse di CIBERNED (CB06 / 05 / 0089), MICINN (SAF2009-11847), CAM (S2011 / BMD- 2308) e GW Pharmaceuticals Ltd. Gli autori sono in debito con tutti i colleghi che hanno contribuito a questo lavoro sperimentale e con Yolanda García-Movellán per il supporto amministrativo.

Interessi conflittuali

JFR, OS e CG sono supportati da GW Pharma per la ricerca sui fitocannabinoidi e sui disturbi motori. JMO e MRP hanno ricevuto fondi per la ricerca da GW Pharma, Ltd. La ricerca di RP è supportata in parte dai finanziamenti di GW Pharmaceuticals. RM è un consulente di GW Pharma.

Cannabis, il sistema endocannabinoide e buona salute

Mentre i professionisti sanitari continuano a selezionare gli studi di ricerca emergenti su cannabis e cannabinoidi, una cosa rimane chiara: un sistema endocannabinoide più funzionale è fondamentale per la salute e il benessere generale. Dall'impianto embrionale sulle pareti dell'utero di nostra madre, all'assistenza e alla crescita, alla reazione alle ferite, gli endocannabinoidi ci aiutano a sopravvivere in un'atmosfera in rapido cambiamento e sempre più ostile. Di conseguenza, molti ricercatori hanno iniziato a chiedersi: un individuo può arricchire il proprio sistema endocannabinoide assumendo cannabis supplementare? Oltre a trattare i sintomi, oltre a curare anche le malattie, la cannabis può aiutarci a prevenire le malattie e promuovere la salute innescando un sistema che è protetto dalla maggior parte delle persone?

Studi di ricerca hanno dimostrato che piccole dosi di cannabinoidi dalla cannabis possono indicare al corpo di creare più endocannabinoidi e costruire più recettori cannabinoidi. Questo è il motivo per cui molti consumatori di cannabis per la prima volta non sentono alcuna conseguenza, ma lavorando per la seconda o terza volta con l'erba hanno raccolto più recettori cannabinoidi e sono pronti a rispondere. Più recettori aumentano la sensibilità di una persona ai cannabinoidi; dosi più piccole hanno impatti maggiori e il paziente ha una linea di base potenziata dell'attività degli endocannabinoidi. Gli operatori sanitari ritengono che piccole dosi regolari di cannabis possano funzionare come tonico per il nostro sistema terapeutico fisiologico più centrale.

A differenza dei derivati ​​artificiali, la cannabis a base di erbe può contenere oltre cento cannabinoidi distinti, incluso il THC, che funzionano tutti in sinergia per produrre effetti medici migliori e meno effetti collaterali del solo THC. Mentre la cannabis è sicura e funziona bene quando viene fumata, la maggior parte dei pazienti preferisce evitare l'irritazione respiratoria e utilizzare invece un vaporizzatore, una tintura di cannabis o un pomata topico. La ricerca scientifica e le testimonianze dei pazienti indicano che la cannabis a base di erbe ha qualità mediche superiori ai cannabinoidi sintetici. Certo, vogliamo una ricerca più basata sull'uomo che analizzi l'efficacia della cannabis, ma la base delle prove è attualmente ampia e in continua crescita, nonostante i migliori sforzi della DEA per dissuadere la ricerca correlata alla cannabis.

Oggi le persone hanno bisogno di rimedi sicuri, naturali e poco costosi che stimolino la capacità dei nostri corpi di auto-guarire e di aiutare la nostra popolazione a migliorare la qualità della vita. La cannabis medica è solo una di queste opzioni. Lo scopo di questo articolo è stato quello di diffondere la conoscenza e aiutare a educare i pazienti e gli operatori sanitari circa le prove dietro l'uso medico della cannabis e dei cannabinoidi e dei suoi benefici per la salute, compresi i suoi effetti sui disturbi neurodegenerativi. Informazioni riferite dal Centro nazionale per le informazioni sulle biotecnologie (NCBI). Lo scopo delle nostre informazioni è limitato alla chiropratica e alle lesioni e condizioni spinali. Per discutere l'argomento, non esitate a chiedere al Dr. Jimenez o contattaci a 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez

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Argomenti aggiuntivi: Dolore alla schiena

Mal di schiena è una delle cause prevalenti di disabilità e giornate perse al lavoro in tutto il mondo. Di fatto, il dolore alla schiena è stato attribuito come la seconda ragione più comune per le visite di un medico, superata solo dalle infezioni delle alte vie respiratorie. Circa il 80 percento della popolazione sperimenterà qualche tipo di dolore alla schiena almeno una volta nel corso della vita. La colonna vertebrale è una struttura complessa composta da ossa, articolazioni, legamenti e muscoli, tra gli altri tessuti molli. A causa di ciò, lesioni e / o condizioni aggravate, come dischi erniciati, può eventualmente portare a sintomi di mal di schiena. Le lesioni sportive o gli incidenti automobilistici sono spesso la causa più frequente di mal di schiena, tuttavia a volte il più semplice dei movimenti può avere risultati dolorosi. Fortunatamente, le opzioni di trattamento alternative, come la cura chiropratica, possono aiutare ad alleviare il mal di schiena attraverso l'uso di aggiustamenti spinali e manipolazioni manuali, in definitiva migliorando il sollievo dal dolore.

ARGOMENTO PIÙ IMPORTANTE: Gestione del mal di schiena

Altri argomenti: EXTRA EXTRA: dolore e trattamenti cronici

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