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Biochimica del dolore: Tutte le sindromi dolorose hanno un profilo infiammatorio. Un profilo infiammatorio può variare da persona a persona e può anche variare in una persona in momenti diversi. Il trattamento delle sindromi dolorose è capire questo profilo infiammatorio. Le sindromi dolorose sono trattate clinicamente, chirurgicamente o entrambe. L'obiettivo è di inibire / sopprimere la produzione di mediatori dell'infiammazione. E un esito positivo è quello che si traduce in meno infiammazione e, naturalmente, meno dolore.

Biochimica del dolore

Obiettivi:

  • Chi sono i giocatori chiave
  • Quali sono i meccanismi biochimici?
  • Quali sono le conseguenze?

Recensione di infiammazione:

Giocatori chiave

Perché mi fa male la spalla? Una revisione della base neuroanatomica e biochimica del dolore alla spalla

ABSTRACT

Se un paziente chiede "perché mi fa male la spalla?" la conversazione si trasformerà rapidamente in teoria scientifica e congettura a volte infondata. Frequentemente, il clinico diventa consapevole dei limiti della base scientifica della sua spiegazione, dimostrando l'incompletezza della nostra comprensione della natura del dolore alla spalla. Questa recensione adotta un approccio sistematico per aiutare a rispondere a domande fondamentali relative al dolore alla spalla, al fine di fornire informazioni sulla ricerca futura e nuovi metodi per il trattamento del dolore alla spalla. Esploreremo i ruoli di (1) i recettori periferici, (2) l'elaborazione del dolore periferico o 'nocicezione', (3) il midollo spinale, (4) il cervello, (5) la posizione dei recettori nella spalla e (6) ) l'anatomia neurale della spalla. Consideriamo anche come questi fattori possano contribuire alla variabilità nella presentazione clinica, nella diagnosi e nel trattamento del dolore alla spalla. In questo modo miriamo a fornire una panoramica delle parti componenti del sistema di rilevamento del dolore periferico e dei meccanismi centrali di elaborazione del dolore nel dolore alla spalla che interagiscono per produrre dolore clinico.

INTRODUZIONE: UNA STORIA MOLTO BREVE DI SCIENZA DEL DOLORE ESSENZIALE PER I CLINICI

La natura del dolore, in generale, è stata oggetto di molte polemiche nel secolo scorso. Nel 17esimo secolo la teoria di Descartes1 ha proposto che l'intensità del dolore fosse direttamente correlata alla quantità di danno tissutale associato e che il dolore fosse trattato in un percorso distinto. Molte teorie precedenti si basavano su questa cosiddetta filosofia "dualistica" Descartiana, vedendo il dolore come la conseguenza della stimolazione di un recettore del dolore periferico "specifico" nel cervello. Nel 20esimo secolo seguì una battaglia scientifica tra due teorie opposte, cioè la teoria della specificità e la teoria dei modelli. La "teoria della specificità" cartesiana ha visto il dolore come una specifica modalità separata di input sensoriale con il proprio apparato, mentre la "teoria dei pattern" riteneva che il dolore derivasse dall'intensa stimolazione dei recettori non specifici. 2 In 1965, Wall e Melzack's 3 gate theory il dolore ha fornito la prova di un modello in cui la percezione del dolore è stata modulata sia dal feedback sensoriale che dal sistema nervoso centrale. Un altro enorme passo avanti nella teoria del dolore ha visto allo stesso tempo la scoperta della specifica modalità di azione degli oppioidi. 4 Successivamente, i recenti progressi nel campo della neuroimaging e della medicina molecolare hanno ampliato notevolmente la nostra comprensione generale del dolore.

Quindi, in che modo questo si riferisce al dolore alla spalla? Il dolore alla spalla è un problema clinico comunee una solida comprensione del modo in cui il dolore viene elaborato dall'organismo è essenziale per diagnosticare e trattare al meglio il dolore di un paziente. I progressi nella nostra conoscenza dell'elaborazione del dolore promettono di spiegare la discrepanza tra la patologia e la percezione del dolore, ma possono anche aiutarci a spiegare perché alcuni pazienti non rispondono a determinati trattamenti.

BLOCCHI DI COSTRUZIONE BASE DI DOLORE

Recettori sensoriali periferici: il mechanoreceptor e il "nociceptor"

Esistono numerosi tipi di recettori sensoriali periferici presenti nel sistema muscolo-scheletrico umano. 5 Possono essere classificati in base alla loro funzione (come meccanorecettori, termocettori o nocicettori) o morfologia (terminazioni nervose libere o diversi tipi di recettori incapsulati) .5 I diversi tipi di recettore possono quindi essere ulteriormente sottoclassificati in base alla presenza di determinati marcatori chimici . Per esempio, ci sono significative sovrapposizioni tra diverse classi funzionali di recettori

Elaborazione del dolore periferico: 'Nociception'

La lesione tissutale coinvolge una varietà di mediatori infiammatori rilasciati da cellule danneggiate tra cui bradichinina, istamina, 5-idrossitriptamina, ATP, ossido nitrico e alcuni ioni (K + e H +). L'attivazione della via dell'acido arachidonico porta alla produzione di prostaglandine, trombossani e leuconeni. Le citochine, incluse le interleuchine e il fattore di necrosi tumorale α, e le neurotrofine, come il fattore di crescita nervoso (NGF), vengono anche rilasciate e sono intimamente coinvolte nella facilitazione dell'infiammazione.15 Altre sostanze come gli aminoacidi eccitatori (glutammato) e gli oppioidi ( endotelina-1) sono stati anche implicati nella risposta infiammatoria acuta.16 17 Alcuni di questi agenti possono attivare direttamente i nocicettori, mentre altri determinano il reclutamento di altre cellule che rilasciano ulteriori agenti facilitatori.18 Questo processo locale determina una maggiore reattività dei neuroni nocicettivi al loro ingresso normale e / o il reclutamento di una risposta a ingressi normalmente sottosoglia è definito 'sensibilizzazione periferica'. La figura 1 riassume alcuni dei meccanismi chiave coinvolti.

NGF e il recettore VN 1 (TRPV1) del sottotipo del canale cationico potenziale transitorio recettore hanno una relazione simbiotica quando si tratta di infiammazione e sensibilizzazione nocicettori. Le citochine prodotte nel tessuto infiammato determinano un aumento della produzione di NGF. 19 NGF stimola il rilascio di istamina e serotonina (5-HT3) da mastociti e inoltre sensibilizza i nocicettori, alterando possibilmente le proprietà delle fibre Aδ in modo tale che una percentuale maggiore diventi nocicettivo. Il recettore TRPV1 è presente in una sottopopolazione di fibre afferenti primarie ed è attivato da capsaicina, calore e protoni. Il recettore TRPV1 è sintetizzato nel corpo cellulare della fibra afferente e viene trasportato sia ai terminali periferici che centrali, dove contribuisce alla sensibilità delle afferenze nocicettive. I risultati dell'infiammazione nella produzione di NGF periferici che si lega quindi al recettore 1 del recettore tirosin-chinasico sui terminali nocicettori, vengono quindi trasportati nel corpo cellulare dove porta a una regolazione verso l'alto della trascrizione di TRPV1 e di conseguenza aumento della sensibilità del nocicettore. 19 20 NGF e altri mediatori dell'infiammazione sensibilizzano anche TRPV1 attraverso una serie diversificata di vie secondarie di messaggero. Si ritiene inoltre che molti altri recettori, compresi i recettori colinergici, i recettori dell'acido γ-aminobutirrico (GABA) e i recettori della somatostatina siano coinvolti nella sensibilità periferica del nocicettore.

Un gran numero di mediatori dell'infiammazione è stato specificamente implicato nel dolore alla spalla e nella cuffia dei rotatori. 21-25 Mentre alcuni mediatori chimici attivano direttamente i nocicettori, la maggior parte porta a cambiamenti nel neurone sensoriale stesso piuttosto che attivarlo direttamente. Questi cambiamenti possono essere presto dipendenti dalla trascrizione post-traduzionale o ritardata. Esempi del primo sono i cambiamenti nel recettore TRPV1 o nei canali ionici voltaggio derivati ​​dalla fosforilazione delle proteine ​​legate alla membrana. Esempi di quest'ultimo includono l'aumento indotto da NGF nella produzione del canale TRV1 e l'attivazione indotta dal calcio dei fattori di trascrizione intracellulare.

Meccanismi molecolari di nocicezione

La sensazione di dolore ci avvisa di lesioni reali o imminenti e innesca adeguate risposte protettive. Sfortunatamente, il dolore spesso sopravvive alla sua utilità come sistema di allarme e diventa invece cronico e debilitante. Questa transizione a una fase cronica comporta cambiamenti all'interno del midollo spinale e del cervello, ma c'è anche una notevole modulazione in cui i messaggi del dolore sono iniziati - a livello del neurone sensoriale primario. Gli sforzi per determinare come questi neuroni rilevano stimoli che producono dolore di natura termica, meccanica o chimica hanno rivelato nuovi meccanismi di segnalazione e ci hanno avvicinati alla comprensione degli eventi molecolari che facilitano le transizioni dal dolore acuto a quello persistente.

La neurochimica dei nocicettori

Il glutammato è il neurotrasmettitore eccitatorio predominante in tutti i nocicettori. Gli studi istochimici del DRG adulto, tuttavia, rivelano due ampie classi di fibra C non mielinizzata.

Trasduttori chimici per peggiorare il dolore

Come descritto sopra, il danno accresce la nostra esperienza dolorosa aumentando la sensibilità dei nocicettori agli stimoli sia termici che meccanici. Questo fenomeno deriva, in parte, dalla produzione e dal rilascio di mediatori chimici dal terminale sensoriale primario e da cellule non neurali (ad esempio, fibroblasti, mastociti, neutrofili e piastrine) nell'ambiente36 (Figura 3). Alcuni componenti del brodo infiammatorio (ad esempio protoni, ATP, serotonina o lipidi) possono alterare l'eccitabilità neuronale direttamente interagendo con i canali ionici sulla superficie del nocicettore, mentre altri (ad esempio, bradichinina e NGF) si legano ai recettori metabotropici e mediare i loro effetti attraverso le cascate di segnalazione secondo messenger11. Sono stati fatti notevoli progressi nella comprensione delle basi biochimiche di tali meccanismi modulatori.

Protoni extracellulari e acidosi tissutale

L'acidosi tessutale locale è una tipica risposta fisiologica alle lesioni e il grado di dolore o disagio associato è ben correlato con la grandezza dell'acidificazione37. L'applicazione di acido (pH 5) alla pelle produce scarichi sostenuti in un terzo o più dei nocicettori polimodali che innervano il campo recettivo 20.

Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

Astratto

Il sistema nervoso rileva e interpreta una vasta gamma di stimoli termici e meccanici nonché sostanze irritanti chimiche ambientali ed endogene. Quando sono intensi, questi stimoli generano dolore acuto e, nel contesto di una lesione persistente, le componenti del sistema nervoso sia periferico che centrale del sistema di trasmissione del dolore mostrano una plasticità tremenda, aumentando i segnali del dolore e producendo ipersensibilità. Quando la plasticità facilita i riflessi protettivi, può essere utile, ma quando i cambiamenti persistono, può verificarsi una condizione di dolore cronico. Studi genetici, elettrofisiologici e farmacologici stanno chiarendo i meccanismi molecolari che sono alla base della rilevazione, della codifica e della modulazione di stimoli nocivi che generano dolore.

Introduzione: dolore acuto e persistente

Figura 5. Sensibilizzazione al midollo spinale (centrale)

  1. Sensibilizzazione al recettore mediata da glutammato / NMDA. Dopo stimolazione intensa o lesione persistente, i nocicettori C e Aδ attivati ​​rilasciano una varietà di neurotrasmettitori incluso dlutamato, sostanza P, peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e ATP, sui neuroni di uscita nella lamina I del corno dorsale superficiale (rosso). Di conseguenza, i recettori del glutammato NMDA normalmente silenti situati nel neurone postsinaptico ora possono segnalare, aumentare il calcio intracellulare e attivare una serie di vie di segnalazione e secondi messaggeri dipendenti dal calcio, inclusa la chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK), proteina chinasi C (PKC) , protein chinasi A (PKA) e Src. Questa cascata di eventi aumenterà l'eccitabilità del neurone di uscita e faciliterà la trasmissione di messaggi di dolore al cervello.
  2. Disinibizione. In circostanze normali, gli interneuroni inibitori (blu) rilasciano continuamente GABA e / o glicina (Gly) per diminuire l'eccitabilità dei neuroni di uscita della lamina I e modulare la trasmissione del dolore (tono inibitorio). Tuttavia, nel contesto della lesione, questa inibizione può essere persa, con conseguente iperalgesia. Inoltre, la disinibizione può consentire agli afferenti Aβ non polarizzati non nocicettivi primari di impegnare il circuito di trasmissione del dolore in modo che gli stimoli normalmente innocui siano ora percepiti come dolorosi. Ciò avviene, in parte, attraverso la disinibizione del PKCγ eccitatorio che esprime gli interneuroni nella lamina interna II.
  3. Attivazione microgliale La lesione del nervo periferico promuove il rilascio di ATP e la chemochina fractalchina che stimolerà le cellule microgliali. In particolare, l'attivazione di recettori purinergici, CX3CR1 e Toll-like sulla microglia (viola) determina il rilascio di fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), che attraverso l'attivazione dei recettori TrkB espressi dai neuroni di uscita della lamina I, promuove una maggiore eccitabilità e dolore potenziato in risposta a stimoli sia nocivi che innocui (cioè iperalgesia e allodinia). La microglia attivata rilascia anche una serie di citochine, come il fattore di necrosi tumorale a (TNFa), l'interleuchina-1β e 6 (IL-1β, IL-6) e altri fattori che contribuiscono alla sensibilizzazione centrale.

Il milieu chimico di infiammazione

La sensibilizzazione periferica deriva più comunemente dai cambiamenti associati all'infiammazione nell'ambiente chimico della fibra nervosa (McMahon et al., 2008). Pertanto, il danno tissutale è spesso accompagnato dall'accumulo di fattori endogeni rilasciati da nocicettori attivati ​​o cellule non neurali che risiedono all'interno o si infiltrano nella zona lesa (inclusi mastociti, basofili, piastrine, macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cheratinociti e fibroblasti). Collettivamente. questi fattori, indicati come "zuppa infiammatoria", rappresentano una vasta gamma di molecole di segnalazione, inclusi neurotrasmettitori, peptidi (sostanza P, CGRP, bradichinina), eicosinoidi e lipidi correlati (prostaglandine, trombossani, leucotrieni, endocannabinoidi), neurotrofine, citochine e chemochine, oltre a proteasi e protoni extracellulari. Sorprendentemente, i nocicettori esprimono uno o più recettori della superficie cellulare in grado di riconoscere e rispondere a ciascuno di questi agenti pro-infiammatori o pro-algesici (Figura 4). Tali interazioni aumentano l'eccitabilità della fibra nervosa, aumentando così la sua sensibilità alla temperatura o al tatto.

Indiscutibilmente l'approccio più comune per ridurre il dolore infiammatorio comporta l'inibizione della sintesi o dell'accumulo di componenti del brodo infiammatorio. Questo è meglio esemplificato da farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina o l'ibuprofene, che riducono il dolore infiammatorio e l'iperalgesia inibendo le cicloossigenasi (Cox-1 e Cox-2) coinvolte nella sintesi delle prostaglandine. Un secondo approccio consiste nel bloccare le azioni degli agenti infiammatori al nocicettore. Qui, evidenziamo esempi che forniscono nuove informazioni sui meccanismi cellulari di sensibilizzazione periferica o che costituiscono la base di nuove strategie terapeutiche per il trattamento del dolore infiammatorio.

L'NGF è forse meglio conosciuto per il suo ruolo come fattore neurotrofico necessario per la sopravvivenza e lo sviluppo dei neuroni sensoriali durante l'embriogenesi, ma nell'adulto, NGF è anche prodotto nel contesto di danno tissutale e costituisce una componente importante del brodo infiammatorio (Ritner et al., 2009). Tra i suoi numerosi bersagli cellulari, NGF agisce direttamente sui nocicettori della fibra C peptidergici, che esprimono la tirosin-chinasi del recettore NGF ad alta affinità, TrkA, così come il recettore della neurotropina a bassa affinità, p75 (Chao, 2003; Snider and McMahon, 1998). NGF produce una profonda ipersensibilità al calore e agli stimoli meccanici attraverso due meccanismi distinti temporalmente. Inizialmente, un'interazione NGF-TrkA attiva le vie di segnalazione a valle, tra cui la fosfolipasi C (PLC), la chinasi proteica attivata dal mitogeno (MAPK) e il fosfoinositide 3-chinasi (PI3K). Ciò si traduce in un potenziamento funzionale delle proteine ​​bersaglio nel terminale periferico dei nocicettori, in particolare TRPV1, che porta a un rapido cambiamento della sensibilità al calore cellulare e comportamentale (Chuang et al., 2001).

Indipendentemente dai loro meccanismi pro-nocicettivi, interferire con la neurotropina o segnalazione di citochine è diventata una strategia importante per il controllo della malattia infiammatoria o dolore risultante. L'approccio principale consiste nel bloccare l'azione di NGF o TNF-a con un anticorpo neutralizzante. Nel caso del TNF-α, questo è stato straordinariamente efficace nel trattamento di numerose malattie autoimmuni, tra cui l'artrite reumatoide, portando a una drastica riduzione sia della distruzione del tessuto che dell'iperalgesia di accompagnamento (Atzeni et al., 2005). Poiché le principali azioni di NGF sul nocicettore adulto si verificano nel contesto dell'infiammazione, il vantaggio di questo approccio è che l'iperalgesia diminuirà senza influenzare la normale percezione del dolore. Infatti, gli anticorpi anti-NGF sono attualmente in studi clinici per il trattamento delle sindromi da dolore infiammatorio (Hefti et al., 2006).

Sensibilizzazione mediata dal recettore glutammato / NMDA

Il dolore acuto è segnalato dal rilascio di glutammato dai terminali centrali dei nocicettori, generando correnti eccitatorie post-sinaptiche (EPSC) in neuroni del corno dorsale di secondo ordine. Ciò si verifica principalmente attraverso l'attivazione di AMPA postsinaptici e sottotipi di kainato di recettori del glutammato ionotropico. La sommatoria degli EPSC sub-soglia nel neurone postsinaptico finirà per provocare un potenziale di azione e la trasmissione del messaggio del dolore ai neuroni di ordine superiore.

Altri studi indicano che i cambiamenti nel neurone di proiezione, di per sé, contribuiscono al processo di inibizione. Ad esempio, la lesione del nervo periferico regola in modo profondo il trasportatore K + - Cl- KCC2, che è essenziale per mantenere i gradienti normali di K + e Cl attraverso la membrana plasmatica (Coull et al., 2003). La downregolazione del KCC2, che è espressa nei neuroni di proiezione della lamina I, determina uno spostamento del gradiente Cl, tale che l'attivazione dei recettori GABA-A depolarizza, piuttosto che iperpolarizzare i neuroni di proiezione della lamina I. Ciò, a sua volta, aumenterebbe l'eccitabilità e aumenterebbe la trasmissione del dolore. Infatti, il blocco farmacologico o la downregulation mediata da siRNA di KCC2 nel ratto induce allodinia meccanica.

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fonti:

Perché mi fa male la spalla? Una revisione delle basi neuroanatomiche e biochimiche del dolore alla spalla

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Meccanismi cellulari e molecolari del dolore

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Grégory Scherrer1 e David Julius3

1Department of Anatomy, Università della California, San Francisco 94158

2Dipartimento di Biologia Molecolare e Cellulare, Università della California, Berkeley CA 94720 3Dipartimento di Fisiologia, Università della California, San Francisco 94158

Meccanismi molecolari della nocicezione

David Julius * e Allan I. Basbaum †

* Dipartimento di Farmacologia Cellulare e Molecolare e † Dipartimenti di Anatomia e Fisiologia e WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, Università della California San Francisco, San Francisco, California 94143, USA (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)

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