Le malattie neurologiche, compresi i noti disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD), nonché altri rari problemi di salute, come il morbo di Huntington (MH) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Sfortunatamente, si stima che questi aumenteranno a causa dell'invecchiamento della popolazione. Attualmente, non esiste un trattamento disponibile per alcun disturbo neurodegenerativo. I trattamenti per i sintomi sono disponibili per diverse malattie neurologiche, come la PD e la MH, ma i benefici terapeutici sono limitati. Sebbene le cause e i sintomi di questi problemi di salute siano diversi per ciascun disturbo neurodegenerativo, le loro patogenesi molecolari condividono fattori e caratteristiche sottostanti comuni, inclusi livelli eccessivi di specie reattive dell'ossigeno (ROS), principalmente a causa di insufficienza mitocondriale, neuroinfiammazione e disturbi nell'omeostasi delle proteine (proteostasis). Ciò aumenta la possibilità di sviluppare un trattamento universale che si concentrerà sul targeting dei fattori scatenanti comuni delle malattie neurologiche.
Sommario
Il fattore di trascrizione, Nrf2, regola il principale meccanismo di difesa endogeno contro lo stress e l'infiammazione ossidativi e xenobiotici. Nrf2 svolge anche un ruolo fondamentale nella gestione della funzione mitocondriale e della proteostasi cellulare, il che suggerisce i possibili benefici di Nrf2 per controllare i disturbi neurodegenerativi. Quando è sotto stress, Nrf2 attiva la sovraregolazione trascrizionale di un'ampia rete di geni citoprotettivi che consentono l'adattamento e la sopravvivenza. I livelli e l'attività di Nrf2 sono controllati attraverso l'ubiquitinazione e la degradazione proteasomale mediata da diversi sistemi di ubiquitina ligasi, inclusi Keap1-Cul3 / Rbx1,? -TrCP-Cul1 e Hrd1. Keap1 è il regolatore chiave più ben compreso di Nrf2.
Keap1 funziona come un sensore primario per elettrofili e ossidanti, che cambiano chimicamente determinate cisteine in Keap1, portando a cambiamenti conformazionali che proteggono Nrf2 dalla degradazione associata a Keap1. Successivamente, Nrf2 si accumulerà e poi traslocerà nel nucleo dove si lega come un eterodimero con un piccolo fattore di trascrizione Maf a elementi di risposta antiossidante nel promotore dei suoi geni bersaglio per attivare l'espressione di una grande rete di disintossicazione, antiossidante e anti- geni infiammatori e altri geni coinvolti nella clearance delle proteine danneggiate. Di particolare interesse è anche la sovraregolazione dei geni responsabili della biosintesi e della rigenerazione del glutatione (GSH), un importante antiossidante intracellulare. Inoltre, Nrf2 sopprime anche le risposte proinfiammatorie attraverso la repressione trascrizionale ed è coinvolto nella regolazione della funzione mitocondriale. Keap1 e p62 / SQSTM1 sono proteine associate a Nrf2 e regolatori principali dei meccanismi di feedback positivo e negativo. Inoltre, p62 si rivolge a Keap1 per degrado selettivo attraverso l'autofagia, contribuendo quindi alla risposta di attivazione Nrf2 sostenuta.
L'invecchiamento è stato associato all'aumento del ROS e dell'infiammazione cronica, il che suggerisce una perdita di adattabilità e / o compromissione della segnalazione Nrf2, che sono particolarmente pronunciate nei disturbi neurodegenerativi dipendenti dall'età. Sorprendentemente, mutazioni rare in SQSTM1 possono causare suscettibilità al disturbo neurodegenerativo umano, SLA e degenerazione lobare frontotemporale e sono associate a risposte di attivazione di Nrf2 disattivate negli studi clinici. Studi di ricerca suggeriscono una correlazione reciproca e mostrano effetti negativi delle proteine mutanti correlate alla malattia sulla segnalazione di Nrf2, suggerendo così l'inibizione del percorso Nrf2 come possibile meccanismo alla base della neurodegenerazione e problemi di salute.
La SLA, una malattia neurodegenerativa ad esordio nell'età adulta causata dalla morte selettiva dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale, è comunemente caratterizzata da progressiva debolezza muscolare e atrofia che è generalmente considerata fatale, in genere entro 5 anni dalla diagnosi. La SLA ha una forma di SLA sporadica predominante senza alcuna componente genetica apparente, tuttavia, circa il 5 al 10 percento dei casi mostra un modello di ereditarietà autosomica dominante o una forma familiare della malattia, nota come FALS, con cui è noto che causa mutazioni genetiche. I sintomi della SLA sporadica e della SLA familiare sono simili, il che suggerisce il coinvolgimento di meccanismi patogeni comuni, tra cui lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione.
Studi di ricerca dimostrano che lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione dovrebbero essere gli obiettivi terapeutici chiave della segnalazione Nrf2 nella SLA. Studi di ricerca genetica nei modelli di topi SLA hanno mostrato un notevole effetto terapeutico dell'aumento dei livelli di Nrf2 negli astrociti, i principali produttori di GSH per i neuroni. Inoltre, la segnalazione Nrf2 è fondamentale per il controllo della neuroinfiammazione nella SLA attraverso la gestione degli effetti delle cellule microgliali attivate sulla sopravvivenza neuronale complessiva. Coerentemente con il potenziale terapeutico della segnalazione Nrf2, il trattamento con attivatori di piccole molecole, inclusi i triterpenoidi del cianoenone estremamente potenti, ha infine dimostrato efficacia nei modelli di SLA per topi di studio di ricerca.
Il potenziale neuroprotettivo dell'attivazione di Nrf2 è stato valutato in esperimenti utilizzando modelli genetici di topo HD. La MH è una malattia neurodegenerativa autosomica dominante e altamente penetrante, che deriva dall'espansione patologica di un CAG trinucleotidico che ripete la codifica delle poliglutamine nella proteina HTT. I cervelli di pazienti con MH di solito mostrano marcata atrofia striatale e corticale al momento della diagnosi. Una volta che si manifestano sintomi motori o di altro tipo, generalmente durante la mezza età, gli individui colpiti diventano sempre più disabili nel corso di 15 a 25 anni prima di soccombere agli effetti di un grave deterioramento fisico e mentale, secondo le prove di studi di ricerca.
Complessi meccanismi patogeni sono stati dimostrati nella MH, tuttavia, l'eccessivo stress ossidativo è stato riconosciuto come un fattore fondamentale della patologia. Il ruolo dannoso dello stress ossidativo è stato descritto in entrambi i pazienti con MH e in modelli di sperimentazione clinica sperimentale ed è potenzialmente dovuto alla sensibilità neuronale di un eccesso di ROS. I livelli di diverse proteine antiossidanti dipendenti da Nrf2, tra cui glutatione perossidasi, catalasi e superossido dismutasi 1, sono aumentati nei cervelli umani HD rispetto ai controlli non-malattia, suggerendo un'attivazione parziale della segnalazione di difesa Nrf2 ma abbastanza insufficiente per bloccare la neurodegenerazione progressiva . L'attivazione farmacologica di Nrf2 provoca gli ampi effetti antiossidanti della MH nei cervelli di topo e migliora il fenotipo neurologico. È stata dimostrata una maggiore espressione di diversi mediatori infiammatori chiave nel sangue, nello striato, nella corteccia e nel cervelletto dai tessuti HD dei pazienti post-mortem, tuttavia, la neuroinfiammazione nei pazienti con MH sembra essere meno pronunciata rispetto ai pazienti con SLA o PD.
Infine, il fenotipo neurologico della più comune malattia neurologica e disturbo neurodegenerativo, PD, può essere sfidato dall'attivazione di Nrf2. La PD è caratterizzata dalla progressiva perdita di neuroni dopaminergici nella substantia nigra e dalla profonda riduzione della dopamina nello striato. I trattamenti dopaminergici attualmente disponibili offrono sollievo da diversi sintomi, ma questi affrontano solo le manifestazioni motorie. Molteplici fattori genetici e ambientali sono stati suggeriti nell'eziologia del PD, tuttavia, come la SLA, la maggior parte dei casi clinici è sporadica. La scoperta che la neurotossina ambientale 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) causa la malattia di Parkinson nell'uomo, ha portato allo sviluppo del modello murino MPTP di malattia, che ad oggi rimane uno dei modelli animali più utilizzati di PD sporadica, inclusa la valutazione dell'efficienza del farmaco. Gli attivatori Nrf2 hanno mostrato effetti neuroprotettivi nei topi MPTP, che sono associati a una riduzione del danno ossidativo e della neuroinfiammazione. L'identificazione di mutazioni causali in SNCA, il gene che codifica? -Synuclein (aSyn), ha sviluppato modelli genetici di PD murino, in cui la somministrazione orale quotidiana dell'attivatore Nrf2 dimetilfumarato (DMF) proteggeva i neuroni dopaminergici nigral contro la tossicità aSyn.
Sebbene lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione siano segni patologici dell'AD, un ruolo terapeutico della segnalazione Nrf2 si è sviluppato più lentamente, forse a causa della complessità della patogenesi della malattia e delle letture dell'efficienza. Tuttavia, ci sono una serie di recenti studi di ricerca che dimostrano l'efficienza degli attivatori Nrf2 nei modelli murini di AD. DMF, un farmaco approvato dalla FDA statunitense (Tecfidera, Biogen-Idec) per il trattamento della sclerosi multipla recidivante, attiva Nrf2 attraverso la regolazione del sensore Keap1. Il DMF ha una potenza e una specificità apparentemente basse, il che impedisce la neurodegenerazione. Stanno emergendo molecole simili a farmaci con un meccanismo d'azione simile o con la capacità di interferenza diretta con l'interazione Keap1 / Nrf2. I dati dimostrano la fattibilità di sviluppare attivatori Nrf2 per il trattamento.
In sintesi, sebbene le cause e i sintomi delle malattie neurologiche siano diversi, i disturbi neurodegenerativi condividono meccanismi molecolari simili, che potrebbero essere regolati e gestiti con gli attivatori di Nrf2. Inoltre, il targeting per segnalazione Nrf2 può offrire un approccio terapeutico sicuro ed efficace per una varietà di questi problemi di salute. Poiché l'attivazione farmacologica di Nrf2 prende di mira gli ampi meccanismi di questi problemi di salute, tutte le condizioni neurodegenerative sarebbero ammissibili al trattamento. Inoltre, l'obiettivo principale è sviluppare trattamenti orali non invasivi per pazienti sotto la supervisione di operatori sanitari, che si rivolgono sia a pazienti sporadici che familiari. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
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Le malattie neurologiche, compresi i noti disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD), nonché altri rari problemi di salute, come il morbo di Huntington (MH) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), colpiscono milioni di persone in tutto il mondo. Sfortunatamente, si stima che questi aumenteranno a causa dell'invecchiamento della popolazione. Attualmente, non esiste un trattamento disponibile per alcun disturbo neurodegenerativo. I trattamenti per i sintomi sono disponibili per diverse malattie neurologiche, come la PD e la MH, ma i benefici terapeutici sono limitati. Sebbene le cause e i sintomi di questi problemi di salute siano diversi per ciascun disturbo neurodegenerativo, le loro patogenesi molecolari condividono fattori e caratteristiche sottostanti comuni, inclusi livelli eccessivi di specie reattive dell'ossigeno (ROS), principalmente a causa di insufficienza mitocondriale, neuroinfiammazione e disturbi nell'omeostasi delle proteine (proteostasis). Ciò aumenta la possibilità di sviluppare un trattamento universale che si concentrerà sul targeting dei fattori scatenanti comuni delle malattie neurologiche.
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