Apoptosi nelle malattie neurologiche

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La morte delle cellule neurali può verificarsi sia durante lo sviluppo che durante la fisiopatologia del sistema nervoso. Due diversi tipi di morte cellulare, noti come necrosi e apoptosi, sono coinvolti nella perdita neuronale patologica, tuttavia l'apoptosi è il processo di morte cellulare programmata durante lo sviluppo. Tutti i tipi di cellule attraverseranno l'apoptosi. Questo meccanismo controlla la crescita neuronale in cui viene prodotto un eccesso di neuroni e solo quelli che formano connessioni con le strutture bersaglio riceveranno sufficienti fattori di sopravvivenza. I neuroni rimanenti alla fine passeranno attraverso la morte e la rimozione.

L'apoptosi continua per tutta la vita ed è il principale processo coinvolto nell'eliminazione delle cellule in eccesso, indesiderate, danneggiate o invecchiate. La disregolazione dell'apoptosi è dimostrata dopo danni o lesioni, nonché nella neurodegenerazione e nella tumorigenesi. Gli approcci terapeutici che influenzano il percorso apoptotico offrono preziose opzioni terapeutiche in un'ampia varietà di stati patologici. Lo scopo dell'articolo è descrivere il significato dell'apoptosi nelle malattie neurologiche.

Che cos'è l'apoptosi?

L'apoptosi è il processo ben conservato e altamente controllato di morte cellulare coinvolto nella rimozione di cellule non necessarie, in eccesso, invecchiate o danneggiate. La disregolazione dell'apoptosi può infine sviluppare cellule mutate che possono provocare malformazioni, malattie autoimmuni e persino il cancro. L'apoptosi anormale può anche causare l'eliminazione di cellule sane che possono verificarsi in problemi di salute come infezione, danno ipossico-ischemico, malattie neurodegenerative o neuromuscolari e AIDS.

L'apoptosi è diversa dalla morte cellulare necrotica. Nella necrosi, la morte cellulare è causata da un fattore esterno e comporta la perdita precoce di tessuto, danni agli organi e la perdita di contenuti citoplasmatici, portando al reclutamento di fagociti che possono causare una reazione infiammatoria acuta. Al contrario, l'apoptosi è spesso considerata un suicidio cellulare. Secondo studi di ricerca, le cellule che muoiono a causa dell'apoptosi mantengono la struttura della membrana e degli organelli e funzionano fino a tardi nel processo, mentre continuano a sviluppare blebbing della membrana plasmatica, ridotto volume citoplasmatico, condensazione della cromatina e frammentazione nucleare.

Nelle fasi finali, i frammenti di cellule avvolti nella membrana plasmatica si allontanano come corpi apoptotici che vengono poi fagocitati da cellule sane. La rimozione dei detriti cellulari si verifica anche in assenza di una risposta infiammatoria e questa eliminazione silenziosa, rapida ed efficiente delle cellule apoptotiche rende difficile trovare l'apoptosi nelle cellule. Tuttavia, fino allo 50 percento delle cellule in via di sviluppo in età adulta può passare attraverso l'apoptosi dove meno dello 1 percento di cellule è apoptotico in qualsiasi momento.

Apoptosi nel sistema nervoso

La morte cellulare programmata per apoptosi si verifica in diversi processi di sviluppo, come la scultura del corpo e la rimozione di cellule resistenti autoreattive, nonché la crescita di organi sessuali e la formazione di gameti. Il principio generale di crescita negli organismi pluricellulari prevede lo sviluppo di un numero eccessivo di cellule, in cui le cellule in eccesso o indesiderate vengono quindi rimosse dall'apoptosi attraverso lo sviluppo di organi funzionali. Nel sistema nervoso in via di sviluppo, è stato dimostrato che l'apoptosi si verifica nella formazione del tubo neurale e continua per tutta la differenziazione terminale del sistema neurale.

Un numero crescente di fattori neurotrofici, come la famiglia del fattore di crescita nervosa, comprese sia le neurocine che i fattori di sviluppo come le variabili di crescita insulino-simili (IGF-I e IGF-II), incoraggiano la sopravvivenza di diversi tipi di neuroni. L'interruzione mirata dei geni che codificano per questi fattori o per i loro recettori dimostra che i fattori neurotrofici sono significativi per lo sviluppo di specifiche popolazioni neuronali. I fattori neurotrofici funzionano legandosi a recettori specifici nella membrana cellulare. Inoltre, gli effetti di NGF offrono una buona illustrazione del comando sottile che il sistema consente.

Il recettore del fattore di crescita nervosa ha componenti ad alta e bassa affinità. Funzionerà come fattore di sopravvivenza se si lega al recettore del trkA ad alta affinità ma causerà anche l'apoptosi dei neuroni retinici o degli oligodendrociti una volta che si lega al recettore a bassa affinità p75 in assenza di trkA. Di conseguenza, il fattore di crescita nervosa nell'ambiente extracellulare è in grado di controllare lo sviluppo neurale sia stimolando la crescita di diversi tipi di cellule sia la rimozione di altre cellule.

In alcuni casi, tuttavia, la disgregazione genetica concentrata dei fattori neurotrofici o dei loro recettori può lasciare il sistema nervoso centrale apparentemente inalterato, dimostrando che queste variabili possono alla fine essere distorte. Secondo studi di ricerca, è ora diventato evidente che il controllo della sopravvivenza neuronale non dipende solo dalla fornitura di molecole trofiche da parte degli obiettivi, ma anche da attività, fattori umorali e supporto trofico da glia o cellule gliali.

Inoltre, i neuroni non subiscono semplicemente la morte cellulare programmata durante la differenziazione. L'apoptosi sembra regolare i numeri di cellule in sistemi diversi come la scomparsa dello strato germinale durante il terzo trimestre di gravidanza, la differenziazione sessuale del nucleo preottico mediale in cui l'apoptosi è controllata dal testosterone, i lignaggi in tutto l'epitelio olfattivo, lo sviluppo degli oligodendrociti nell'ottica nervo e sviluppo delle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico. La morte cellulare programmata si verifica in una varietà di altri processi nel sistema nervoso in via di sviluppo.

Apoptosi in lesioni e malattie del sistema nervoso

Sebbene l'apoptosi sia un processo fondamentale coinvolto nello sviluppo del sistema nervoso, l'apoptosi può alla fine essere coinvolta in una varietà di lesioni e malattie del sistema nervoso. Nella maggior parte dei casi, la connessione tra una specifica mutazione o trauma e l'attivazione di cascate apoptotiche rimane evasiva. Di seguito viene fornita una panoramica di un elenco in via di sviluppo di malattie neurologiche in cui l'apoptosi è stata implicata come un meccanismo patologico significativo.

Lesione neuronale

Il danno cerebrale ipossico-ischemico è una causa di danno neurologico e morte. Studi di spettroscopia a risonanza magnetica hanno dimostrato che l'ipossia-ischemia transitoria contribuisce a un disturbo bifasico del metabolismo energetico cerebrale. In relazione al collasso dell'energia bifasica, due ondate di morte cellulare sembrano seguire una lesione ipossico-ischemica nel cervello in via di sviluppo. La morte neuronale immediata è molto probabilmente dovuta alla necrosi derivante dall'accumulo di ioni calcio.

La morte cellulare ritardata causata da danno ipossico-ischemico sembra coinvolgere ulteriori meccanismi con dati crescenti che dimostrano che nella fase ritardata, la morte cellulare si verifica per apoptosi. La quantità di apoptosi è direttamente associata all'entità dell'esaurimento dell'ATP durante l'ipossia-ischemia. L'apoptosi può verificarsi nel cervello dei neonati dopo asfissia di nascita e morte improvvisa intrauterina. L'apoptosi può anche essere notevole nella lesione della sostanza bianca nei neonati.

L'apoptosi può continuare per mesi dopo una lesione ipossico-ischemica a causa dei costanti cambiamenti del metabolismo energetico cerebrale nei neonati durante i mesi successivi alla asfissia. A seguito di danno neurale focale, l'apoptosi è stata scoperta in regioni remote dal danno iniziale. Dopo una grave lesione del midollo spinale nei rettili, l'apoptosi degli oligodendrociti si verifica in distanti tratti di fibre degeneranti e dopo una lesione al cervello nel ratto, l'apoptosi è stata dimostrata nel cervelletto.

La perdita apoptotica di oligodendrociti potrebbe quindi essere una potenziale fonte di demielinizzazione secondaria nella paraplegia e nella degenerazione cronica correlata alla sclerosi multipla. Ulteriori studi di ricerca devono essere condotti al fine di fornire ulteriori prove sul ruolo dell'apoptosi in questo tipo di lesione che inizia dal rapporto di quale espressione di Bcl-2 favorisce la crescita e la rigenerazione degli assoni retinici. L'apoptosi nel danno neuronale può essere dimostrata in vari modi.

Tumori Neurali

Una connessione tra apoptosi e ciclo cellulare è dimostrata nella carcinogenesi in cui i proto-oncogeni, come c-fos, c-jun e c-myc, possono attivare l'apoptosi e promuovere la divisione cellulare durante l'inattivazione del gene soppressore del tumore pro-apoptotico p53 è un segno frequente di neoplasia umana. Ad esempio, in un certo numero di gliomi, la riduzione dell'attività p53 selvatica è stata collegata alla progressione del tumore, portando probabilmente alla resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia.

Sebbene siano stati segnalati casi di sovraespressione di Bcl-2 nelle linee cellulari di glioma, la correlazione tra l'effetto anti-apoptotico di questo gene e la neoplasia non è ancora chiara. Tuttavia, un omologo di Bcl-2, il gene dell'apoptosi associato al cervello (BRAG-1), si trova principalmente nel cervello ed è sovraregolato nei gliomi umani come trascrizione riarrangiata. Come dimostrato sopra, il processo di apoptosi può anche essere significativo nello sviluppo di tumori neurali, secondo studi di ricerca.

Malattie Infettive

L'apoptosi può svolgere un ruolo nell'encefalopatia da HIV. Nel cervello, il virus si riproduce principalmente nella microglia che entra attraverso il recettore CD4. Sebbene si ritiene che l'attivazione della microglia sia la ragione principale della perdita surrenalica e della demielinizzazione, i neuroni muoiono per apoptosi nelle encefalopatie da HIV a causa di alterazioni mediate dall'HIV nella funzione degli astrociti e stimolazione aberrante dei recettori NMDA o dovuta all'ossido nitrico derivante dall'attivazione di nitrico inducibile ossido sintasi.

Nella panencefalite sclerosante subacuta, è stato dimostrato che si sviluppa nel cervello una morte apoptotica diffusa, sebbene non sia stata osservata alcuna correlazione tra carica virale, infiltrazione linfocitaria e numero di cellule apoptotiche. La frammentazione del DNA indicativa dell'apoptosi è stata rilevata nel cervello di pecore e topi con infezione da scrapie, suggerendo una funzione associata alla morte cellulare nelle encefalopatie spongiformi. L'apoptosi può infine essere coinvolta in un'altra malattia infettiva.

neurodegenerazione

L'atrofia muscolare spinale è associata a mutazioni nella sopravvivenza dei motoneuroni e degli enzimi della proteina inibitoria dell'apoptosi neuronale (NAIP). La NAIP è strettamente correlata all'inibitore del baculovirus della proteina dell'apoptosi e inibisce l'apoptosi in molti tipi di cellule. Ciò implica che le mutazioni nel NAIP potrebbero deregolamentare l'apoptosi nei nervi motori spinali, causandone la morte. Recenti studi sottolineano l'importanza dei geni anti-apoptotici nella protezione cerebrale che possono salvare i neuroni.

L'apoptosi è stata anche implicata nelle distrofie retiniche come la retinite pigmentosa. In questo caso, l'apoptosi deriva da mutazioni nei tre geni fotorecettori, rodopsina, periferia e subunità β della guanosina monofosfato di esterasi ciclica, con conseguente degenerazione dei fotorecettori. L'assenza di c-fos impedisce l'apoptosi in quelle cellule non è nota. Inoltre, definite neurotrofine e fattori di crescita iniettati per via intraoculare in modelli animali di degenerazione retinica migliorano la sopravvivenza dei fotorecettori, suggerendo che la cascata apoptotica può essere ostruita fornendo segni di sopravvivenza esogeni.

La mutazione alla base della malattia di Huntington è un trinucleotide espanso che è fondamentale per il normale sviluppo e può essere considerato un gene di sopravvivenza cellulare. I modelli transgenici hanno dimostrato un aumento dell'apoptosi nei neuroni di un neuroectoderma embrionale. Durante l'apoptosi, caspase-3 (apopain) è migliorato da un guadagno di funzione associato all'espansione della tripletta. Ciò è supportato dalla sovraespressione di ripetizioni specifiche di trinucleotidi nei topi transgenici.

La maggior parte delle atassie cerebellari sono associate a perdita neuronale. L'atassia-telangiectasia, causata da mutazioni del gene ATM, è considerata avere una componente apoptotica. ATM condivide un'ampia e significativa omologia con le chinasi proteiche dipendenti dal DNA coinvolte nella risposta al danno del DNA in diversi punti di controllo del ciclo cellulare ed è downregolata nella maggior parte dei pazienti con atassia-telangiectasia. Il semplice fatto che l'apoptosi mediata da p53 inappropriata sia la principale causa di morte nelle cellule di atassia-telangiectasia suggerisce che la mutazione provoca un innesco improprio dell'apoptosi da lesioni del DNA altrimenti non letali.

Dalla forma familiare di guadagno di funzione della sclerosi laterale amiotrofica, le mutazioni nel gene che codifica per il superossido di rame-zinco dismutasi (sod-1) sviluppano un segno pro-apoptotico dominante. Sebbene il danno cellulare causato dall'accumulo di radicali liberi possa scatenare l'apoptosi, questi mutanti possono indurre l'apoptosi sia nelle cellule nervose in coltura che nei topi transgenici. Il ritardo mentale nella sindrome di Down è stato anche associato ad apoptosi anormale. Sebbene i neuroni corticali del cervello della sindrome di Down del feto siano diversi, poi degenerano e subiscono l'apoptosi, secondo studi di ricerca.

La degenerazione è bloccata dal trattamento con scavenger di radicali liberi, suggerendo che un difetto nel metabolismo delle specie reattive dell'ossigeno è il fattore scatenante dell'apoptosi. Nel morbo di Parkinson, è stata dimostrata la morte di neuroni dopaminergici nella sostantia nigra attraverso l'apoptosi e può essere ostruita dal rilascio di un fattore neurotrofico derivato dalla glia. La malattia di Alzheimer è associata all'accumulo progressivo di proteina β-amiloide che è il componente fondamentale delle placche neurali. Il peptide β-amiloide può indurre i neuroni a sottoporsi ad studi di ricerca in vitro sull'apoptosi.

Malattia metabolica ereditaria

Inoltre, pochi dati suggeriscono che l'encefalopatia acuta associata alla malattia delle urine dello sciroppo d'acero sia dovuta all'induzione dell'apoptosi da parte di un metabolita accumulato di leucina, acido isocaproico α-cheto. Questo composto è un potente induttore dell'apoptosi nelle cellule gliali del sistema nervoso centrale e il risultato è significativamente migliorato in presenza di leucina. La fenilalanina e la leucina non inducono l'apoptosi in questo sistema, suggerendo che questo risultato è in definitiva unico.

Esistono due modi in cui una cellula può morire, la necrosi e l'apoptosi. Mentre la necrosi si verifica a causa di un fattore esterno che danneggia la cellula, l'apoptosi segue una routine controllata e prevedibile. L'apoptosi è generalmente nota come morte cellulare programmata. L'apoptosi, o morte cellulare programmata, ha molte funzioni fondamentali nelle strutture in via di sviluppo del corpo umano, tuttavia, studi di ricerca hanno dimostrato che l'apoptosi anormale può essere associata allo sviluppo di una varietà di malattie neurologiche. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Dieta ed esercizio fisico per la malattia neurologica


Lo scopo dell'articolo sopra è discutere il processo di apoptosi, o morte cellulare, nelle malattie neurodegenerative. Le malattie neurologiche sono associate al cervello, alla colonna vertebrale e ai nervi. Lo scopo delle nostre informazioni è limitato a problemi di chiropratica, salute muscoloscheletrica e nervosa, nonché articoli, argomenti e discussioni di medicina funzionale. Per discutere ulteriormente l'argomento di cui sopra, non esitate a chiedere al Dr. Alex Jimenez o contattarci al numero 915-850-0900 .

A cura di Dr. Alex Jimenez


Discussione argomento aggiuntiva: dolore cronico

Il dolore improvviso è una risposta naturale del sistema nervoso che aiuta a dimostrare possibili lesioni. Ad esempio, i segnali del dolore viaggiano da una regione lesa attraverso i nervi e il midollo spinale al cervello. Il dolore è generalmente meno grave poiché la lesione guarisce, tuttavia, il dolore cronico è diverso dal tipo medio di dolore. Con dolore cronico, il corpo umano continuerà a inviare segnali di dolore al cervello, indipendentemente dal fatto che la lesione sia guarita. Il dolore cronico può durare da alcune settimane a persino diversi anni. Il dolore cronico può influenzare enormemente la mobilità di un paziente e può ridurre la flessibilità, la forza e la resistenza.


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